Жълтеница

Жълтеницата е жълто оцветяване на кожата и лигавиците, свързано с натрупването на билирубин в тях поради хипербилирубинемия. Появата на жълтеница винаги е свързана с нарушение в метаболизма на билирубина.

Тъй като черният дроб играе основна роля в метаболизма на билирубина, жълтеницата традиционно се класифицира като типичен голям чернодробен синдром, въпреки че в някои случаи може да се появи без чернодробно заболяване (например с масивна хемолиза). Синдромът на жълтеницата се причинява от повишаване на съдържанието на билирубин в кръвта (хипербилирубинемия) над 34,2 μmol/l (2 mg/dl), когато той се натрупва в кожата, лигавиците и склерата. Пожълтяването на кожата, основната външна проява на хипербилирубинемия, може да бъде причинено и от други фактори - каротин (прием на подходяща храна, като моркови, домати), хинакрин, соли на пикринова киселина, но в тези случаи няма оцветяване на склерата.

От клинична гледна точка е важно да се има предвид, че оцветяването на различните области зависи от степента на хипербилирубинемия: първо се появява пожълтяване на склерата, лигавицата на долната повърхност на езика и небцето, след това лицето, дланите, стъпалата и цялата кожа пожълтяват. Понякога може да има несъответствие между нивото на билирубина и степента на жълтеница: например, жълтеницата е по-слабо забележима при едновременно наличие на хипоонкотичен оток, анемия, затлъстяване; напротив, тънките и мускулести лица са по-жълтеникави. Интересно е, че при застойна чернодробна болест, ако се появи хипербилирубинемия, горната половина на тялото предимно пожълтява.

При по-продължителна хипербилирубинемия, иктеричното оцветяване става зеленикаво (окисление на билирубина в кожата и образуване на биливердин) и дори бронзово-черно (меланожълтеница).

Хипербилирубинемията е следствие от нарушения в една или повече звена на метаболизма на билирубина. Разграничават се следните фракции на билирубина: свободен (индиректен) или несвързан (неконюгиран) и свързан (директен) или конюгиран, който се разделя на малко изучен билирубин I (моноглюкуронид) и билирубин II (диглюкуронид-билирубин). Обикновено за характеризиране на метаболизма на билирубина се използват показателите за неконюгиран билирубин и конюгиран билирубин II (диглюкуронид).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини за жълтеница

Жълтеницата може да е следствие от повишено производство на билирубин или заболявания на хепатобилиарната система (хепатобилиарна жълтеница). Хепатобилиарната жълтеница може да е резултат от хепатобилиарна дисфункция или холестаза. Холестазата се разделя на интрахепатална и екстрахепатална.

Повишеното образуване на билирубин и хепатоцелуларните заболявания водят до нарушена или намалена конюгация на билирубин в черния дроб и причиняват хипербилирубинемия, дължаща се на неконюгиран билирубин. Нарушената жлъчна екскреция води до хипербилирубинемия, дължаща се на конюгиран билирубин. Въпреки че тези механизми изглеждат различни, в клиничната практика жълтеницата, особено причинена от хепатобилиарни заболявания, почти винаги е резултат от хипербилирубинемия, дължаща се на неконюгиран и конюгиран билирубин (смесена хипербилирубинемия).

При някои заболявания се наблюдава преобладаване на една или друга фракция билирубин. Неконюгираната хипербилирубинемия, дължаща се на повишено образуване на билирубин, може да е следствие от хемолитични нарушения; намалена конюгация на билирубин се наблюдава при синдром на Гилбърт (лека билирубинемия) и синдром на Криглер-Найяр (тежка билирубинемия).

Хипербилирубинемия, дължаща се на конюгиран билирубин поради нарушена екскреция, може да се наблюдава при синдром на Дъбин-Джонсън. Конюгираната хипербилирубинемия, дължаща се на интрахепатална холестаза, може да е резултат от хепатит, лекарствена токсичност и алкохолно чернодробно заболяване. По-рядко срещани причини включват цироза, а именно първична билиарна цироза, холестаза на бременността и метастатичен рак. Конюгираната хипербилирубинемия, дължаща се на екстрахепатална холестаза, може да е резултат от холедохолитиаза или рак на панкреаса. По-редки причини включват стриктури на общия жлъчен канал (обикновено свързани с предишна операция), дуктален карцином, панкреатит, панкреатична псевдокиста и склерозиращ холангит.

