Генетично модифицираните имунни клетки показват потенциал за предотвратяване на отхвърляне на органи

В списание Frontiers in Immunology беше представена клетъчна терапия с доказателство за принципа ѝ, която може да „обезоръжи“ силно имуносенсибилизирани пациенти преди трансплантация на органи. Учените са създали регулаторни Т-клетки (Treg) с химерен анти-HLA антитяло рецептор (CHAR) - по същество с „примамка“ на HLA-A2 протеина, който активира Treg клетките при контакт с B клетки, произвеждащи анти-HLA-A2 антитела. In vitro тези CHAR-Treg клетки разпознават и потискат производството на IgG с висок афинитет при предварително сенсибилизирани пациенти, като същевременно запазват „идентичността“ на Treg клетките (FOXP3/HELIOS) и не убиват целевите клетки. Това предоставя възможност за целенасочена десенсибилизация без пълна имуносупресия.

Предистория на изследването

В трансплантологията основният „конфликт на интереси“ са антителата срещу HLA антигените на донора. След трансфузии, бременности или предишни трансплантации, реципиентът често развива сенсибилизация: анти-HLA IgG и B-клетките с памет, готови за бързо „разгъване“, вече циркулират в кръвта. Такива пациенти са по-малко съвместими, чакат по-дълго за орган и имат по-висок риск от остро и хронично отхвърляне на антитела. Стандартните протоколи за десенсибилизация (плазмафереза/имуноадсорбция, високи дози IVIG, ритуксимаб, протеазомни инхибитори, имлифидаза) действат широко и грубо: те намаляват общия пул от антитела или клетки, но не са насочени към специфични „опасни“ клонинги и са съпроводени с токсичност и инфекциозни рискове.

Имунната система има своя собствена „спирачка“ – регулаторни Т-клетки (Treg), които поддържат толерантност към „чуждо“. През последните години Treg терапията се превърна в реална клинична стратегия, но във варианта „по подразбиране“ тя е неселективна: инжектираните клетки не разграничават срещу кой антиген се развива реакцията. Затова изследователите се опитват да „завинтят целта“ – да оборудват Treg с изкуствени рецептори, които се задействат само когато срещнат правилния сигнал. Така възниква идеята за химерни рецептори (подобни по дух на CAR технологиите), но сглобени не на базата на анти-CD19, а от домейните на самите HLA молекули, така че Treg да се активират близо до В-клетките, произвеждащи съответните анти-HLA антитела.

Критичните изисквания за такива „таргетирани“ Treg-ове са двойни. Първо, те трябва да останат истински Treg-ове (да поддържат FOXP3/HELIOS и супресорните програми), без да нарушават ефекторния фенотип на фона на силна стимулация. Второ, действието им трябва да бъде насочено: потискане на прецизно алоспецифични B-клонове и плазмобласти, минимално намесвайки се в останалата част от имунната система, за да не се оскъпи лечението с инфекции и туморни рискове. Ако този проблем бъде решен, ще се появи метод за мека, точкова десенсибилизация преди трансплантация и намаляване на необходимостта от тотална имуносупресия след нея.

И накрая, практически контекст: при някои пациенти сенсибилизацията е насочена към един или два „проблемни“ алела (напр. HLA-A2) и именно те блокират достъпа до органи. Клетъчната терапия, насочена към такива „пречки“, може да разшири пула от съвместими донори, да ускори трансплантацията и да намали честотата на отхвърляне на антитела - особено при деца и при реципиенти с дългосрочен „исторически“ контакт с чужд HLA (множествени трансфузии, повторни трансплантации). Следователно, доказателството за принципа на анти-HLA-индуцираните Treg е важна стъпка към персонализирана имуномодулация в трансплантологията.

