Първична билиарна цироза на черния дроб

Билиарната цироза на черния дроб е специална форма на цироза на черния дроб, развиваща се поради дългосрочно увреждане на жлъчните пътища и холестаза. Първичната билиарна цироза на черния дроб е автоимунно чернодробно заболяване, което започва като хроничен деструктивен негноен холангит, протичащ дълго време без изразени симптоми, което води до развитие на дългосрочна холестаза и едва в по-късните етапи до образуване на цироза на черния дроб.

Заболяването е описано за първи път от Адисън и Гал през 1851 г., а след това от Хано. Поради високото ниво на холестерол в серума и наличието на ксантоми по кожата, заболяването е наречено ксантоматозна билиарна цироза. Терминът „първична билиарна цироза“ е предложен от Аренс и др. Този термин не е напълно точен, тъй като в ранните стадии на заболяването не се откриват регенерационни възли и цирозата все още не се е развила. По-правилното наименование би било „хроничен негноен деструктивен холангит“, но то не е заменило общоприетия термин „първична билиарна цироза“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиология

Първичната билиарна цироза (ПБЦ) е най-често срещаното хронично холестатично чернодробно заболяване при възрастни. Повече от 90% от случаите се срещат при жени на възраст 35-70 години. Разпространението на заболяването е 23-25 пациенти на 1 милион възрастни. Отбелязва се групова честота в семействата.

Първичната билиарна цироза се среща по целия свят. Честотата варира значително между отделните страни и между регионите на страните. Увеличението на честотата се дължи на повишената осведоменост сред лекарите, подобрената диагностика, особено възможността за изследване на серумни AMA, и откриването на пациенти в ранните стадии на заболяването, когато симптомите са минимални. Заболяването може да се предава в семейства; първична билиарна цироза е описана при сестри, близнаци, както и при майки и дъщери. В Ню Йорк честотата на първична билиарна цироза в семействата е 1,33%, а в Лондон - 5,5%. Заболяването обикновено се предава от майки на дъщери, като се развива в по-ранна възраст във второто поколение. Циркулиращите AMA са по-чести при роднини на пациентите, отколкото в общата популация.

Проучване в Шефилд, Англия, открива връзка между първичната билиарна цироза и конкретен водоизточник. Не са установени обаче специфични фактори, свързани с източника. Проучване в Онтарио, Канада, не открива расова или географска предразположеност. Необходими са допълнителни епидемиологични проучвания, за да се изясни ролята на тези фактори.

Съществува връзка между честотата на първична билиарна цироза и антигените на хистосъвместимост. HLA-DRw8 антигенът е често откриван сред представители на бялата раса с първична билиарна цироза в Съединените щати.

Антигенът C4A-QO и алелът HLA клас III се откриват при много автоимунни заболявания. При генетично типизиране алелът C4A-QO е откриван по-често, отколкото при здрави индивиди, и много значителна част от пациентите с първична билиарна цироза са имали както алелите DRw8, така и алелите C4A-QO. Майката и двете сестри, които са страдали от първична билиарна цироза, са имали един и същ хаплотип на антиген на хистосъвместимост. Антигените HLA клас III принадлежат към системата на комплемента. Това помага да се обясни частичният дефицит на компонента C4A на комплемента при пациенти с първична билиарна цироза. Освен това е установена връзка между първичната билиарна цироза и HLA генотипа DRB1*0301 при германците и с HLA DRB1*0803 при японците.

Всички тези наблюдения са трудни за комбиниране. Те показват, че имуногенетичният фон, който определя наследствената предразположеност, играе съществена роля в патогенезата на първичната билиарна цироза. Значението на факторите на околната среда, особено инфекциите, не може да бъде изключено; тези фактори засягат главно лица, предразположени към заболяването.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Причини първична билиарна цироза.

Причината му е неизвестна, но се предполага автоимунен механизъм, тъй като в повече от 95% от случаите се откриват антитела към антигени, разположени върху вътрешните митохондриални мембрани. Тези антимитохондриални антитела не са цитотоксични и не участват в разрушаването на жлъчните пътища.

CD4 nCD8 Т лимфоцитите са типични медиатори на възпалението в епителния слой на малките жлъчни пътища. Наблюдава се пролиферация на жлъчните пътища. Жлъчните киселини подпомагат и причиняват възпаление на чернодробния паренхим, което води до развитие на фиброза в перипорталните зони. В крайна сметка възпалението намалява и чернодробната фиброза прогресира до цироза.

Причините за първична билиарна цироза са неизвестни. Генетични фактори могат да играят роля, както се вижда от фамилни случаи на заболяването, въпреки че честотата им е ниска (1-7%).

Първичната билиарна цироза на черния дроб е пример за нарушение на имунорегулацията, при което се губи толерантност към тъкани, носещи голям брой антигени на хистосъвместимост. Как и защо тези нарушения възникват в жлъчните пътища и каква е природата на тези „автоантигени“, е неизвестно. Тригерите на имунопатологичната реакция могат да бъдат вирусни, бактериални, някои други неоантигени или може би просто нарушение на имунорегулацията.

В много отношения първичната билиарна цироза наподобява болестта „присадка срещу гостоприемник“, наблюдавана например след трансплантация на костен мозък, когато имунната система се сенсибилизира към чужди протеини на HLA системата. При тези заболявания се развиват подобни структурни промени в жлъчните пътища. Засегнати са и други пътища, чийто епител съдържа големи количества HLA антигени от клас II, като например пътищата на слъзните жлези и панкреаса. Заболяването може да се прояви като сух синдром.

При пациенти с първична билиарна цироза на черния дроб често се откриват HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Рискови фактори

Първичната билиарна цироза е свързана с други автоимунни заболявания като ревматоиден артрит, синдром на Сьогрен, CREST синдром, автоимунен тиреоидит и бъбречна тубулна ацидоза, за които също се смята, че имат автоимунен механизъм на развитие.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Основните патогенетични фактори на първичната билиарна цироза:

1. Развитие на автоимунни реакции, насочени срещу жлъчните пътища.

