Инсулином

Инсулиномът е най-често срещаният ендокринен тумор на панкреаса. Той представлява 70-75% от хормонално активните тумори на този орган. Инсулиномът може да бъде единичен и множествен, като в 1-5% от случаите туморът е компонент на множествена ендокринна аденоматоза. Може да се появи във всяка възраст, но най-често при хора на възраст 40-60 години, с еднаква честота при мъжете и жените. Преобладават доброкачествените тумори (приблизително 90% от случаите). Инсулиномът може да се локализира във всяка част на панкреаса. При около 1% от пациентите той се намира екстрапанкреатично - в оментума, стената на стомаха, дванадесетопръстника, хилуса на слезката и други области. Размерите на тумора варират от няколко милиметра до 15 см в диаметър, като най-често достигат 1-2 см.

По-голямата част от клетките в тумора са В-клетки, но има и А-клетки, клетки без секреторни гранули, подобни на клетките на отделителните канали. Злокачественият инсулином може да метастазира в различни органи, но най-често в черния дроб.

Основните патогенетични фактори при инсулинома са неконтролираното производство и секреция на инсулин, независимо от нивото на кръвната захар (с повишено производство на инсулин от туморните клетки, способността им да отлагат пропептид и пептид е намалена).Хипогликемията, произтичаща от хиперинсулинизъм, причинява повечето клинични симптоми.

Наред с инсулина, инсулиномните клетки могат да произвеждат и други пептиди в повишени количества - глюкагон, PP.

Инсулиномът е тумор на бета-клетките на островчетата на Лангерханс, който секретира излишък от инсулин, проявяващ се с хипогликемичен симптомен комплекс. В литературата могат да се срещнат следните наименования за това заболяване: инсулом, хипогликемична болест, органична хипогликемия, синдром на Харис, органичен хиперинсулинизъм, инсулин-секретиращ апудом. Общоприетият термин в момента е инсулином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиология

Инсулинсекретиращият тумор е описан във всички възрастови групи - от новородени до възрастни хора, но най-често засяга най-трудоспособните - от 30 до 55 години. Сред общия брой на пациентите децата съставляват около 5%.

Причини инсулиноми

Скоро след като Бантинг и Уест откриват инсулина през 1921 г., стават известни симптомите на предозиране с него при клиничната употреба на търговски препарати при пациенти със захарен диабет. Това позволява на Харис да формулира концепцията за спонтанна хипогликемия, причинена от повишена секреция на този хормон. Многобройни опити за идентифициране и лечение с инсулин са направени през 1929 г., когато Греъм за първи път успява успешно да отстрани инсулин-секретиращ тумор. Оттогава в световната литература има съобщения за приблизително 2000 пациенти с функциониращи бета-клетъчни неоплазми.

Няма съмнение, че симптомите на инсулинома са свързани с неговата хормонална активност. Хиперинсулинизмът е основният патогенетичен механизъм, от който зависи целият симптомен комплекс на заболяването. Постоянната секреция на инсулин, неподчинена на физиологичните механизми, регулиращи хомеостазата по отношение на глюкозата, води до развитие на хипогликемия, кръвната глюкоза е необходима за нормалното функциониране на всички органи и тъкани, особено на мозъка, чиято кора я използва по-интензивно от всички останали органи. Около 20% от цялата глюкоза, постъпваща в тялото, се изразходва за мозъчна функция. Специалната чувствителност на мозъка към хипогликемия се обяснява с факта, че за разлика от почти всички тъкани на тялото, мозъкът няма въглехидратни резерви и не е в състояние да използва циркулиращите свободни мастни киселини като източник на енергия. Когато глюкозата спре да постъпва в мозъчната кора за 5-7 минути, в клетките му настъпват необратими промени и най-диференцираните елементи на кората умират.

