Хроничен хепатит

Хроничният хепатит е полиетиологичен дифузен възпалителен процес в черния дроб, продължаващ повече от 6 месеца (Препоръки на Европейския (Рим, 1988 г.) и Световния (Лос Анджелис, 1994 г.) конгрес на гастроентеролозите). За разлика от чернодробната цироза, хроничният хепатит не нарушава чернодробната архитектура.

Основните причини са вирусен хепатит B или C, автоимунни процеси (автоимунен хепатит) и лекарства. Много пациенти нямат анамнеза за остър хепатит, а първият признак на хроничен хепатит е асимптоматично повишаване на нивата на аминотрансферазите. При някои пациенти първата проява на заболяването е чернодробна цироза или нейните усложнения (напр. портална хипертония). Чернодробната биопсия е необходима за потвърждаване на диагнозата, класифициране и определяне на тежестта на процеса.

Терапията е насочена към лечение на усложненията и основната причина (напр. глюкокортикоиди за автоимунен хепатит, антивирусна терапия за вирусен хепатит). Трансплантацията на черен дроб обикновено е показана в крайния стадий на заболяването.

Хроничният хепатит е широко разпространено заболяване. Според А. Ф. Блугер и Н. Новицки (1984) разпространението на хроничния хепатит е 50-60 пациенти на 100 000 души население.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Какво причинява хроничен хепатит?

Хроничният хепатит обикновено се определя като заболяване, продължаващо повече от 6 месеца, въпреки че тази времева рамка е произволна. Вирусът на хепатит B (HBV) и вирусът на хепатит C (HCV) са най-честите причини за хроничен хепатит; 5-10% от HBV инфекциите (със или без коинфекция с хепатит D) и приблизително 75% от HCV инфекциите стават хронични. Вирусите на хепатит A и E не причиняват хроничен хепатит. Въпреки че механизмът за развитие на хроничност не е напълно изяснен, увреждането на черния дроб се определя предимно от имунния отговор на организма към инфекцията.

Много случаи са идиопатични. Висок процент от случаите на идиопатичен хроничен хепатит имат изразени характеристики на имунно хепатоцелуларно увреждане (автоимунен хепатит), включително наличието на серологични имунни маркери; асоциация с хаплотипове на антигени на хистосъвместимост, характерни за автоимунни заболявания (напр. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); преобладаване на Т-лимфоцити и плазмени клетки в хистологични препарати на чернодробни лезии; нарушен клетъчен имунитет и имунорегулаторна функция при in vitro изследвания; асоциация с други автоимунни заболявания (напр. ревматоиден артрит, автоимунна хемолитична анемия, пролиферативен гломерулонефрит) и положителен отговор на глюкокортикоидна или имуносупресивна терапия. Понякога хроничният хепатит има прояви както на автоимунен хепатит, така и на друго хронично чернодробно заболяване (напр. първична билиарна цироза, хроничен вирусен хепатит). Тези състояния се наричат синдроми на припокриване.

Много лекарства, включително изониазид, метилдопа, нитрофурани и понякога парацетамол, могат да причинят хроничен хепатит. Механизмът на хепатита зависи от лекарството и може да включва променен имунен отговор, образуване на цитотоксични междинни продукти или генетично обусловени метаболитни нарушения.

Други причини за хроничен хепатит включват алкохолен хепатит и неалкохолен стеатохепатит. По-рядко хроничният хепатит се причинява от дефицит на алфа _1- антитрипсин или болест на Уилсън.

Преди това хроничният хепатит се класифицираше въз основа на хистологични характеристики и включваше хроничен персистиращ хепатит, хроничен лобуларен хепатит и хроничен активен хепатит. Последната класификация отчита етиологията, интензивността на възпалението и некрозата (тежестта) и степента на фиброза (стадий), определени чрез хистологично изследване. Възпалението и некрозата са потенциално обратими; фиброзата обикновено е необратима.

Причини за хроничен хепатит

Симптоми на хроничен хепатит

Клиничните прояви са променливи. В около една трета от случаите те се развиват след остър хепатит, но най-често постепенно. Много пациенти са асимптоматични, особено при хронична HCV инфекция. Често се появяват признаци като неразположение, анорексия и умора, понякога с ниска температура и неясен дискомфорт в горната част на корема. Жълтеницата обикновено липсва. Често, особено при HCV инфекция, първите клинични прояви са признаци на хронично чернодробно заболяване (напр. спленомегалия, съдови паяци или звезди, палмарна еритема, болка в дясната страна ). Някои пациенти с хроничен хепатит могат да развият холестаза. При автоимунния процес, особено при млади жени, проявите на заболяването могат да обхванат почти всяка телесна система и да включват характеристики като акне, аменорея, артралгия, улцерозен колит, белодробна фиброза, тиреоидит, нефрит и хемолитична анемия.