Първичната билиарна цироза се основава на асептичен автоимунен деструктивен холангит и холангиолит, който е свързан с образуването на автоантитела към интрахепаталните жлъчни пътища (интерлобуларни и септални жлъчни пътища). Целта на имунната агресия са антигените на главния комплекс за хистосъвместимост (HLA) на жлъчните пътища. Върху мембраните на билиарния епител, под влияние на хиперпродукция на γ-интерферон от Т-лимфоцити и естествени убийци, се наблюдава експресия на HLA антигени от класове I и II. В резултат на това клетките на жлъчните пътища стават обект на действие на цитотоксични Т-лимфоцити и антитела. Основните антитела, които имат водещо патогенетично значение, са антителата към вътрешната мембрана на жлъчните пътища - антимитохондриални антитела. В момента са известни антитела към 9 антигена на вътрешната и външната митохондриална мембрана. Антитела към антигена на вътрешната митохондриална мембрана М2 _се откриват в почти всички случаи на първична билиарна цироза на черния дроб и се считат за патогномонични. Антимитохондриални антитела (към антигена на митохондриите М4 ₎ се откриват при първична билиарна цироза на черния дроб, комбинирана с автоимунен хепатит, към антигена на митохондриите М8 _- при бързо прогресираща форма на първична билиарна цироза на черния дроб, и към антигена М9 _- в ранните стадии на първична билиарна цироза на черния дроб.

Антимитохондриалните антитела принадлежат към клас IgM. Образуват се имунни комплекси, съдържащи хепатобилиарни и митохондриални антигени, антимитохондриални антитела и С3 фракцията на комплемента. Имунните комплекси циркулират в големи количества в кръвта и се отлагат в жлъчните пътища, причинявайки имунно възпаление - автоимунен небактериален холангит и холангиолит. Стелатните ретикулоендотелиоцити (Купферови клетки) при първична билиарна цироза на черния дроб не са способни да елиминират имунните комплекси, което създава предпоставки за дългосрочно персистиране на имунното възпаление.

Антимитохондриални антитела (AMA) се откриват в кръвта на почти 100% от пациентите с първична билиарна цироза. Те не са органо- или видово-специфични. Антигените, срещу които са насочени тези антитела, са разположени върху вътрешната мембрана на митохондриите. Антигенният компонент M2 е специфичен за серума на пациенти с първична билиарна цироза. Идентифицирани са четири антигенни полипептида на M2, всички те са част от пируват дехидрогеназния (PDH) комплекс на митохондриалните ензими. El-2-оксокиселинен дехидрогеназен комплекс с молекулно тегло 50 kDa, E2-дихидролипоамид ацилтрансферазен комплекс с молекулно тегло 74 kDa, E3-2-оксоглутаратен комплекс с молекулно тегло 50 kDa. PDH включва също протеин X (52 kDa), който реагира кръстосано с E2. E2 и компонентите на M2 комплекса могат да бъдат открити чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA). Този тест може да диагностицира първична билиарна цироза в 88% от случаите. Специфичността му е 96%. При липса на антитела срещу M2 в серума, диагнозата първична билиарна цироза е малко вероятна. Специфично чувствителен ELISA не винаги е възможен; в такива случаи серумът обикновено се тества за антитела срещу митохондрии чрез индиректна имунофлуоресценция, като се използва бъбрек на плъх като субстрат. Това е сложна техника, която може да даде фалшиво отрицателни резултати в неопитни лаборатории.

Съществуват и други митохондриални антигени и антитела. Анти-М9 антителата се откриват в ранните стадии на първична билиарна цироза и могат да бъдат открити и при здрави роднини на пациенти, както и при лаборанти, работещи със серум от пациенти с първична билиарна цироза. Анти-М9 антителата присъстват при 10-15% от здравите хора. При наличие на М2 могат да бъдат открити и М4 и М8; тяхното наличие може да показва по-прогресивен ход на заболяването. М3 се свързва с лекарствени реакции, М6 с ипрониазид, а М5 със системни заболявания на съединителната тъкан.

Антинуклеарните антитела (AHA) към полипептид с молекулно тегло 200 kDa причиняват перинуклеарна луминесценция при 29% от пациентите с първична билиарна цироза. Връзката им с AMA при първична билиарна цироза е неясна.

Наред с антимитохондриалните антитела, при първична билиарна цироза на черния дроб се откриват и други антитела: антинуклеарни (в 20-40% от случаите); антитела към гладкомускулните компоненти (в 10-50%); антитела към компонентите на жлъчните пътища (в 60%); ревматоиден фактор; антитироидни, антилимфоцитни, антитромбоцитни антитела; антитела към рибонуклеопротеин, към ацетилхолиновия рецептор. Най-характерни обаче са антимитохондриалните антитела; те се откриват при 80-100% от пациентите с първична билиарна цироза на черния дроб.

2. Експресия на междуклетъчни адхезионни молекули върху епителни клетки на жлъчните каналчета.

През последните години е установена основна патогенетична роля на определен клас протеини на клетъчната мембрана - междуклетъчни адхезионни молекули (ICAM). Индуцирането и поддържането на Т-клетъчната цитотоксичност в епитела на билиарните каналчета се осъществява чрез адхезия на лимфоцити към целеви клетки и имуноцити. От своя страна, адхезията на лимфоцитите се осъществява чрез взаимодействието на левкоцитния антиген и междуклетъчните адхезионни молекули ICAM-1 и ICAM-2.

Експресия на MKAM-1 върху епителните клетки на жлъчните пътища се наблюдава само при пациенти с първична билиарна цироза на черния дроб и първичен склерозиращ холангит.

MCAM-1 е ключов медиатор на лимфоцитната адхезия, следователно повишената експресия на тези молекули в интерлобуларните каналчета увеличава I-клетъчно-медиираното им увреждане.

3. Развитие на свръхчувствителност от забавен тип.

В отговор на митохондриални антигени на епитела на жлъчните пътища се развива реакция на свръхчувствителност от забавен тип, която причинява цитолиза на епитела на интрахепаталните жлъчни пътища (антиген-специфични или антитяло-зависими К-клетки). Това се улеснява от експресията на MKAM-1 върху епителните клетки на жлъчните канали.