Когато нивото на глюкозата спадне до хипогликемия, се активират механизми, насочени към гликогенолиза, глюконеогенеза, мобилизиране на свободни мастни киселини и кетогенеза. Тези механизми включват главно 4 хормона - норепинефрин, глюкагон, кортизол и растежен хормон. Очевидно само първият от тях причинява клинични прояви. Ако реакцията на хипогликемия с освобождаване на норепинефрин настъпи бързо, пациентът изпитва слабост, тремор, тахикардия, изпотяване, тревожност и чувство на глад; симптомите от централната нервна система включват замаяност, главоболие, двойно виждане, поведенчески нарушения и загуба на съзнание. Когато хипогликемията се развива постепенно, преобладават промените, свързани с централната нервна система, а реактивната (към норепинефрин) фаза може да отсъства.

Симптоми инсулиноми

Симптомите на инсулинома обикновено включват и двете групи симптоми в различна степен, но наличието на невропсихиатрични разстройства и ниската осведоменост на лекарите за това заболяване често водят до факта, че поради диагностични грешки пациентите с инсулином се лекуват дълго време и безуспешно под различни диагнози. Погрешни диагнози се поставят при % от пациентите с инсулином.

Симптомите на инсулинома обикновено се разглеждат с акцент върху проявите на хипогликемични атаки, въпреки че в интерикталния период се наблюдават симптоми, отразяващи вредния ефект на хроничната хипогликемия върху централната нервна система. Тези лезии се състоят в недостатъчност на VII и XII двойки черепномозъчни нерви от централен тип; асиметрия на сухожилните и периосталните рефлекси. Понякога могат да се открият патологични рефлекси на Бабински, Росолимо, Маринеску-Радович. При някои пациенти се наблюдават симптоми на пирамидална недостатъчност без патологични рефлекси. Нарушаването на висшата нервна дейност в интерикталния период се изразява в намаляване на паметта и умствената дейност, загуба на професионални умения, което често принуждава пациентите да се занимават с по-малко квалифицирана работа.

Погрешни диагнози при пациенти с инсулином

Диагноза	%
Епилепсия	34
Мозъчен тумор	15
Нарушение на мозъчното кръвообращение	15
Вегето-съдова дистония	11
Диенцефален синдром	9
Психоза	5
Остатъчни ефекти от невроинфекция	3
Неврастения	3
Интоксикация	2
Отравяне и други	3

Периодът на остра хипогликемия е резултат от провала на контраинсуларните фактори и адаптивните свойства на централната нервна система. Най-често пристъпът се развива в ранните сутрешни часове, което е свързано с дълга (нощна) пауза в приема на храна. Обикновено пациентите не могат да се „събудят“. Това вече не е сън, а разстройство на съзнанието с различна дълбочина, което го замества. Дълго време те остават дезориентирани, правят ненужни повтарящи се движения и отговарят на прости въпроси с едносрични думи. Епилептиформните припадъци, наблюдавани при тези пациенти, се различават от истинските по по-голямата си продължителност, хореоформни конвулсивни потрепвания, хиперкинеза и изобилни невровегетативни симптоми. Въпреки продължителното протичане на заболяването, пациентите не изпитват характерологичните промени в личността, описани при епилептиците.

Хипогликемичните състояния при пациенти с инсулином често се проявяват с пристъпи на психомоторна възбуда: някои се втурват, викат нещо, заплашват някого; други пеят, танцуват, отговарят на въпроси без значение, създават впечатление, че са пияни. Понякога хипогликемията при инсулином може да се прояви в състояние, подобно на сън: пациентите си тръгват или отиват в неопределена посока и след това не могат да обяснят как са се озовали там. Някои извършват антисоциални действия - облекчават се при първа нужда, влизат в различни немотивирани конфликти, могат да плащат с всякакви предмети вместо с пари. Прогресията на пристъпа най-често завършва с дълбоко разстройство на съзнанието, от което пациентите се извеждат чрез интравенозно вливане на глюкозен разтвор. Ако не се окаже помощ, тогава хипогликемичният пристъп може да продължи от няколко часа до няколко дни. Пациентите не могат да опишат естеството на пристъпа, тъй като не помнят какво се е случило - ретроградна амнезия.