Хроничната HCV инфекция понякога е свързана с лихен планус (лихен на Уилсън), мукокутанен васкулит, гломерулонефрит, порфирия кутанеа тарда и евентуално неходжкинов В-клетъчен лимфом. Около 1% от пациентите развиват криоглобулинемия с умора, миалгии, артралгии, невропатия, гломерулонефрит и обриви (уртикария, пурпура или левкоцитокластичен васкулит); асимптоматичната криоглобулинемия е по-честа.

Диагностика на хроничен хепатит

Диагнозата трябва да се има предвид при пациенти с подобни симптоми, случайни находки на повишени аминотрансферази и анамнеза за остър хепатит. Чернодробните функционални изследвания (ако не са правени преди това) трябва да включват серумни ALT и AST, алкална фосфатаза и билирубин. Повишените аминотрансферази са най-характерната лабораторна находка. Въпреки че нивата на ензимите могат да варират, те обикновено са 100–500 IU/L. ALT обикновено е по-висока от AST. Нивата на аминотрансферазите могат да бъдат нормални при хроничен хепатит, ако заболяването е стабилно, особено при HCV инфекция.

Алкалната фосфатаза обикновено е нормална или леко повишена, но понякога може да бъде значително повишена. Билирубинът обикновено е нормален при леки случаи и без прогресия на заболяването. Промените в тези лабораторни изследвания обаче не са специфични и могат да се дължат на други заболявания, като алкохолно чернодробно заболяване, рецидивиращ остър вирусен хепатит и първична билиарна цироза.

Ако резултатите от лабораторните изследвания потвърдят клиничните прояви на хепатит, се извършват серологични тестове за вируси, за да се изключат HBV и HCV. Ако тези тестове не потвърдят вирусна етиология, са необходими допълнителни изследвания. Първоначалните тестове включват определяне на автоантитела, имуноглобулини и нивата на алфа1-антитрипсин. Децата и юношите се изследват за болест на Уилсън с определяне на нивата на церулоплазмин. Повишените серумни имуноглобулини предполагат хроничен автоимунен хепатит, но не са окончателни. Автоимунният хепатит обикновено се диагностицира чрез наличието на антинуклеарни антитела (ANA) в титри по-големи от 1:80 (при възрастни) или 1:20 (при деца), антитела срещу гладкомускулни клетки или антитела срещу чернодробни и бъбречни микрозоми тип 1 (анти-LKMI).

За разлика от острия хепатит, чернодробната биопсия е необходима, когато се подозира хроничен хепатит. Някои случаи на хроничен хепатит могат да се проявят само с лека хепатоцелуларна некроза и възпалителна клетъчна инфилтрация, обикновено в областта на порталните венули, с нормална ацинарна архитектура и малка или никаква фиброза. Такива случаи рядко са клинично очевидни и обикновено не прогресират до цироза. В по-тежки случаи биопсията обикновено разкрива перипортална некроза с мононуклеарна клетъчна инфилтрация, придружена от перипортална фиброза и пролиферация на жлъчните пътища с различна тежест. Ацинарната архитектура може да бъде нарушена от области на увреждане и фиброза, а понякога явната цироза е свързана с характеристики на протичащ хепатит. Биопсията се извършва и за оценка на тежестта и стадия на заболяването.

В повечето случаи специфична причина за хроничен хепатит не може да бъде идентифицирана чрез биопсия, въпреки че случаите, дължащи се на HBV инфекция, могат да бъдат диференцирани по наличието на хепатоцити тип „матово стъкло“ и специфично оцветяване на HBV компонентите. Автоимунният хепатит обикновено има по-изразена лимфоцитна и плазмоклетъчна инфилтрация. Пациенти с хистологични, но не и серологични данни за хроничен автоимунен хепатит трябва да бъдат изследвани за различните му варианти; много от тях могат да съответстват на синдроми на припокриване.