4. Нарушение в субпопулациите на Т-лимфоцитите.

При пациенти с първична билиарна цироза на черния дроб се развива вроден или придобит дефицит на Т-супресорната функция на лимфоцитите и значително повишаване на активността на Т-хелперните лимфоцити, което допринася за развитието на автоимунни реакции по отношение на компонентите на жлъчните каналчета.

5. Нарушение на метаболизма на жлъчните киселини.

Увреждането на епитела на жлъчните пътища води до навлизане на жлъчни киселини в перидукталните пространства, което допринася за развитието на възпалителни реакции, фиброза и образуването на чернодробна цироза.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Симптоми първична билиарна цироза.

Приблизително 30–50% от пациентите имат неявно начало на заболяването; първичната билиарна цироза се открива случайно чрез абнормни чернодробни функционални тестове, обикновено с повишена алкална фосфатаза. Симптомите или признаците могат да се появят на всеки етап от заболяването и могат да включват умора или признаци на холестаза (и произтичаща от това малабсорбция на мазнини и витаминни дефицити, остеопороза), хепатоцелуларна дисфункция или цироза. Симптомите обикновено започват постепенно. Пруритус, умора или и двете са първоначалните симптоми при повече от 50% от пациентите и могат да предшестват появата на други симптоми с месеци или години. Други често срещани находки с напредването на заболяването включват уголемяване на черния дроб, индурация и лека чувствителност (25%); спленомегалия (15%); хиперпигментация (25%); ксантелазма (10%); и жълтеница (10%). В крайна сметка се развиват всички симптоми и усложнения на чернодробната цироза. Могат да се развият и периферна невропатия и други автоимунни заболявания, свързани с ПБЦ.

Първичната билиарна цироза на черния дроб засяга предимно жени, най-често на възраст 35-50 години. Мъжете страдат от първична билиарна цироза много рядко. засяга предимно жени, най-често на възраст 35-50 години. Мъжете страдат от първична билиарна цироза много рядко.

Заболяването започва внезапно, най-често със сърбеж, който не е съпроводен с жълтеница. Пациентите обикновено първоначално се консултират с дерматолог. Жълтеницата може да отсъства, но в повечето случаи се развива в рамките на 6 месеца до 2 години след появата на сърбежа. В около една четвърт от случаите жълтеницата и сърбежът се появяват едновременно. Развитието на жълтеница преди появата на сърбеж е изключително рядко; наличието на жълтеница без сърбеж не е типично за нито един стадий на заболяването. Сърбежът може да се появи по време на бременност и да се разглежда като холестатична жълтеница от последния триместър. Пациентите често са обезпокоени от постоянна болка в горния десен квадрант на корема (17%). С течение на времето може да изчезне. За изясняване на диагнозата е необходимо ендоскопско изследване на горния стомашно-чревен тракт. Често се отбелязва повишена умора.

Начален стадий на първична билиарна цироза

1. Сърбежът на кожата е най-характерният симптом на началния период на първична билиарна цироза. В началото сърбежът на кожата може да бъде периодичен, след което става постоянен, болезнен и се засилва през нощта и след топла вана.

Най-често сърбежът по кожата се комбинира с жълтеница, но при някои пациенти той предшества жълтеница, която може да се появи едва след няколко месеца или дори години. Сърбежът по кожата е съпроводен с чесане, а често и с кожна инфекция. Сърбежът притеснява пациентите толкова силно, че може да изглежда непоносим, пациентите се чешат дори насън. Сърбежът по кожата се причинява от натрупването на жлъчни киселини в кръвта и дразненето им на кожните нервни окончания. Предполага се също, че черният дроб произвежда специални вещества - пруритогени, които причиняват сърбеж по кожата. Наблюдава се лихенификация на кожата (удебеляване, загрубяване, акцентиране на нейния рисунък).

2. Тъмнокафява пигментация на кожата - наблюдава се при 55-60% от пациентите в началния стадий на заболяването. Причинява се от отлагането на меланин, появява се първо в областта на лопатките, след това в областта на екстензорната повърхност на ставите и в други области на тялото.
3. Бавно нарастваща жълтеница от холестатичен тип - в ранния период на първична билиарна цироза се среща при приблизително 50% от пациентите. Бързо нарастващата жълтеница в ранния период на заболяването се счита за прогностично неблагоприятен признак, показващ висока активност и бързо прогресиране на заболяването.
4. Ксантелазмите се наблюдават при 20-35% от пациентите. Те представляват повдигнати жълти меки образувания над кожата, причинени от холестеролни отлагания. Ксантелазмите се локализират главно в горните клепачи, но могат да се открият и по дланите, гърдите, гърба, екстензорната повърхност на лактите, коленните стави и седалището.
5. Екстрахепаталните прояви - "чернодробни длани", "съдови звезди" в началния период на първична билиарна цироза са много редки (само при отделни пациенти).
6. Хепатомегалията е характерен признак на първична билиарна цироза, тя се открива при повечето пациенти. Черният дроб стърчи изпод ръба на ребрената дъга с 2-3 см, той е плътен, ръбът му е гладък, заострен.
7. Спленомегалия - открива се при 50-60% от пациентите, степента на спленомегалия е малка, няма признаци на хиперспленизъм.
8. Неспецифични симптоми - в началния стадий на първична билиарна цироза могат да се наблюдават болки в десния хипохондриум, в ставите, миалгия, диспептични симптоми (липса на апетит, гадене, горчивина в устата), възможно е и повишаване на телесната температура.

