Статини срещу метастази: Аторвастатин забавя „мезенхимния“ рак на белия дроб

Често срещано „сърдечно“ лекарство, аторвастатин, може да бъде полезно и в онкологията. Проучване в Scientific Reports показа, че лекарството селективно инхибира растежа, миграцията и инвазията на клетки на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) с мезенхимни характеристики. Механизмът е блокиране на ядрената активност на YAP/TAZ, ключови коактиватори на пътя Hippo, чрез изчерпване на метаболита GGPP в мевалонатния път. Този ефект почти няма ефект върху „епителните“ клетки - фенотипът е този, който определя чувствителността към статини.

Предистория на изследването

Недребноклетъчният рак на белия дроб (NSCLC) остава една от водещите причини за смъртност от рак, а напредъкът в много молекулярни подтипове е все още скромен. Вариантът с изразени мезенхимни характеристики (EMT-висок) е особено „упорит“: такива тумори метастазират по-бързо, реагират по-зле на стандартна химио- и имунотерапия и са склонни към лекарствена резистентност след таргетни режими. Биологично, този агресивен фенотип често е свързан с повишена активност на YAP/TAZ коактиватори (Hippo път), които включват програми за миграция, инвазия и оцеляване на туморните клетки.

Пътят Hippo-YAP/TAZ е чувствителен към механични сигнали и към състоянието на цитоскелета, който от своя страна се „храни“ с продуктите на мевалонатния път - изопреноиди (напр. GGPP), които са необходими за пренилиране на малки GTPases (Rho/Rac). Когато пренилирането е нарушено, активността на Rho сигнализацията намалява и YAP/TAZ навлизат по-малко в ядрото, слабо задействайки своите мишени. Това прави мевалонатния път привлекателна „индиректна“ точка на атака срещу YAP/TAZ-зависими тумори.

Статините, инхибитори на HMG-CoA редуктазата, отдавна се използват безопасно в кардиологията, а в предклинични модели са показали способността си да изчерпват пула на GGPP и да пречат на същите тези пренилируеми възли, като по този начин влияят на миграцията и пролиферацията на раковите клетки. Но клиничните наблюдения върху „противораковия“ ефект на статините са противоречиви, вероятно поради биологичната хетерогенност на туморите: ако чувствителността наистина се определя от фенотипа (EMT) и зависимостта от YAP/TAZ, тогава „средните“ анализи размиват сигнала.

Оттук и логиката на настоящата работа: да не се тестват статините „като цяло върху недребноклетъчен рак на белия дроб“, а да се фокусира върху мезенхимния подтип, където YAP/TAZ играят водеща роля. Ако може да се докаже, че при такива тумори статинът селективно потиска ядрената активност на YAP/TAZ и инхибира инвазивността, това ще отвори прозорец за препозициониране на евтин и добре проучен клас лекарства като адювант - с биомаркерна селекция на пациентите (EMT сигнатура, YAP/TAZ мишени) и рационални комбинации със съвременните стандарти за лечение.

Какво направиха учените?

• Ефектът на аторвастатин е сравнен в няколко клетъчни линии на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) с различни характеристики на епително-мезенхимния преход (EMT), вариращи от „епителни“ до „мезенхимни“.
• Измерени са жизнеспособност, миграция, инвазия, както и локализация на YAP/TAZ (ядро/цитоплазма) и експресия на техните целеви гени.
• Освен това, YAP и TAZ siRNA бяха „изключени“, за да се провери колко критични са самите коактиватори за пролиферацията.
• Антиметастатичният ефект е тестван in vivo върху пилешки ембриони (CAM модел) и в модели на ксенотрансплантация при мишки.

В „мезенхимната“ верига всичко се получи. Аторвастатин надеждно намали пролиферацията, миграцията и инвазията в мезенхимноподобни клетки (виментин↑, Е-кадхеринът липсва от мембраната), докато епителните линии реагираха слабо. Успоредно с това, в чувствителните клетки YAP/TAZ напуснаха ядрото, техните целеви гени „излязоха“ (например SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), а двойното нокдаун на YAP+TAZ потисна растежа във всички тествани линии - тоест пътят е важен за всички, но статинът го изключва по-ефективно в мезенхимния подтип.