Серумният албумин и протромбиновото време (PT) трябва да се измерят, за да се оцени тежестта на процеса; ниският албумин и удълженото PT са характерни за чернодробна недостатъчност. Ако се развият симптоми или признаци на криоглобулинемия при хроничен хепатит, особено при хроничен хепатит C, трябва да се измерят нивата на криоглобулина и ревматоидния фактор; високите нива на ревматоиден фактор и ниските нива на комплемента също предполагат криоглобулинемия.

Пациентите с хроничен хепатит B трябва да се подлагат на годишен ултразвуков преглед и изследване на серумния алфа-фетопротеин, за да се изключи хепатоцелуларен карцином, въпреки че икономическата ефективност на този подход е спорна. Пациентите с хроничен хепатит C трябва да бъдат изследвани за ХЦК само ако се развие цироза.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечение на хроничен хепатит

Целта на лечението е да се лекуват усложненията (напр. асцит, енцефалопатия) и основната причина. Лекарствата, които може да причиняват хепатита, трябва да се спрат. Трябва да се лекуват и основни заболявания като болестта на Уилсън. При хроничен вирусен хепатит B контактната профилактика може да бъде полезна; глюкокортикоидите и имуносупресивните лекарства трябва да се избягват, тъй като те усилват вирусната репликация. Контактната профилактика не е необходима при HCV инфекция.

Лечение на автоимунен хепатит

Глюкокортикоидите, със или без азатиоприн, удължават преживяемостта при пациенти с автоимунен хепатит. Преднизолон обикновено се прилага в доза от 30–40 mg перорално веднъж дневно, след което се намалява до най-ниската доза, която поддържа аминотрансферазите на нормални или почти нормални нива. Някои изследователи прилагат едновременно азатиоприн в доза 1–1,5 mg/kg перорално веднъж дневно; други добавят азатиоприн само ако ниската доза преднизолон не поддържа супресия. Повечето пациенти се нуждаят от дългосрочна терапия с ниски дози. Чернодробна трансплантация е показана само в крайните стадии на заболяването.

Лечение на хроничен хепатит B

Лечението е показано при HBeAg-позитивни пациенти с повишени нива на аминотрансфераза. Терапията е насочена към елиминиране на HBV ДНК и превръщане на пациента от HBeAg в anti-HBe; загуба на серумен HBsAg се наблюдава при приблизително 10% от пациентите. За лечение се използват интерферон (IFN, обикновено IFN-α 2b) или ламивудин.

Интерферонът се прилага подкожно в доза от 5 милиона IU дневно или 10 милиона IU подкожно три пъти седмично в продължение на 4 месеца. При приблизително 40% от пациентите този режим елиминира HBV ДНК и индуцира сероконверсия към анти-HBe; положителният ефект обикновено се явява чрез преходно повишаване на нивата на аминотрансферазите. Интерферонът се прилага инжекционно и често се понася лошо. Първите 1-2 дози причиняват грипоподобен синдром. По-късно интерферонът може да причини умора, неразположение, депресия, потискане на костния мозък и рядко бактериални инфекции или автоимунни заболявания. При пациенти с напреднала цироза интерферонът може да ускори развитието на чернодробна недостатъчност, така че цирозата е противопоказание за употребата му. Други противопоказания включват бъбречна недостатъчност, имуносупресия, трансплантация на органи, цитопении и злоупотреба с вещества. Пациентите с HBV инфекция и коинфекция с вируса на хепатит D обикновено реагират слабо на терапия. За разлика от хроничния хепатит C, употребата на пегилиран интерферон при хроничен хепатит B не е добре проучена, но ранните доклади изглеждат обнадеждаващи.

Алтернативно, се прилага ламивудин 100 mg перорално веднъж дневно. Въпреки че ламивудин, за разлика от интерферона, има малко странични ефекти, той също така изисква дългосрочна терапия, често в продължение на много години. Ламивудин намалява нивата на HBV ДНК и аминотрансферазите при почти всички пациенти, но настъпва рецидив след спиране на лекарството преди сероконверсия от HBeAg към anti-HBeg. Сероконверсия настъпва при приблизително 15-20% от пациентите след една година лечение, като се увеличава до приблизително 40% след 3 години. Развитието на резистентност към лекарството е често срещано при дългосрочно лечение. За разлика от интерферона, ламивудин може да се прилага на пациенти с напреднала цироза, дължаща се на HBV инфекция, тъй като не провокира развитие на чернодробна недостатъчност. Комбинацията от интерферон и ламивудин не изглежда по-успешна от терапията с всяко от лекарствата самостоятелно.