Напреднал стадий на първична билиарна цироза

1. Общи симптоми (неспецифични прояви). В напредналия стадий на първична билиарна цироза неспецифичните симптоми на заболяването са рязко изразени. Пациентите са обезпокоени от рязко изразена обща слабост, повишаване на телесната температура до субфебрилни стойности (понякога до фебрилна), значително намаляване на телесното тегло и липса на апетит.
2. Сърбеж по кожата, промени в кожата и нейните придатъци. На този етап продължава мъчителният сърбеж по кожата. Пигментираната кожа се удебелява, става груба, особено по дланите и стъпалата, в напреднал стадий се появява плътен кожен оток (наподобяващ склеродермия, като сходството се засилва допълнително от пигментацията). Виждат се следи от множество драскотини, които могат да се инфектират. Често се наблюдават огнища на депигментация (наподобяваща витилиго), папулозен, везикулозен обрив, след отваряне на мехурите остават корички. Възможна е пигментация на ноктите и тяхното удебеляване под формата на часовникови стъкла, крайните фаланги на пръстите се удебеляват под формата на барабанни пръчки. В редки случаи се отбелязва засилен растеж на окосмяването по лицето и крайниците. Характерна е ксантелазма. Характерна е появата на „чернодробни длани“ и „съдови звезди“.
3. Уголемяване на черния дроб и далака. В напредналия стадий на първична билиарна цироза черният дроб се увеличава рязко, става плътен, а ръбът му става по-остър. Размерът на далака се увеличава значително и някои пациенти развиват синдром на хиперспленизъм (панцитопения).
4. Синдром на портална хипертония. В напредналия стадий на първична билиарна цироза е характерно развитието на синдром на портална хипертония, по-специално се определят разширени вени на хранопровода и стомаха, възможно е кървене от тях. Асцитът на този етап обаче е рядък, той е по-характерен за крайния (терминален) стадий на заболяването.
5. Синдром на малабсорбция на мастноразтворими витамини. Нарушената секреция и екскреция на жлъчката води до атрофия на въсините на тънките черва и развитие на синдром на малабсорбция на мастноразтворими витамини D, A, K. Дефицитът на витамин D се проявява със следните симптоми:

• развива се остеопороза, която се характеризира с болка в ставите („жлъчен ревматизъм“), костите, ребрата, прешлените; патологични фрактури; кифоза; откриване на области на разреждане на костите на рентгенографии на костите (ребра, лопатки, таз, шийка на ребрата и др.).
• твърдата пластина на зъбите се разрушава, зъбите се разхлабват и падат.

Намалената абсорбция на витамин А допринася за трофични нарушения на кожата, повишена сухота и зрителни нарушения.

Нарушената абсорбция на витамин К допринася за развитието на хеморагичен синдром, който се утежнява и от нарушен синтез на протромбин и други прокоагуланти в черния дроб.

6. Системни прояви. За напредналия стадий на първична билиарна цироза е типичен и системният характер на лезиите на различни вътрешни органи:

• Синдромът на Сьогрен се открива при 70-100% от пациентите с тежка холестаза. Проявите на синдрома на Сьогрен могат да бъдат леки и неразпознати, особено след като интензивният кожен сърбеж доминира субективните симптоми на заболяването.
• Ендокринните нарушения се проявяват с дисфункция на яйчниците при жените (аменорея, дисменорея), дисфункция на тестисите при мъжете (намалено либидо, сексуална слабост, намаляване на вторичните полови белези, атрофия на тестисите, намаляване на размера на пениса); развитие на хипофункция на надбъбречната кора; хипоталамус; недостатъчност на ендокринната функция на панкреаса под формата на нарушен глюкозен толеранс или манифестен захарен диабет;
• белодробно увреждане под формата на дифузна пневмосклероза (деформация на белодробния модел, нишковидни, бримкови, клетъчни сенки на рентгенографии на гръдния кош) и фиброзиращ алвеолит.
• увреждането на бъбреците се характеризира с развитие на гломерулонефрит, тубулоинтерстициален нефрит;
• дисфункцията на храносмилателната система се проявява като хроничен гастрит, дуоденит, развитие на дуоденостаза, хипотония на тънките черва. Хроничният панкреатит често се развива с намаляване на секреторната функция на панкреаса и стеаторея;
• уголемяване на периферните лимфни възли.

Системните прояви на първична билиарна цироза се причиняват от кръстосани имунни реакции, които се развиват поради общността на тъканните антигени на интрахепаталните жлъчни пътища, слюнчените жлези, бъбреците, други вътрешни органи и ендокринните жлези, както и поради наличието на васкулит на различни органи.

7. Свързани заболявания.

Описана е комбинацията от първична билиарна цироза с почти всички известни автоимунни заболявания. Особено често се комбинира със системни заболявания на съединителната тъкан, по-специално с ревматоиден артрит, дерматомиозит, смесено заболяване на съединителната тъкан и системен лупус еритематозус.

В 4% от случаите на първична билиарна цироза, тя се комбинира със склеродермия, а може да се комбинира и с CREST синдром. Склеродермията обикновено е ограничена до склеродактилия, като могат да бъдат засегнати лицето, предмишниците и пищялите. Среща се кератоконюнктивит. Тези пациенти обикновено имат Ro антитела с молекулно тегло 20-52 kDa. Сухота в устата и сухота в очите се откриват при почти 75% от пациентите; в някои случаи, в комбинация с артрит, тези прояви представляват пълен синдром на Сьогрен.

Други свързани кожни лезии включват имунокомплексен капиларит и лихен планус. Автоимунен тиреоидит се среща в приблизително 20% от случаите. Описано е развитие на дифузна токсична гуша.

Може да се появи атрофия на ресничките на йеюнума, наподобяваща цьолиакия. Друго рядко съпътстващо заболяване може да бъде улцерозен колит.

Доказана е възможността за развитие на автоимунна тромбоцитопения и поява на автоантитела към инсулиновите рецептори при първична билиарна цироза.

Бъбречните усложнения включват мембранозен гломерулонефрит, свързан с IgM.

Ренална тубулна ацидоза може да се развие в резултат на отлагане на мед в дисталните бъбречни тубули. Други прояви на увреждане на бъбречните тубули могат да включват хипоурикемия и хиперурикозурия. Бактериурията се развива в 35% от случаите и може да бъде асимптоматична.

Описана е комбинация от първична билиарна цироза със селективен IgA дефицит, което показва, че IgA-зависимите имунни механизми не участват в патогенезата на заболяването.

Рискът от развитие на рак на гърдата при пациенти с първична билиарна цироза е 4,4 пъти по-висок, отколкото в популацията.