Как е структурирана новата клетка

• Конструкция: извънклетъчен домейн на HLA-A2 + панта CD8 + трансмембранен CD28 + сигнален "тандем" CD28-CD3ζ. Този рецептор се активира, когато на повърхността на B-клетка има анти-HLA-A2 антитяло.
• Специфичност: CHAR-Treg „стартират“ специфично върху анти-А2 В-клетки, без да засягат други имунни системи.
• Профил на Safe Treg: след активиране, те не губят линейни маркери (FOXP3, HELIOS), т.е. те остават „спирачки“ и не се превръщат в „газ“.
• Нецитотоксични: За разлика от модифицираните конвенционални CD4 Т клетки със същия рецептор, CHAR-Treg не убиват анти-А2 клетките, а потискат тяхната функция.

Какво точно беше проверено?

• Ex vivo модел на пациент: Мононуклеарните клетки от кръвта на пациенти, пресенсибилизирани с HLA-A2, бяха праймирани със стимули (HLA-A2-K562), след което бяха добавени CHAR-Treg и бяха измерени IgG (ELISA) и B-клетъчният състав (спектрална флоуцитометрия, UMAP).
• Резултат: след 48 часа и 5 дни, производството на IgG е значително намалено (в 2 от 3 проби от пациенти), делът на В клетките като цяло намалява без очевиден „избор“ между подтиповете (наивни, паметови, маргинална зона, плазмобласти).
• Интерпретация на авторите: Чувствителността на анализа може да се повиши чрез анти-А2-специфичен ELISA и отделна оценка на IgG класове; необходимо е тестване при по-голям брой пациенти и за други HLA алели (напр. А24).

Защо това е важно за трансплантацията?

Днес 20% от първичните и до 75% от повторните реципиенти вече имат анти-HLA антитела, което драстично стеснява кръга от подходящи донори и налага високи дози имуносупресия. Неселективните протоколи за десенсибилизация (плазмафереза, „нулиране“ на В-клетките) не работят гладко и са изпълнени с усложнения - от инфекции до нефро- и невротоксичност (особено при деца). Целевите Treg, действащи само срещу „опасни“ В-клонинги, теоретично позволяват разширен достъп до органи и намалена обща токсичност след трансплантация.

• Основни потенциални ползи:
  • Преди трансплантация: „премахнете“ сенсибилизацията към специфичен HLA и направете пациента сравним с несенсибилизиран пациент.
  • След трансплантация: намалете дозите на основна имуносупресия и рисковете от хронично отхвърляне на антитела.
  • Отвъд трансплантацията: Подходът има потенциални приложения при HCV и дори в случаи на спонтанен аборт, при който майката развива антитела срещу HLA на бащата.

Какво казват самите автори и публикациите в пресата

Екипът на MUSC (САЩ) нарича работата „първата стъпка към целенасочена имуносупресия: потискане точно на онези В-клетки, които заплашват трансплантацията, като същевременно се оставя останалата част от имунната система на мира“. В съобщението се подчертава потенциалът за намаляване на страничните ефекти и „изравняване на условията“ за тези, които в момента са почти невъзможни за трансплантация поради тежка сенсибилизация.

Къде са границите и какво следва?

• Това е in vitro/ex vivo доказателство на принципа върху малък брой проби от пациенти: твърде рано е да се говори за клинични резултати. Необходими са първи проучвания върху хора, валидиране за различни HLA и задълбочени механистични изследвания (секретирани фактори, контактно-зависима супресия, CHAR-Treg транскриптомика).
• Важно е да се определи специфичността и безопасността: да се гарантира, че потискането е строго антигенно насочено и не нарушава други клонове на имунитета.

Какво да запомните

• Treg клетките, проектирани с HLA-A2 „примамка“, разпознават и потискат B клетките, които са опасни за трансплантацията.
• In vitro, те намаляват производството на IgG при сенсибилизирани пациенти и поддържат стабилността на Treg фенотипа без цитотоксичност.
• Това е целенасочена алтернатива на неселективната десенсибилизация, с потенциал за намаляване на дозите на имуносупресия и разширяване на достъпа до трансплантации. Следващата стъпка са клиничните изпитвания.

Източник: Valentin-Quiroga J. et al. Човешки регулаторни Т-клетки, проектирани с химерни анти-HLA антитяло рецептори, потискат алоантиген-специфични В-клетки от предварително сенсибилизирани реципиенти на трансплантация. Frontiers in Immunology, публикувано на 15 август 2025 г. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385