Адефовир (приеман перорално) вероятно ще се превърне в стандартното лекарство за лечение на хроничен хепатит B, но са необходими повече изследвания. Като цяло е безопасен и рядко се развива резистентност.

Трансплантацията на черен дроб трябва да се обмисля само в крайните стадии на чернодробно заболяване, предизвикано от HBV, но инфекцията атакува агресивно присадката и прогнозата е по-неблагоприятна, отколкото при чернодробна трансплантация, извършена по други показания. Дългосрочната терапия с ламивудин след трансплантация подобрява резултата.

Лечение на хроничен хепатит C

При хроничен хепатит C лечение е показано, ако нивата на аминотрансферазите са повишени и резултатите от биопсията показват активен възпалителен процес с развитие на фиброза. Терапията е насочена към елиминиране на HCV РНК (устойчив отговор), което е съпроводено с постоянна нормализация на нивата на аминотрансферазите и спиране на хистологичната прогресия на процеса.

Комбинираната терапия с пегилиран интерферон плюс рибавирин дава по-добри резултати. Пегилиран интерферон-2b в доза от 1,5 mcg/kg подкожно веднъж седмично и пегилиран интерферон-2a в доза от 180 mcg подкожно веднъж седмично дават сравними резултати. Рибавирин обикновено се прилага в доза от 500-600 mg перорално два пъти дневно, въпреки че доза от 400 mg два пъти дневно може да е достатъчна за генотипове 2 и 3 на вируса.

Генотипът и вирусното натоварване на HCV се определят преди лечението, тъй като те влияят върху режима на лечение. Генотип 1 е най-често срещаният и относително резистентен на терапия. Комбинираната терапия се прилага в продължение на 1 година; устойчив отговор се наблюдава при приблизително 45-50% от пациентите. Резултатите са по-благоприятни при пациенти с ранен стадий на заболяването и по-неблагоприятни при тези с напреднала цироза. Вирусното натоварване на HCV трябва да се определи след 3 месеца; ако нивата на РНК не са намалели с поне 2 log в сравнение с изходното ниво, лечението се спира.

По-рядко срещаните генотипове 2 и 3 са по-лесни за лечение. Комбинираната терапия е необходима само за 6 месеца и води до пълен, устойчив отговор при приблизително 75% от пациентите. По-продължителното лечение не подобрява резултатите.

При пегилирания интерферон нежеланите реакции са подобни на тези при стандартния интерферон, но може да са малко по-леки. При някои пациенти с тежки нежелани реакции лечението трябва да се прекрати. Лекарството трябва да се използва с повишено внимание и не трябва да се прилага при пациенти с лекарствена зависимост или сериозни психиатрични разстройства. Рибавирин обикновено се понася добре, но често причинява хемолитична анемия; дозата трябва да се намали, ако хемоглобинът падне под 10 g/dL. Рибавирин е тератогенен както при мъжете, така и при жените; пациентите трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 6 месеца след завършване на лечението. Пациентите с непоносимост към рибавирин трябва да получават пегилиран интерферон, но монотерапията с интерферон не е толкова ефективна, колкото комбинираната терапия. Монотерапията с рибавирин няма ефект.

В повечето трансплантационни центрове най-честата индикация за чернодробна трансплантация при възрастни пациенти е прогресивна цироза, дължаща се на HCV инфекция. Въпреки че HCV инфекцията рецидивира в присадката, протичането на инфекцията обикновено е продължително и дългосрочната преживяемост е относително висока.

Прогноза за хроничен хепатит

Прогнозата е силно променлива. Хроничният хепатит, предизвикан от лекарства, често отшумява напълно след спиране на приема на лекарството. Нелекуваните случаи, дължащи се на HBV инфекция, могат да отшумят (рядко), да прогресират бързо или да прогресират бавно в продължение на десетилетие до цироза. Разрешението често започва с преходно влошаване на заболяването и води до сероконверсия на HBeAg в anti-HBe. Съпътстващата HDV инфекция води до най-тежката форма на хроничен хепатит B; без лечение, цироза се развива при 70% от пациентите. Нелекуваният хроничен хепатит C прогресира до цироза при 20–30% от пациентите, въпреки че този процес може да отнеме десетилетия. Хроничният автоимунен хепатит обикновено е лечим, но понякога води до прогресивна фиброза и често до цироза.

Хроничният хепатит B увеличава риска от развитие на хепатоцелуларен карцином; рискът се увеличава и при хроничен хепатит C, но само ако се развие цироза на черния дроб.