Метастази в черния дроб

Черният дроб е най-честата локализация на хематогенни туморни метастази, независимо дали първичният тумор се дренира от порталната венозна система или от други вени на системното кръвообращение.

Чернодробните метастази са често срещани при много видове рак, особено тези, произхождащи от стомашно-чревния тракт, гърдата, белия дроб и панкреаса. Първоначалните симптоми обикновено са неспецифични (напр. загуба на тегло, дискомфорт в горния десен квадрант), но понякога се проявяват със симптоми на първичния рак. Чернодробните метастази се подозират при пациенти със загуба на тегло, хепатомегалия и първични тумори с повишен риск от чернодробни метастази. Диагнозата обикновено се потвърждава чрез образни изследвания, най-често ултразвук или спирална компютърна томография с контраст. Лечението обикновено включва палиативна химиотерапия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Епидемиология

Чернодробните метастази се откриват при около една трета от онкоболните, а при рак на стомаха, гърдата, белия дроб и дебелото черво те се наблюдават при половината от пациентите. Следващите най-често срещани чернодробни метастази са рак на хранопровода, рак на панкреаса и меланом. Чернодробните метастази от рак на простатата и яйчниците са изключително редки.

Метастатичният рак на черния дроб е по-често срещан от първичния рак на черния дроб и понякога е първата клинична проява на злокачествен тумор в стомашно-чревния тракт, гърдата, белия дроб или панкреаса.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Патогенеза

Инвазията на черния дроб от злокачествени тумори на съседни органи, ретроградните метастази през лимфните пътища и разпространението по кръвоносните съдове са сравнително редки.

Порталните емболи навлизат в черния дроб от злокачествени тумори на порталната венозна система. Понякога първични тумори на матката и яйчниците, бъбреците, простатната жлеза или пикочния мехур могат да нахлуят в съседни тъкани, които се дренират в порталната венозна система, което евентуално води до емболични метастази в черния дроб; чернодробните метастази от тези органи обаче са изключително редки.

Метастатичното посяване през чернодробната артерия, което очевидно се случва често, е трудно да се установи хистологично, тъй като картината е същата като при интрахепаталните метастази.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Макроскопична картина

Степента на увреждане на черния дроб може да варира. Възможно е да се открият само 1-2 възела микроскопски или значително уголемен черен дроб, „натъпкан“ с метастази. Често масата на черния дроб достига 5000 g. Описан е случай, при който масата на черния дроб, засегнат от метастази, е била 21 500 g. Метастазите обикновено са бели и имат ясни граници. Консистенцията на тумора зависи от съотношението на обема на туморните клетки и фиброзната строма. Понякога се наблюдава омекване на централната част на тумора, неговата некроза и хеморагична импрегнация. Централната некроза на метастатичните възли е следствие от недостатъчно кръвоснабдяване; тя води до появата на ретракции по повърхността на черния дроб. Перихепатитът често се развива върху метастатични възли, разположени по периферията. Възлите понякога са заобиколени от зона на венозна хиперемия. Често се наблюдава инвазия в порталната вена. Артериите рядко се засягат от туморни тромби, въпреки че могат да бъдат заобиколени от злокачествена тъкан.

Туморните клетки бързо метастазират, обхващайки големи области на черния дроб както през периваскуларните лимфни пътища, така и по клоните на порталната вена.

Резултатите от ангиографията показват, че за разлика от хепатоцелуларния карцином, артериалното кръвоснабдяване на чернодробните метастази е лошо. Това важи особено за метастазите от първични стомашно-чревни тумори.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Хистологично изследване

Чернодробните метастази могат да имат същата хистологична структура като първичния тумор. Това обаче не е правило; често първичната лезия е силно диференциран тумор, докато чернодробните му метастази може да са толкова слабо диференцирани, че произходът им не може да бъде определен чрез хистологично изследване.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Симптоми чернодробни метастази

Ранните чернодробни метастази могат да бъдат асимптоматични. Неспецифичните признаци (напр. загуба на тегло, анорексия, треска) са най-често срещани в началото. Черният дроб може да бъде уголемен, твърд и болезнен; изразената хепатомегалия с лесно палпируеми възли показва прогресиращо заболяване. Редки, но характерни симптоми включват триене върху черния дроб и плевритна болка в гърдите, болка в десния хълбок. Понякога се развива спленомегалия, особено при рак на панкреаса. Дисеминацията на тумора с перитонеално засягане може да причини асцит, но жълтеницата обикновено липсва или е лека, освен ако туморът не причинява жлъчна обструкция. В терминалния стадий, прогресивната жълтеница и чернодробната енцефалопатия предвещават смърт.