Хипогликемията, причинена от инсулином, се проявява на гладно. Симптомите са коварни и могат да наподобяват различни психиатрични и неврологични разстройства. Нарушенията на ЦНС включват главоболие, объркване, халюцинации, мускулна слабост, парализа, атаксия, промени в личността и евентуално, с прогресия, загуба на съзнание, гърчове и кома. Вегетативните симптоми ( замаяност, слабост, тремор, палпитации, изпотяване, глад, повишен апетит, нервност) често отсъстват.

За повече подробности прочетете статията: Симптоми на инсулинома

Диагностика инсулиноми

Функционалните тестове се използват в диагностиката на инсулинома. Широко използван тест е 24-часов тест на гладно с нискокалорична диета (с ограничени въглехидрати и мазнини) в продължение на 72 часа. Пациентите с инсулином развиват симптоми на хипогликемия, но дори и при тяхно отсъствие, концентрацията на кръвна захар се регистрира под 2,77 mmol/l през деня. Инсулиномните клетки автономно произвеждат инсулин, независимо от нивото на кръвната захар, а съотношението инсулин/глюкоза е високо (поради намаляване на глюкозата и повишаване на нивата на инсулин), което е патогномонично. Диагностичната точност на теста на гладно е почти 100%.

Използва се и инсулиносупресивен тест. Хипогликемично състояние се предизвиква от въвеждането на екзогенен инсулин. Обикновено намаляването на концентрацията на кръвна захар, причинено от екзогенен инсулин, води до потискане на освобождаването на ендогенен инсулин и С-пептид. Инсулиномните клетки продължават да произвеждат хормона. Високите нива на С-пептид, непропорционални на ниската концентрация на глюкоза, показват наличието на инсулином. Диагностичната стойност на теста е толкова висока, колкото и на тестовете на гладно. Недостатъкът на тези тестове е, че при пациенти с инсулином е невъзможно да се избегне развитието на хипогликемия и невроглюкопения, което изисква стационарни условия за тяхното провеждане.

Инсулиновият провокационен тест е насочен към освобождаване на ендогенен инсулин чрез интравенозно приложение на глюкоза (0,5 g/kg) или глюкагон (1 mg) или хипогликемични сулфонилурейни производни (напр. толбутамид в доза 1 g). Въпреки това, повишаването на серумния инсулин при пациенти с инсулином е значително по-високо, отколкото при здрави индивиди, само в 60-80% от случаите. Честотата на положителен тест за стимулиране на освобождаването на инсулин се увеличава значително при едновременно приложение на глюкоза и калций (5 mg/kg). Инсулиномните клетки са по-чувствителни към калциева стимулация от нормалните В-клетки. Освен това, този тест компенсира развитието на хипогликемия с инфузия на глюкоза.

Наред с определянето на серумната глюкоза на гладно, инсулин и С-пептид, радиоимунното изследване на проинсулин може да помогне за диагностицирането на инсулином. Хиперпроинсулинемия обаче е възможна не само при пациенти с органичен хиперинсулинизъм, но и при пациенти с уремия, чернодробна цироза, тиреотоксикоза, както и при лица, приемали инсулин или хипогликемични лекарства, например със суицидни цели.