Чернодробните заболявания и билиарната обструкция обикновено причиняват различни нарушения, съпроводени с повишаване на конюгирания и неконюгирания билирубин.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Кратък преглед на метаболизма на билирубина

Разрушаването на хема води до образуването на билирубин (неразтворим метаболитен продукт) и други жлъчни пигменти. Преди билирубинът да може да бъде екскретиран в жлъчката, той трябва да се трансформира във водоразтворима форма. Тази трансформация протича на пет етапа: образуване, транспорт в кръвната плазма, усвояване от черния дроб, конюгация и екскреция в жлъчката.

Образуване. Приблизително 250-350 mg неконюгиран (несвързан) билирубин се образува дневно; 70-80% се образува по време на разрушаването на червените кръвни клетки и 20-30% в костния мозък и черния дроб от други хем протеини. Хемоглобинът се разгражда до желязо и биливердин, който се превръща в билирубин.

Транспорт. Неконюгираният (индиректен) билирубин не е разтворим във вода и се транспортира свързан с албумин. Той не може да премине през гломерулната мембрана на бъбрека и да попадне в урината. При определени условия (напр. ацидоза) връзката с албумина отслабва и някои вещества (напр. салицилати, някои антибиотици) се конкурират за местата на свързване.

Усвояване в черния дроб: Черният дроб бързо усвоява билирубина.

Конюгация. В черния дроб неконюгираният билирубин се конюгира, образувайки главно билирубин диглюкуронид или конюгиран (директен) билирубин. Тази реакция, катализирана от микрозомния ензим глюкуронил трансфераза, води до образуването на водоразтворим билирубин.

Отделяне на жлъчка. Малки каналчета, разположени между хепатоцитите, постепенно се сливат в каналчета, интерлобуларни жлъчни пътища и големи чернодробни каналчета. Извън порталната вена, самият чернодробен канал се слива с канала на жлъчния мехур, за да образува общия жлъчен канал, който се влива в дванадесетопръстника през ампулата на Ватер.

Конюгираният билирубин се екскретира в жлъчните пътища заедно с други компоненти на жлъчката. В червата бактериите метаболизират билирубина в уробилиноген, по-голямата част от който след това се превръща в стеркобилин, което придава на изпражненията кафявия му цвят. При пълна жлъчна обструкция изпражненията губят нормалния си цвят и стават светлосиви (глинести изпражнения). Самият уробилиноген се реабсорбира, улавя се от хепатоцитите и отново навлиза в жлъчката (ентерохепатална циркулация). Малко количество билирубин се екскретира с урината.

Тъй като конюгираният билирубин се екскретира с урината, а неконюгираният не, билирубинурията се причинява само от конюгираната фракция на билирубина (например хепатоцелуларна или холестатична жълтеница).

Диагностика на жълтеница

При наличие на жълтеница, изследването трябва да започне с диагноза хепатобилиарни заболявания. Хепатобилиарната жълтеница може да е следствие от холестаза или хепатоцелуларна дисфункция. Холестазата може да бъде интрахепатална или екстрахепатална. Диагнозата е решаваща за установяване на причината за жълтеницата (например хемолиза или синдром на Гилбърт, ако няма друга хепатобилиарна патология; вируси, токсини, чернодробни прояви на системни заболявания или първично чернодробно увреждане с хепатоцелуларна дисфункция; жлъчни камъни при екстрахепатална холестаза). Въпреки че лабораторните и инструменталните изследвания са от голямо значение в диагностиката, повечето грешки са резултат от подценяване на клиничните данни и неправилна оценка на получените резултати.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Анамнеза

Гадене или повръщане, предшестващи жълтеница, често показват остър хепатит или запушване на общия жлъчен канал от камък; коремна болка или втрисане се появяват по-късно. Постепенното развитие на анорексия и неразположение обикновено е характерно за алкохолно чернодробно заболяване, хроничен хепатит и рак.

Тъй като хипербилирубинемията причинява потъмняване на урината преди появата на видима жълтеница, това показва хипербилирубинемия по-надеждно от появата на жълтеница.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Физически преглед

Леката жълтеница се визуализира най-добре чрез изследване на склерата на естествена светлина; обикновено е видима, когато серумният билирубин достигне 2 до 2,5 mg/dL (34 до 43 mmol/L). Леката жълтеница при липса на тъмна урина предполага неконюгирана хипербилирубинемия (най-често причинена от хемолиза или синдром на Гилбърт); по-тежката жълтеница или жълтеница, придружена от тъмна урина, предполага хепатобилиарно заболяване. Симптомите на портална хипертония или портосистемна енцефалопатия или кожни или ендокринни промени предполагат хронично чернодробно заболяване.