Клиничната картина може да се състои от симптоми на чернодробни метастази и симптоми на първичния тумор.

Пациентите се оплакват от неразположение, повишена умора и загуба на тегло. Чувството за раздуване и тежест в горната част на корема се причинява от уголемен черен дроб. Понякога е възможна остра или пароксизмална коремна болка, която симулира жлъчна колика. Възможни са повишена температура и изпотяване.

В случаи на значителна загуба на тегло, пациентите изглеждат измършавели, а коремът е уголемен. Черният дроб може да е с нормален размер, но понякога се уголемява толкова много, че контурите му са видими в горната част на корема. Метастатичните възли имат плътна консистенция, понякога с пъпни вдлъбнатини на повърхността. Над тях може да се чуе шум от триене. Поради лошо кръвоснабдяване, артериалният шум липсва. Спленомегалията е често срещана, дори при нормална проходимост на порталната вена. Жълтеницата е лека или липсва. Интензивната жълтеница показва инвазия на големи жлъчни пътища.

Отокът на долните крайници и разширяването на вените на предната коремна стена показват компресия на долната куха вена от засегнатия черен дроб.

Надключичните лимфни възли отдясно могат да бъдат засегнати.

Плевралният излив, заедно с някои други локални симптоми, може да показва метастази в белите дробове или наличие на първичен тумор в белия дроб.

Развитието на асцит отразява участието на перитонеума в процеса, а в някои случаи - тромбоза на порталната вена. В резултат на тромбоза на порталната вена и портална хипертония може да се развие кървене. Рядко усложнение на чернодробните метастази от рак на гърдата, рак на дебелото черво или дребноклетъчен рак на белия дроб е развитието на механична жълтеница.

Метастазите са най-честата причина за истинско уголемяване на черния дроб.

Хипогликемията е рядък симптом на чернодробни метастази. Първичният тумор обикновено е сарком. В редки случаи масивна туморна инфилтрация и инфаркти на чернодробния паренхим могат да доведат до фулминантна чернодробна недостатъчност.

Ако злокачествените карциноидни тумори на тънките черва и бронхите са съпроводени с вазомоторни нарушения и бронхиална стеноза, тогава в черния дроб винаги се откриват множество метастази.

Промяна в цвета на изпражненията се наблюдава само при пълно запушване на жлъчния канал. Ако първичният тумор е локализиран в храносмилателния тракт, тестът за окултна кръв в изпражненията може да е положителен.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Диагностика чернодробни метастази

При съмнение за чернодробни метастази обикновено се извършват чернодробни функционални изследвания, но те обикновено не са специфични за тази патология. Типично е повишена алкална фосфатаза, гама-глутамил транспептидаза и понякога - в по-голяма степен от други ензими - LDP; нивата на аминотрансфераза варират. Инструменталните изследвания са доста чувствителни и специфични. Ултразвукът обикновено е информативен, но спиралната компютърна томография с контраст често дава по-точни резултати. Ядрено-магнитният резонанс е относително точен.

Чернодробната биопсия осигурява окончателна диагноза и се извършва, когато други изследвания са недостатъчно информативни или когато е необходима хистологична проверка (напр. клетъчен тип чернодробни метастази), за да се избере метод на лечение. Биопсията за предпочитане се извършва под ултразвуково или компютърно-томографско наблюдение.

[ 46 ]

Биохимични показатели

Дори при голям черен дроб, неговата функция може да бъде запазена. Компресията на относително малки интрахепатални жлъчни пътища може да не е съпроводена с жълтеница. Жлъчката може да тече през незасегнатите пътища. Повишаването на нивото на серумния билирубин над 2 mg% (34 μmol/l) показва нарушение на проходимостта на големите жлъчни пътища в областта на чернодробните порти.