Идентифицирана е комбинация от първична билиарна цироза с трансверзален миелит, развиваща се в резултат на ангиит и некротизираща миелопатия. Често срещано е свиване на пръстите, а може да се развие и хипертрофична остеоартропатия.

В резултат на намален жлъчен поток и евентуално имунно увреждане на панкреатичния канал, се развива панкреатична недостатъчност.

Камъни в жлъчните пътища, обикновено пигментирани, са наблюдавани в 39% от случаите при ERCP. Понякога те са съпроводени с клинични прояви, но рядко мигрират към общия жлъчен канал.

Нарушенията в газообмена в белите дробове очевидно са свързани с възли и интерстициална фиброза, открити чрез рентгеново изследване. Белодробната биопсия разкрива увреждане на интерстициалната тъкан на белите дробове. Освен това е описано образуването на гигантски клетъчни грануломи в интерстициума на белите дробове. Такива пациенти често развиват синдром на Сьогрен с образуване на Ro антитела.

CREST синдромът е съпроводен от интерстициален пневмонит и белодробно съдово увреждане.

При 81% от пациентите компютърната томография разкрива увеличени (лимфни) възли в гастрохепаталния лигамент и в чернодробния хилум. Наблюдава се също уголемяване на перикардните и мезентериалните възли.

При мъжете първичната билиарна цироза може да се комбинира с лимфогрануломатоза, рак на дебелото черво, рак на бронхите и рак на простатата.

Терминален стадий на първична билиарна цироза

Клиничните прояви в терминалния стадий (стадий на декомпенсирана чернодробна недостатъчност и портална хипертония) са същите като при II стадий, но са много по-изразени и постоянно прогресиращи. Освен това са характерни изразени явления на декомпенсирана портална хипертония (оток, асцит, кървене от разширени вени на хранопровода, стомаха, хемороидални вени), изтощение на пациентите, тежък синдром на малабсорбция, бъбречно увреждане.

В терминалния стадий сърбежът по кожата може да намалее и дори да изчезне. Прогресира чернодробна и хепаторенална недостатъчност, развива се тежка чернодробна енцефалопатия, която завършва с чернодробна кома.

Основните причини за смърт при пациенти с първична билиарна цироза са чернодробна кома, кървене от разширени вени на хранопровода и стомаха.

„Асимптоматичен“ пациент

Широко разпространеното използване на автоматизирани биохимични тестове доведе до повишено откриване на асимптоматични случаи, обикновено чрез повишени нива на серумна алкална фосфатаза. Чернодробната биопсия, извършена при лица с AMA титър 1:40 или по-висок, почти винаги разкрива промени, обикновено съответстващи на първична билиарна цироза, дори ако пациентът е асимптоматичен и нивото на серумната алкална фосфатаза е нормално.

Първична билиарна цироза може да бъде диагностицирана при пациенти, подложени на преглед за заболявания, които могат да бъдат свързани с нея, като системни заболявания на съединителната тъкан или заболявания на щитовидната жлеза, както и при такива с положителна фамилна анамнеза.

Клиничният преглед може да не покаже признаци на заболяването. Винаги се откриват AMA. Нивата на серумната алкална фосфатаза и билирубин могат да бъдат нормални или леко повишени. Нивата на холестерола и трансаминазите могат да останат непроменени.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Протичане на първична билиарна цироза

Продължителността на живота на пациентите с асимптоматична прогресия обикновено е 10 години. При клинични прояви на заболяването и жълтеница, продължителността на живота е около 7 години.

Стеатореята може да причини диария. Загубата на тегло настъпва бавно. Пациентите са най-загрижени за умората, но нормалният им начин на живот обикновено не е нарушен. Заболяването протича без температура; коремната болка е рядка, но може да бъде продължителна.

Често се наблюдават кожни ксантоми, понякога се появяват остро, но в много случаи заболяването прогресира без образуване на ксантоми; в терминалния стадий на заболяването ксантомите могат да изчезнат.

Кожата на пръстите на ръцете, глезените и пищялите се удебелява и става груба. Ксантоматозата може да причини периферна полиневропатия, която се проявява като болка в пръстите на ръцете (особено при отваряне на врати) и краката. На гърба може да има участък от неувредена кожа под формата на крила на пеперуда, до който е невъзможно да се достигне и върху който няма следи от надраскване.

Костните промени се развиват като усложнение на хроничната холестаза и са особено изразени при значителна жълтеница. В напреднали стадии пациентите са обезпокоени от болка в гърба и по протежение на ребрата, понякога се развиват патологични фрактури.

В дванадесетопръстника често се образуват язви, които се усложняват от кървене.

Кървенето от езофагеални варици може да е първата проява на заболяването, дори преди да се появят възли. На този етап порталната хипертония най-вероятно е пресинусоидална. В продължение на 5,6 години наблюдение, 83 (31%) от 265 пациенти са развили езофагеални варици, като 40 (48%) от тях са получили кървене.

Хепатоцелуларният карцином (HCC) е много рядък, тъй като нодуларната цироза се развива само в по-късните етапи.

Етапи

Класификация по Child-Turcotte-Pugh

Клинични 1 и лабораторни параметри	1	2	3
Енцефалопатия (степен)	Не	1-2	3-4
Асцит	Не	Леко (повлиява от лечение с диуретици)	Умерено, въпреки диуретичната терапия
PV (увеличение в секунди)	<4	4-6	>6
МХО	<1.7	1.7-2.3	>2.3
Албумин (г/дл)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
Билирубин (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Класификация на оценките: 5-6 точки - клас А (нисък риск); 7-9 точки - клас Б; 10-15 точки - клас В (висок риск).

• Етап 1: нарушения на съня; намалена концентрация; депресия, тревожност или раздразнителност.
• Етап 2: сънливост; дезориентация; намалена краткосрочна памет; дезинхибирано поведение.
• Етап 3: сънливост; объркване; амнезия; гняв; параноя или друго необичайно поведение.
• Етап 4: кома.

Макроскопски черният дроб е уголемен, зеленикав на цвят, а в чернодробния хилум се виждат увеличени лимфни възли.