При пациенти с хепатомегалия и асцит, разширените югуларни вени предполагат възможност за сърдечно засягане или констриктивен перикардит. Кахексията и необичайно твърдият или нодуларен черен дроб са по-склонни да показват рак на черния дроб, отколкото цироза. Дифузната лимфаденопатия предполага инфекциозна мононуклеоза с остра жълтеница, лимфом или левкемия при хронична жълтеница. Хепатоспленомегалията при липса на други симптоми на хронично чернодробно заболяване може да бъде причинена от инфилтративни лезии (напр. лимфом, амилоидоза или, в ендемични райони, шистосомоза или малария ), въпреки че жълтеницата обикновено е едва доловима или липсва при такива заболявания.

Лабораторни изследвания

Трябва да се измерят нивата на аминотрансфераза и алкална фосфатаза. Леката хипербилирубинемия [напр. билирубин < 3 mg/dL (< 51 μmol/L)] с нормални нива на аминотрансфераза и алкална фосфатаза често е съвместима с неконюгиран билирубин (напр. хемолиза или синдром на Гилбърт, а не хепатобилиарно заболяване). Умерена или тежка хипербилирубинемия, билирубинурия или високи нива на алкална фосфатаза или аминотрансфераза предполагат хепатобилиарно заболяване. Хипербилирубинемията, дължаща се на неконюгиран билирубин, обикновено се потвърждава чрез фракциониране на билирубина.

Други кръвни изследвания трябва да се извършват според указанията. Например, серологични тестове трябва да се извършат, ако се подозира остър или хроничен хепатит, PT или INR, ако се подозира чернодробна недостатъчност, нивата на албумин и глобулин трябва да се измерят, ако се подозира хронично чернодробно заболяване, и антимитохондриални антитела трябва да се измерят, ако се подозира първична билиарна цироза. В случаи на изолирано повишение на алкалната фосфатаза, трябва да се измерят нивата на гама-глутамил транспептидаза (GGT); тези ензими са повишени при хепатобилиарно заболяване, но високите нива на алкална фосфатаза могат да се дължат и на костно заболяване.

При хепатобилиарната патология нито определянето на фракциите на билирубина, нито степента на повишаване на билирубина са полезни в диференциалната диагноза на хепатоцелуларната патология и холестатична жълтеница. Повишаването на нивата на аминотрансферазите с повече от 500 единици предполага хепатоцелуларна патология (хепатит или остра чернодробна хипоксия), а непропорционалното повишаване на алкалната фосфатаза (напр. алкална фосфатаза по-голяма от 3 горни граници на нормата и аминотрансфераза по-малка от 200 единици) предполага холестаза. Чернодробната инфилтрация също може да доведе до непропорционално повишаване на нивата на алкалната фосфатаза спрямо аминотрансферазите, но нивата на билирубина обикновено не се повишават или се повишават само леко.

Тъй като изолираното хепатобилиарно заболяване рядко причинява нива на билирубин по-високи от 30 mg/dL (>513 μmol/L), по-високите нива на билирубин обикновено отразяват комбинацията от тежко хепатобилиарно заболяване и хемолиза или бъбречна дисфункция. Ниските нива на албумин и високите нива на глобулин предполагат хронично, а не остро чернодробно заболяване. Повишеното PT или INR, което намалява с витамин К (5-10 mg интрамускулно в продължение на 2-3 дни), предполага холестаза, а не хепатоцелуларно заболяване, но не е окончателен диагноза.

Инструменталното изследване позволява по-добра диагностика на инфилтративни промени в черния дроб и причините за холестатична жълтеница. Абдоминална ултрасонография, компютърна томография или магнитен резонанс обикновено се извършват незабавно. Тези изследвания могат да открият промени в жлъчните пътища и фокални чернодробни лезии, но са по-малко информативни при диагностицирането на дифузни хепатоцелуларни промени (напр. хепатит, цироза). При екстрахепатална холестаза, ендоскопската или магнитно-резонансната холангиопанкреатография (ERCP, MRCP) осигуряват по-точна оценка на жлъчните пътища; ERCP осигурява и лечение на обструкция (напр. отстраняване на камък, стентиране на стриктура).

Чернодробната биопсия рядко се използва за директно диагностициране на жълтеница, но може да бъде полезна при интрахепатална холестаза и някои видове хепатит. Лапароскопията (перитонеоскопия) позволява изследване на черния дроб и жлъчния мехур без необходимост от травматична лапаротомия. Необяснимата холестатична жълтеница оправдава лапароскопия, а понякога и диагностична лапаротомия.