Биохимичните критерии за увреждане на черния дроб от метастази включват повишена активност на алкалната фосфатаза или LDH. Възможна е повишена активност на серумните трансаминази. Ако концентрацията на билирубин в серума, както и активността на алкалната фосфатаза, LDH и трансаминазите са в нормални граници, вероятността за липса на метастази е 98%.

Концентрацията на серумен албумин е нормална или леко намалена. Нивата на серумните глобулини могат да бъдат повишени, понякога значително. Електрофорезата може да разкрие повишени алфа _2- или γ-глобулини.

При някои пациенти в серума се открива карциноембрионен антиген.

Асцитната течност има повишено съдържание на протеин, понякога се наблюдава карциноембрионен антиген; активността на LDH е 3 пъти по-висока от тази в серума.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Хематологични промени

Неутрофилната левкоцитоза е доста често срещана, понякога броят на левкоцитите се увеличава до 40-50•10 ⁹ /l. Възможна е лека анемия.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Биопсия на черния дроб

Диагностичната стойност на чернодробната биопсия се увеличава, когато се извършва под визуален контрол с ултразвук, компютърна томография или перитонеоскопия. Туморната тъкан има характерен бял цвят и рохкава консистенция. Ако не може да се получи туморен стълб, всеки кръвен съсирек или отломки трябва да се изследват за туморни клетки. Дори ако туморните клетки не могат да бъдат аспирирани, откриването на пролифериращи и анормални жлъчни пътища и неутрофили в едематозни портални трактове, както и фокално разширяване на синусоидите, показва наличието на метастази в съседни области.

Хистологичното изследване на препаратите не винаги позволява да се установи локализацията на първичния тумор, особено в случаи на изразена анаплазия на метастази. Цитологичното изследване на аспирирана течност и отпечатъци от биопсични препарати може донякъде да увеличи диагностичната стойност на метода.

Хистохимичното оцветяване е особено важно за цитологично изследване и малки тъканни проби. Моноклоналните антитела, по-специално HEPPARI, които реагират с хепатоцитите, но не и с епитела на жлъчните пътища и непаренхимните чернодробни клетки, могат да диференцират първичния рак на черния дроб от метастатичния рак на черния дроб.

Вероятността за откриване на метастази по време на биопсия на черния дроб е по-висока при значителна туморна маса, голям размер на черния дроб и наличие на палпируеми лимфни възли.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Рентгеново изследване

Обикновената коремна рентгенография разкрива уголемен черен дроб. Диафрагмата може да е повдигната и с неправилни очертания. Понякога се наблюдават калцификация на първичен рак или хемангиом и метастази на рак на дебелото черво, гърдата, щитовидната жлеза и бронхите.

Рентгенографията на гръдния кош може да разкрие свързани белодробни метастази.

Рентгеновото контрастно изследване на горния стомашно-чревен тракт с барий позволява визуализация на езофагеални варици, изместване на стомаха наляво и ригидност на малката кривина. Иригоскопията разкрива пролапс на чернодробния ъгъл и напречното дебело черво.

Сканиране

Сканирането обикновено ни позволява да идентифицираме лезии с диаметър повече от 2 см. Важно е да се определи размерът на туморните възли, техният брой и местоположение, което е необходимо за оценка на възможността за чернодробна резекция и наблюдение на пациента.

Ултразвукът е прост, ефективен диагностичен метод, който не изисква големи разходи. Метастазите при ултразвуково изследване се проявяват като ехогенни огнища. Интраоперативният ултразвук е особено ефективен за диагностициране на чернодробни метастази.

При АГ метастазите се появяват като огнища с ниска радиационна абсорбция. Метастазите от дебелото черво обикновено имат голям аваскуларен център с пръстеновидно натрупване на контрастно вещество в периферията. При приблизително 29% от пациентите, претърпели резекция на дебелото черво поради рак, компютърната томография (КТ) разкрива скрити чернодробни метастази. Забавеното натрупване на контрастно вещество увеличава честотата на откриване на метастази. Използва се и КТ с йодолиполов контраст.