Въз основа на данни от пункционна биопсия се разграничават 4 морфологични етапа на еволюцията на първичната билиарна цироза на черния дроб.

1. Стадий на негноен деструктивен холангит: възпалителна инфилтрация и разрушаване на интерлобуларните (портални) и септалните жлъчни пътища с грануломатозна реакция. Разширените портални трактове са инфилтрирани с лимфоцити, плазматични клетки, макрофаги, еозинофили. Инфилтратът на порталния тракт, като правило, не прониква дълбоко в паренхима; само отделни лимфоцити или групи лимфоцити проникват плитко в чернодробните лобули. Електронно-микроскопското изследване разкрива нарушение на целостта на базалната мембрана. В близост до засегнатите жлъчни пътища се откриват грануломи, състоящи се от епителиоидни и гигантски многоядрени клетки. На този етап няма хистологични признаци на холестаза.
2. Стадий на пролиферация на холангиоли и перидуктуларна фиброза. В порталните трактове, наред с лимфоплазмоцелуларна инфилтрация и разпадащи се жлъчни пътища, се появяват огнища на пролиферация на билиарния епител, които се разпространяват в перипорталните отдели на лобулите заедно с инфилтрати. Появява се специфичен за първичната билиарна цироза признак - "празни портални трактове", чиито възпалителни инфилтрати не съдържат жлъчни пътища. Около останалите жлъчни пътища расте съединителна тъкан. Поради намаляването на жлъчните пътища се развива холестаза. Впоследствие броят на грануломите в черния дроб намалява, много от тях претърпяват фиброза.
3. Стромална фиброза при наличие на възпалителна инфилтрация на черния дроб.

На този етап се образуват съединителнотъканни слоеве, простиращи се от порталните трактове и свързващи се със съседни трактове (портопортални септи), както и свързващи централните вени с порталните трактове (портоцентрални септи). Пролиферацията на жлъчните пътища намалява, редукцията на интерлобуларните и септалните жлъчни пътища се увеличава, което естествено води до повишена холестаза. Наред с това се увеличава клетъчната инфилтрация на паренхима, хепатоцитната некроза е по-многобройна, фиброзата се увеличава и се образуват монолобуларни псевдолобули.

4. Последният етап.

Този етап се характеризира с всички признаци на едро-нодуларна или смесена цироза на черния дроб с изразена холестаза на фона на изчерпване на паренхима в жлъчните пътища.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Диагностика първична билиарна цироза.

Първичната билиарна цироза се подозира при жени на средна възраст поради класическите характеристики или биохимичните промени, предполагащи холестаза: повишена алкална фосфатаза и гама-глутамил транспептидаза, но минимални промени в аминотрансферазите (ALT и AST). В ранните стадии серумният билирубин обикновено е нормален; повишаването му показва прогресия на заболяването и лоша прогноза. Серумният IgM е значително повишен. Положително серумно антимитохондриално антитяло (понякога положително и при ниски титри при автоимунен хепатит тип 1) силно подсказва диагнозата. Други автоантитела при пациенти с ПБЦ включват ревматоиден фактор (66%), антитела срещу гладката мускулатура (66%), антитироидни антитела (40%) и антинуклеарни антитела (35%). Чернодробна биопсия обикновено се извършва, за да се потвърди диагнозата и да се открият ранни патогномонични признаци на засягане на жлъчните пътища по време на заболяването. Първичната билиарна цироза обаче има четири стадия и с напредването на фиброзата тя става морфологично неразличима от други форми на цироза.

Трябва да се изключи екстрахепатална билиарна обструкция; ако е необходимо, за тази цел се използват инструментални методи на изследване (включително ултразвук, магнитно-резонансна холангиопанкреатография и, ако е показано, ERCP).

Лабораторни данни

1. Пълна кръвна картина: признаци на анемия, повишена СУЕ, левкоцитоза са възможни по време на активния период на заболяването, а с развитието на синдром на хиперспленизъм може да се развие панцитопения.
2. Общ анализ на урината: протеинурия, билирубинурия, липса на уробилин. Анализът на изпражненията за стеркобилин е слабо положителен или отрицателен, изпражненията са слабо оцветени или обезцветени (ахолия).
3. Биохимичен кръвен тест: характерен е биохимичен синдром на холестаза - хипербилирубинемия (главно поради увеличаване на конюгираната фракция на билирубина); с пълно спиране на жлъчния поток, хипербилирубинемията достига 250-340 μmol/l, повишаване на съдържанието на алкална фосфатаза, 5-нуклеотиден полипептид, γ-глутамил транспептидаза, жлъчни киселини (особено литохолна), мед, холестерол, бета-липопротеини, фосфолипиди, неестерифицирани мастни киселини в кръвта; намаляване на съдържанието на желязо в кръвта. Активността на гореспоменатите холестатични ензими се повишава при първична билиарна цироза още в ранните стадии. Активността на аминотрансферазите в кръвния серум също се увеличава, съдържанието на γ- и бета-глобулини се увеличава, нивото на албумини намалява.
4. Имунологичен кръвен тест: общият брой на Т-лимфоцитите, активираните Т-лимфоцити и супресорните Т-лимфоцити е намален. Броят на циркулиращите имунни комплекси е повишен. Съдържанието на IgM в кръвта е повишено, а често и на IgA и IgG.

Откриването на антимитохондриални антитела (АМА) е изключително типично; те се откриват още в ранните стадии на заболяването. Титърът на АМА корелира със степента на активност, стадия и хистологичните прояви на първичната билиарна цироза. АМА могат да бъдат открити още в предклиничния стадий и не изчезват през целия период на заболяването. Най-типично е откриването на антитела срещу митохондриалния аденинов нуклеотиден транслокатор (ANT антитела) или митохондриалния АТФазен антиген М2 _. Титър от 1:20 - 1:40 е диагностично значим. В някои случаи в кръвния серум могат да бъдат открити антитела срещу тиреоглобулин, ревматоиден фактор и др.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Инструментални данни

• Ултразвуково изследване на черния дроб и жлъчните пътища: уголемен черен дроб, непроменени големи жлъчни пътища. Възможно е откриване на камъни в жлъчните пътища (при 20-30% от пациентите).
• Ултразвук на далака: спленомегалия.
• FEGDS: в стадия на развита чернодробна цироза се откриват разширени вени на хранопровода и стомаха.
• Биопсия на черния дроб.