Накратко за механизма

• Статините инхибират HMG-CoA редуктазата → синтезът на GGPP, „мястото за свързване“ с малки GTPases, намалява.
• Без GGPP, Rho сигнализацията, която обикновено задвижва YAP/TAZ в ядрото, работи по-слабо.
• Заключение: фосфорилираните YAP/TAZ остават в цитоплазмата и не активират гените за резистентност към растеж/движение/апоптоза.

Основни констатации

• Фенотипна селективност: „мезенхимните“ недребноклетъчни ракови заболявания (NSCLC) са значително по-чувствителни към аторвастатин, отколкото „епителният“ NSCLC.
• YAP/TAZ е слабо място: комбинираното им потискане от siRNA инхибира растежа на всички линии; аторвастатин специфично намалява ядрената локализация и активността на YAP/TAZ по-силно в мезенхимните клетки.
• Антиметастатичен сигнал in vivo: в CAM модела, статините намаляват клетъчното посяване в ембрионални бели дробове; в ксенотрансплантата на мишка има тенденция, но моделът не е идеален - авторите подчертават необходимостта от ортотопично тестване.
• Хетерогенност дори сред „мезенхимните“: една от линиите (RERF-LC-MS) реагира по-слабо - вероятно поради по-малка зависимост от YAP/TAZ.

Защо това е важно?

Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) с изразен EMT е по-агресивен подтип, склонен към метастази и резистентност към терапия. Работата намеква за препозициониране на статините като адювант в тази група - например, до EGFR инхибиторите, където YAP активността е свързана с лекарствена резистентност. В същото време не всички пациенти се нуждаят от статин „за рак“: изборът на биомаркер е от решаващо значение - YAP/TAZ сигнатурата и EMT фенотипът.

Как това може да повлияе на практиката

• Кого да търсите: пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)/висок YAP-TAZ/висок EMT (виментин↑, E-кадхерин↓; YAP/TAZ таргетни транскриптомни панели).
• Начин на употреба: в комбинация с основното лечение (таргетни методи, химиотерапия, ИТ) - като опит за потискане на инвазивността/миграцията и засилване на отговора.
• Какво да се наблюдава: експресия на YAP/TAZ мишени и динамика на EMT маркерите на фона на добавяне на статини.

Но нека си запазим хладнокръвие

• Това е пред- и ранна in vivo биология: клетъчни модели, CAM, ксенотрансплантати, без пълно ортотопично потвърждение и без клинични резултати.
• Чувствителността зависи от фенотипа; не трябва да се очаква универсален ефект „all-NSCLC“.
• Дозировката/фармакокинетиката на употребата на онкологични статини, лекарствените взаимодействия и рискът от миопатия изискват внимателен клиничен дизайн.

Контекст в две изречения

YAP/TAZ е един от ключовите двигатели на злокачественото поведение при много тумори, включително недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC); неговата активност е повишена по-специално в мезенхимните подтипове. Логично е, че когато YAP/TAZ е най-силен, инхибирането на мевалонатния път води до по-изразен противотуморен ефект - и точно това демонстрира изследването.

Обобщение

Аторвастатин има убедителни механистични аргументи срещу мезенхималния недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC): чрез YAP/TAZ, той не само забавя клетъчния растеж, но и нарушава клетъчната подвижност и инвазия. Сега е време за ортотопични модели и прагматични клинични изпитвания с подбор на биомаркери, за да се разбере на кого и в какви условия тази адювантна стратегия наистина помага.

Източник: Ishikawa T. et al. Аторвастатин проявява противоракови ефекти чрез инхибиране на YAP/TAZ активността при мезенхимоподобен недребноклетъчен рак на белия дроб. Scientific Reports 15:30167 (публикувано на 18 август 2025 г.). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2