Т1-претеглената магнитно-резонансна томография (ЯМР) е най-добрият метод за откриване на чернодробни метастази от рак на дебелото черво. Т2-претеглените изображения показват подуване на чернодробната тъкан в съседство с метастазите.

ЯМР с железен оксид или гадолиний има по-голяма чувствителност. Дуплексният цветен доплеров ултразвук разкрива по-слабо изразена конгестия в порталната вена, отколкото при чернодробна цироза и портална хипертония.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Диагностични трудности

При пациент с диагностициран първичен тумор и съмнение за чернодробни метастази, обикновено не е възможно да се потвърди наличието на метастази въз основа на клинични данни. Повишените нива на серумния билирубин, активността на серумните трансаминази и алкалната фосфатаза показват възможни чернодробни метастази. За потвърждаване на диагнозата се извършват чернодробна аспирационна биопсия, сканиране и перитонеоскопия.

Друг диагностичен проблем, който обикновено е от чисто научен интерес, е неизвестното местоположение на първичния тумор при диагностицирано метастатично чернодробно заболяване. Първичният тумор може да бъде рак на гърдата, рак на щитовидната жлеза или рак на белия дроб. Положителните резултати от тест за окултна кръв в изпражненията показват локализация на тумора в стомашно-чревния тракт. Анамнеза за отстранени кожни тумори и наличието на невуси предполагат меланом. Подозрението за рак на тялото на панкреаса диктува необходимостта от ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография. Обикновено локализацията на първичния тумор може да се определи въз основа на резултатите от пункционна биопсия на черния дроб. Понякога обаче биопсията разкрива само сквамозни, скирозни, цилиндрични или анапластични клетки, но локализацията на първичната лезия остава неизвестна.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Лечение чернодробни метастази

Лечението зависи от степента на метастазите. При колоректален рак с единични или множествени метастази, резекцията може да удължи преживяемостта. В зависимост от характеристиките на първичния тумор, системната химиотерапия може да свие тумора и да удължи преживяемостта, но не е лечебна; интраартериалната химиотерапия понякога постига същите резултати с по-малко или по-леки системни нежелани реакции. Лъчетерапията на черния дроб понякога облекчава болката при напреднали метастази, но не удължава преживяемостта. Напредналото заболяване е фатално, така че най-добрият подход е палиативното лечение на пациента и подкрепата на семейството.

Резултатите от лечението остават незадоволителни. При пациенти с по-благоприятна прогноза без лечение (например при пациенти с рак на ректума с чернодробни метастази), тя се подобрява със специфично лечение. Повечето публикувани резултати са получени в неконтролирани проучвания. Въпреки това, лечението трябва да се провежда във всички случаи, за да не се лишат пациентите и техните близки от надежда. Избира се методът на лечение, който може да забави растежа на тумора в най-голяма степен с най-малко странични ефекти.

Комбинираната терапия се провежда с 5-флуороурацил и митоксантрон в комбинация с метотрексат и ломустин. Тя е съпроводена с тежки странични ефекти и няма резултати от контролирани проучвания. Най-добри резултати от лечението се наблюдават при метастатичен рак на гърдата.

Метастазите са резистентни на лъчетерапия. При карциноиден синдром е показана хирургична интервенция, която е свързана с висок риск. Метастатичните възли се енуклеират доста лесно. Очевидно е, че емболизацията на клоновете на чернодробната артерия, които захранват туморните възли, е по-предпочитана. При метастази на други тумори се използва и емболизация на артерии с желатинова пяна.

Приложение на химиотерапевтични лекарства в чернодробната артерия

Първичните и вторичните чернодробни тумори се кръвоснабдяват главно от чернодробната артерия, въпреки че порталната вена също играе малка роля. Цитостатиците могат да се прилагат към тумора чрез катетеризация на чернодробната артерия. Катетърът обикновено се поставя в чернодробната артерия, като се вкарва през гастродуоденалната артерия. Жлъчният мехур се отстранява. Обикновено използваното химиотерапевтично лекарство е флоксуридин, 80-95% от който се абсорбира по време на първото преминаване през черния дроб. Прилага се с помощта на имплантируем инфузор постепенно, месечно в продължение на 2 седмици.