Засягането на септалните или интерлобуларните жлъчни пътища е диагностична характеристика, характерна за първична билиарна цироза. Тези жлъчни пътища често не се визуализират при чернодробна биопсия, но обикновено са ясно видими в чернодробна тъкан, взета чрез отворена биопсия. Такива биопсии се извършват все по-рядко с намаляването на честотата на хирургичните интервенции. Материалът, получен чрез биопсия, трябва да бъде изследван от опитен патолог.

Заболяването започва с увреждане на епитела на малките жлъчни пътища. Хистометричното изследване показва, че жлъчните пътища с диаметър по-малък от 70-80 µm са разрушени, особено в ранните стадии. Епителните клетки са оточни, по-еозинофилни и имат неправилна форма. Луменът на жлъчните пътища е неравномерен, базалната мембрана е увредена. Понякога жлъчните пътища се разкъсват. Около увредения канал се открива клетъчна инфилтрация с лимфоцити, плазматични клетки, еозинофили и хистиоцити. Често се образуват грануломи, обикновено в зона 1.

Жлъчните пътища са разрушени. По протежението им се забелязват струпвания на лимфоидни клетки и жлъчните каналчета започват да се размножават. В порталните зони могат да се видят клони на чернодробната артерия, но без придружаващите я жлъчни пътища. Фиброзата се простира отвъд порталните зони и се вижда стъпаловидна некроза. Хистохимичните методи за изследване разкриват отлагане на значително количество мед и мед-свързан протеин. Фиброзните септи постепенно разрушават чернодробната архитектура и се образуват регенерационни възли. Последните често са неравномерно разпределени, така че цирозата е видима в някои области на биопсията, но не и в други. В някои области лобуларната структура не е нарушена. В ранните стадии холестазата е ограничена до зона 1 (портална).

Хиалиново отлагане, подобно на наблюдаваното при алкохолно чернодробно заболяване, се открива в хепатоцитите в 25% от случаите.

В зависимост от хистологичната картина могат да се разграничат 4 етапа:

• Етап I - изразено увреждане на жлъчните пътища;
• Етап II - пролиферация на жлъчните пътища;
• Етап III - образуване на белези (септална и мостова фиброза);
• Стадий IV - цироза. Значението на подобно разделяне на стадии е малко, тъй като промените в черния дроб са фокални и се появяват с различна скорост в различните му части. Няма ясни разлики между стадиите. Особено трудно е да се разграничат стадии II и III. Ходът на заболяването се характеризира със значителна вариабилност; при липса на симптоми може да се наблюдава картина, съответстваща на напреднал стадий III. Освен това, многобройни биопсии показват, че един и същ стадий може да персистира в продължение на много години.

• Радиоизотопната хепатография с белязан с 131I розов бенгал разкрива изразено нарушение на екскреторната функция на черния дроб.
• Инфузионна холангиография (извършва се, когато хипербилирубинемията не надвишава нормата 3-4 пъти): разкрива непроменени екстрахепатални жлъчни пътища.

Диагностични критерии

1. Интензивен кожен сърбеж, екстрахепатални прояви (сух синдром на Сьогрен, ревматоиден артрит и др.).
2. Увеличаване на активността на холестазните ензими в кръвния серум 2-3 пъти в сравнение с нормата.
3. Нормални екстрахепатални жлъчни пътища на ултразвуково и рентгеново контрастно изображение.
4. Откриване на антимитохондриални антитела в кръвен серум при титър по-голям от 1:40.
5. Повишени нива на IgM в кръвния серум.
6. Характерни промени при чернодробна пункция.

Диагнозата първична билиарна цироза се поставя при наличие на 4-ти и 6-ти критерий или 3-4 от горните признаци. Трябва да се вземе предвид и липсата на маркери на вирусите на хепатит B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Програма за анкетиране

1. Общ анализ на кръв, урина и изпражнения. Анализ на урината за билирубин, уробилин, анализ на изпражненията за стеркобилин.
2. Биохимичен кръвен тест: определяне на общ протеин и протеинови фракции, нива на аминотрансферази, сублиматни и тимолови тестове; откриване на биохимичен холестатичен синдром (определяне на активността на алкална фосфатаза, γ-глутамил транспептидаза, 5-нуклеотидаза, билирубин, холестерол, липопротеини, NEFA, мед). Определяне на урея и креатинин.
3. Имунологичен кръвен тест: определяне на съдържанието и активността на Т-лимфоцити и техните субпопулации, В-лимфоцити, имуноглобулини, антимитохондриални антитела, ревматоиден фактор, антитела към гладката мускулатура, тиреоглобулин, циркулиращи имунни комплекси.
4. Ултразвук на черния дроб, жлъчните пътища, далака, бъбреците.
5. Радиоизотопна хепатография.
6. ФЕГДС.
7. Лапароскопия с таргетна чернодробна биопсия; ако лапароскопията не е възможна, пункционна чернодробна биопсия под ултразвуков контрол.
8. Инфузионна холангиография (с хипербилирубинемия, надвишаваща нормата 3-4 пъти), ако е необходима диференциална диагноза с вторична билиарна цироза.

Диференциална диагноза

Най-често първичната билиарна цироза на черния дроб трябва да се диференцира от вторична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит, хроничен активен хепатит с холестатичен синдром, рак на черния дроб и жлъчните пътища и холестаза, причинена от прием на лекарства.

Диференциалната диагноза на първична билиарна цироза на черния дроб и активен хепатит със синдром на холестаза може да бъде много трудна в ранните стадии на първична билиарна цироза при липса на ясна хистологична картина, особено след като първичната билиарна цироза протича дълго време като хроничен деструктивен холангит без очевидни признаци на чернодробна цироза.

