Когато медицината спасява от ухапвания: Как лекарство за генетично заболяване атакува комари

Ето една изненадващо свежа идея за борба с „хапещите“ носители на болести - с помощта на... старо лекарство. Екип от Ливърпулското училище по тропическа медицина е доказал, че нитизинонът, добре познато лекарство за лечение на редки нарушения на метаболизма на тирозин, може да убие дори комари, устойчиви на инсектициди, ако просто кацнат върху третирана повърхност. И действа конкретно върху „добре хранени“ женски - веднага след кръвосмучене, когато те най-често почиват по стените на къщите. Проучването е публикувано в списанието Parasites and Vectors.

Защо това е важно?

През последните години спадът на маларията е в застой, докато денга и други арбовирусни инфекции бързо разширяват обхвата си. Основната причина е широко разпространената резистентност на комарите към често срещани класове инсектициди (като пиретроиди). Необходими са продукти с различен механизъм на действие, за да се заобиколи тази резистентност и да се „включи“ отново ефективността на мрежите и пръскането на закрито.

Какво е нитизинон и какъв е трикът?

Нитизинонът инхибира ензима 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа (HPPD), ключова стъпка в разграждането на аминокиселината тирозин. Това е уязвимост за кръвосмучещите насекоми: след обилно кръвосмучене, потокът от тирозин в червата им се увеличава лавиновo и ако отводнителният канал е „запушен“, се натрупват токсични метаболити - насекомото умира. Преди това беше показано, че нитизинонът е смъртоносен за членестоногите, когато попадне в тях с кръвта на гостоприемника (т.нар. ендектоциден подход). Новата работа показва по-практичен начин: достатъчно е добре хранена женска да докосне третираната повърхност с лапи - лекарството прониква в кутикулата и стартира същия смъртоносен сценарий.

Какво направиха учените?

• Четири β-трикетонни HPPD инхибитора (нитизинон, мезотрион, сулкотрен, темботрион) бяха тествани в така наречените тарзални (през лапи) биологични анализи. Само нитизинонът показа надеждна активност.
• Нитизинонът е тестван върху три рода комари: Anopheles (малария), Aedes (денга, зика, чикунгуня) и Culex (лифатична филариоза, арбовируси). Включени са както „чувствителни“ лабораторни линии, така и линии с множествена резистентност към пиретроиди, DDT и карбамати. Резултатът е еднакво висока смъртност сред резистентните и нерезистентните линии.
• Експозицията е била проведена в продължение на един час след кръвосмучене - това е симулирало реална ситуация: добре хранена женска седи на стена, третирана с инсектицид (по същество симулирайки пръскане на помещения/IRS или покриване на части от мрежа).

Какво означава това за практиката?

• Нов механизъм. Нитизинонът не е член на настоящите IRAC класове и не е насочен към нервната система, а по-скоро към метаболизма на кръвта. Това намалява риска от кръстосана резистентност с инсектициди, които вече са в употреба.
• Синергия с реални тактики. Световната здравна организация отбелязва, че максималният ефект от пръскането на вътрешни повърхности се постига именно след като комарът е изпил кръв и е седнал да си „почине“. Нитизинонът попада в този „прозорец на уязвимост“.
• Кого убива? И Anopheles, и Aedes, и Culex - тоест, потенциално една молекула може да помогне едновременно срещу малария и арбовируси.

Безопасност и устойчивост в околната среда

Нитизинонът се използва при хора (включително деца) от десетилетия за лечение на наследствени метаболитни заболявания; страничните му ефекти са свързани най-вече с дългосрочно системно приложение и повишени нива на тирозин в кръвта, сценарий, който не е съвместим с кратки контактни дози при контрол на векторите. Химически съединението е сравнително стабилно и не се разгражда бързо по време на съхранение или на полето, което е плюс за полевите програми. Разбира се, това не елиминира необходимостта от пълна оценка на риска за околната среда и формулиране за специфични приложения.

Важни нюанси

• Стандартните тестове за чувствителност на СЗО обикновено използват нехранени комари, които са по-чувствителни към пиретроиди, отколкото „хранените“. Авторите подчертават, че новите продукти трябва да се оценяват, като се вземе предвид физиологията след кръвосмучене, в противен случай подценяваме реалните дози/ефикасност.
• От четирите свързани β-трикетона, само нитизинонът е действал. Това означава, че „класът по име“ не е гаранция за ефект; очевидно специфичните физични и химични свойства (проникване през кутикулата, задържане и др.) са от решаващо значение.

Какво следва?

Формулиране и полеви тестове: изберете разтворители/микрокапсули/свързващи вещества, които ще осигурят дългосрочна остатъчна активност върху стени и мрежи в горещ/влажен климат. 2) Стратегия за управление на резистентността: редуване с други класове, комбинация с пиретроиди и PBO мрежи, мониторинг на маркери. 3) Регулаторен път: нитизинонът вече е „известен“ на лекарите и токсиколозите, но формално контролът на векторите изисква отделни оценки - това може да ускори, но няма да отмени стандартните изисквания.

Заключение

Проучването предлага рядък „двоен бонус“ за контрол на векторите: нова биологична техника (удар върху метаболизма на тирозин след хранене с кръв) и съединение с готово досие за безопасност. Ако следващите стъпки – формулиране и тестване в къщи и колиби – потвърдят лабораторните резултати, нитизинонът може да се превърне в липсващото звено към мрежите и спрейовете, като отново „надхитри“ комарите, които вече са се научили да живеят с нашите по-стари инсектициди.