За повече подробности прочетете статията: Диагностика на инсулинома

[ 7 ], [ 8 ]

Диференциална диагноза

Разграничаване на спонтанната хипогликемия от екстрапанкреатични заболявания без хиперинсулинизъм: от хипофизна и/или надбъбречна недостатъчност, тежко чернодробно увреждане (недостатъчно производство на глюкоза), екстрапанкреатични злокачествени тумори, като голям фибросарком (повишена консумация на глюкоза), галактоземия и заболявания на съхранението на гликоген (ензимен дефицит), от заболявания на ЦНС (недостатъчна консумация на въглехидрати). Диагнозата се подпомага от клинични и лабораторни данни, специфични за всяка от горните групи заболявания. За да се разграничат от инсулинома, се измерват нивата на имунореактивен инсулин и С-пептид на гладно, заедно с нивата на глюкоза и тест за провокация с глюкоза икалций. Хиперинсулинемията и положителният тест за провокация с инсулин ще покажат инсулином. Тестовете на гладно и хипокалорична диета са противопоказани в някои случаи (например при първичен или вторичен хипокортицизъм).

Необходимо е да се проведе диференциална диагностика между органична хипогликемия и токсична (алкохолна, както и лекарствено-индуцирана, причинена от прилагането на инсулин или хипогликемични сулфонилурейни производни). Алкохолната хипогликемия протича без хиперинсулинемия. Въвеждането на екзогенен инсулин или хипогликемични лекарства води до повишено съдържание на имунореактивен инсулин в кръвта с нормално или намалено ниво на С-пептид, тъй като и двата пептида се образуват в еквимоларни количества от проинсулин и навлизат в кръвния поток.

При реактивни (постпрандиални) форми на хиперинсулинизъм - повишен тонус на блуждаещия нерв, преддиабет, синдром на късен дъмпинг - нивото на кръвната захар на гладно е нормално.

При новородени и малки деца понякога се среща хиперплазия на островните клетки, незидиобластоза, която може да е причина за органична хипогликемия (незидиобластите са епителни клетки на малки панкреатични канали, които се диференцират в инсулинокомпетентни клетки). При малки деца незидиобластозата е неразличима от инсулинома въз основа на клинични и лабораторни данни.

Лечение инсулиноми

Като цяло, ефективността на хирургичното лечение на инсулинома достига 90%. Оперативната смъртност е 5-10%. Малките солитарни повърхностни инсулиноми на панкреаса обикновено се енуклеират хирургично. Ако аденомът е единичен, но голям и локализиран дълбоко в тъканта на тялото или опашката на жлезата, ако се открият множество образувания на тялото или опашката (или и двете), ако инсулиномът не се открие (атипично обстоятелство), се извършва дистална, субтотална панкреатектомия. В по-малко от 1% от случаите се наблюдава ектопична локализация на инсулинома, разположен в перипанкреатичната зона на дуоденалната стена или в перидуоденалната област; в този случай откриването на тумора е възможно само при щателно търсене по време на операцията. В случай на проксимална локализация на злокачествени операбилни инсулиноми е показана панкреатодуоденектомия (операция на Уипъл). Тоталната панкреатектомия се извършва, когато субтоталната панкреатектомия е неефективна.

Ако хипогликемията персистира, може да се използва диазоксид, като се започне с начална доза от 1,5 mg/kg перорално два пъти дневно, заедно с натриуретик. Дозата може да се увеличи до 4 mg/kg. Соматостатиновият аналог октреотид (100-500 mcg подкожно 2-3 пъти дневно) не винаги е ефективен и трябва да се има предвид при пациенти с продължаваща хипогликемия, резистентна на диазоксид. Пациентите, които реагират на октреотид, могат да получат лекарството интрамускулно в доза 20-30 mg веднъж дневно. Пациентите, получаващи октреотид, трябва също да получават панкреатични ензими, тъй като октреотидът инхибира секрецията на панкреатичните ензими. Други лекарства, които имат малък и променлив ефект върху секрецията на инсулин, включват верапамил, дилтиазем и фенитоин.

Ако симптомите на инсулинома продължават, може да се използва химиотерапия, но нейната ефективност е ограничена. Стрептозотоцинът е ефективен в 30% от случаите, а в комбинация с 5-флуороурацил ефективността достига 60% с продължителност до 2 години. Други лекарства включват доксорубицин, хлорозотоцин и интерферон.

За повече подробности прочетете статията: Лечение на инсулинома