Това лечение води до регресия на тумора при 20% от пациентите и подобрява състоянието при 50%. При колоректален рак преживяемостта с това лечение се е увеличила до 26 месеца в сравнение с 8 месеца в контролната група. Според едно проучване резултатите от регионалната химиотерапия са били по-добри от резултатите от системната терапия. В друго проучване, когато химиотерапията е била прилагана през чернодробната артерия, 35 от 69 пациенти са показали подобрение, 9 не са имали промяна в състоянието си, а 25 са имали прогресия на тумора.

Усложненията включват сепсис и катетърна дисфункция, пептични язви, химичен холецистит и хепатит, и склерозиращ холангит.

Перфузията на лекарства през чернодробната артерия може да се използва като допълнителен метод на лечение след чернодробна резекция.

Има доклад за комбинацията от криотерапия с регионална перфузия на цитостатици през чернодробната артерия.

Извършена е и интерстициална лазерна фотокоагулация под ултразвуков контрол. КТ разкрива 50% намаление на обема на тумора.

Премахване на метастази от рак на дебелото черво

Метастатичните тумори растат бавно, могат да бъдат единични и повечето от тях са локализирани субкапсулно. Резекция на засегнатата чернодробна област може да се извърши при 5-10% от пациентите. Сканиране на черния дроб се извършва преди операцията. КТ по време на артериална портография има висока чувствителност. Необходимо е и интраоперативно ултразвуково изследване. Резекция на черния дроб е показана в случаите, когато няма повече от четири метастази в черния дроб и няма увреждане на други органи или тежки съпътстващи заболявания. При всеки четвърти пациент очакваният обем на резекция трябва да се увеличи по време на операцията, а при всеки осми пациент тя трябва да се изостави. Обикновено се извършва лобектомия или сегментектомия.

В многоцентрово проучване, включващо 607 пациенти с резецирани метастази, рецидив на чернодробни метастази е наблюдаван при 43% от пациентите, а рецидив на белодробни метастази - при 31%. При 36% от пациентите рецидив е открит в рамките на първата година. Двадесет и пет процента от пациентите са преживели 5-годишния период без признаци на рецидив на тумора. В друго проучване 10-годишната преживяемост е била доста висока и е възлизала на 21%. Ако концентрацията на карциноембрионен антиген в серума на пациентите не е надвишавала 200 ng/ml, ръбът на резекция е бил на поне 1 cm от тумора и масата на изрязаната чернодробна тъкан е била по-малка от 1000 g, 5-годишната преживяемост без признаци на рецидив е надвишавала 50%. Повишен риск от рецидив се наблюдава в случаите, когато резекцията не успее да се отдръпне на достатъчно разстояние от тумора и когато метастазите са локализирани в двата лоба. В проучване, включващо 150 пациенти, чернодробната резекция (46% от пациентите) е увеличила продължителността на живота средно до 37 месеца, след „нерадикална“ резекция (12% от пациентите) продължителността на живота е била 21,2 месеца, а за неоперабилни тумори (42% от пациентите) - 16,5 месеца.

Необходими са обаче контролирани проучвания, за да се оцени окончателно ефективността на хирургичното лечение на чернодробните метастази.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Трансплантация на черен дроб

Двугодишната преживяемост след чернодробна трансплантация при метастатичен рак е средно само 6%.

Установено е, че чернодробната трансплантация е по-ефективна при пациенти с ендокринни тумори на панкреаса и чернодробни метастази, при условие че първичният тумор също е отстранен.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Прогноза

Прогнозата зависи от локализацията на първичния тумор и степента на неговата злокачественост. Като цяло, пациентите умират в рамките на една година след откриване на чернодробни метастази. Сравнително по-благоприятна прогноза се наблюдава при тумори на ректума и дебелото черво. Средната продължителност на живота на пациентите с чернодробни метастази след резекция на дебелото черво е 12±8 месеца.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]