Често е необходимо да се разграничи първичната билиарна цироза от лекарствено-индуцирания холестатичен хепатит. За разлика от първичната билиарна цироза, лекарствено-индуцираният холестатичен хепатит се характеризира с:

• анамнеза за прием на лекарства, които причиняват холестаза (стероидни анаболни средства, хлорпромазин, перорални контрацептиви, метилтестостерон, хлорпропамид, бугамид, сулфонамиди и др.);
• липса на антимитохондриални антитела в кръвта;
• при чернодробни биопсии, разрушаването на интерлобуларните жлъчни пътища и клетъчната инфилтрация на порталните трактове са по-слабо изразени;
• Прекратяването на приема на лекарства води до обратно развитие на холестатичен синдром.

Често е необходимо да се разграничи първичната билиарна цироза от механичната (субхепатална) жълтеница.

Основата на диагнозата в тези случаи е използването на ултразвук (откриване на камъни, тумори, външна компресия на общия чернодробен канал, общия жлъчен канал), ретроградна холангиография, компютърна томография, в диагностично неясни случаи се използва лапароскопия и дори лапаротомия.

Диференциална диагноза на първична билиарна цироза

Болест	Особености	АМА	Биопсия на черния дроб
ПБК	Жените се разболяват по-често Придружено от сърбеж Висока серумна алкална фосфатаза	Са разкрити	Увреждане на жлъчния канал Клъстери от лимфоидни клетки Малка стъпаловидна некроза Лобулите са непокътнати. Перисептална холестаза.
Първичен склерозиращ холангит	Мъжете се разболяват по-често Свързано с улцерозен колит Диагностицира се чрез холангиография	Липсва или е в нисък титър	Фиброза и пролиферация на жлъчните пътища Фиброза на каналите от люспата на лука
Холестатичен вариант на саркоидоза	Няма полови разлики в честотата. Чернокожите се разболяват по-често Придружено от сърбеж Висока серумна алкална фосфатаза Промени в рентгеновите снимки на гръдния кош	Няма	Голям брой грануломи Умерени промени в жлъчните пътища
Автоимунна холангиопатия	Жените се разболяват по-често Високо ниво на SF в серума Висок титър на AHA в серума	Няма	Увреждане на жлъчния канал Клъстери от лимфоидни клетки Малка стъпаловидна некроза
Холестатични лекарствени реакции	Анамнеза Развитие в рамките на 6 седмици от началото на приема на лекарството Рязък старт	Няма	Инфилтрация на порталните трактове от мононуклеарни клетки, понякога еозинофили; образуване на грануломи и мастна инфилтрация

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Лечение първична билиарна цироза.

Целите на лечението включват спиране или обръщане на чернодробната патология, лечение на усложнения (хронична холестаза и чернодробна недостатъчност) и в крайна сметка чернодробна трансплантация. Трябва да се избягват алкохол и всякакви хепатотоксични лекарства. Урсодезоксихоловата киселина (4,3–5 mg/kg перорално два пъти дневно или 3,25–3,75 mg/kg перорално четири пъти дневно с храна) намалява чернодробното увреждане, удължава преживяемостта и забавя чернодробната трансплантация. Около 20% от пациентите не показват подобрение в биохимичните параметри след 4 месеца лечение; тези пациенти вероятно ще имат прогресиращо заболяване и ще се нуждаят от чернодробна трансплантация в рамките на няколко години. Други предложени лекарства не подобряват общия клиничен резултат или дават противоречиви резултати; тези лекарства включват глюкокортикоиди, пенициламин, колхицин, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин и хлорамбуцил.

Пруритусът може да се контролира с холестирамин (6-8 g перорално два пъти дневно). Някои пациенти със сърбеж реагират на урсодеоксихолова киселина и UFO; други реагират на рифампин или опиоидни антагонисти като налтрексон. Малабсорбцията на мазнини може да изисква допълнителен калций и витамини A, D, E и K. При остеопороза, калциевите добавки трябва да се допълват с витамин D, физиотерапия, бифосфонати, естрогени или ралоксифен. В по-късни стадии може да се наложи лечение на портална хипертония или цироза.

Трансплантацията на черен дроб води до отлични резултати. Общото показание е декомпенсирано чернодробно заболяване: рецидивиращо кървене от разширени вени, рефрактерен асцит, тежък пруритус и чернодробна енцефалопатия. Преживяемостта една година след трансплантация на черен дроб надвишава 90%; на 5 години - повече от 80%. Първичната билиарна цироза рецидивира при приблизително 15% от пациентите през първите няколко години, въпреки че това откритие не е клинично значимо.

Симптоматично лечение

Симптоматично лечение на първична билиарна цироза на черния дроб се провежда при всички пациенти за намаляване на сърбежа и стеатореята.

Загубата на витамин D и калций поради недостатъчен жлъчен поток в червата води до остеомалация, която се лекува с допълнително витамин D и калций. Остеопорозата е много по-често срещана и има много по-голямо клинично значение. Тя е трудна за лечение, но въпреки това изисква калций, инсолация и повишена физическа активност. Може да се прилага хормонозаместителна терапия, въпреки че това увеличава риска от рак на гърдата. Лечението с калцитонин се е доказало като неефективно.

Имуносупресори

Тяхната ефективност е ниска, много по-ниска отколкото при автоимунен хроничен активен хепатит, при който приложението на кортикостероиди води до значително подобрение. Азатиоприн, пенициламин и хлорамбуцил са доказано неефективни. Употребата на кортикостероиди може да намали клиничните прояви и да подобри биохимичните параметри, но е свързана с повишена костна резорбция, поради което употребата им е нежелателна.

Малки проучвания показват, че циклоспорин А облекчава симптомите и подобрява биохимичните параметри. Данните от чернодробна биопсия показват забавяне на прогресията на заболяването. Употребата на това лекарство е ограничена от неговата нефротоксичност и хипертензивен ефект; дългосрочната му употреба е опасна.

Метотрексат 15 mg перорално веднъж седмично също помага за намаляване на тежестта на симптомите и понижаване на серумните нива на алкална фосфатаза и билирубин. Чернодробната биопсия показва намаляване на възпалението. Прогностичният индекс на Майо е непроменен. Нежеланите реакции включват тенденция към намаляване на броя на белите кръвни клетки и тромбоцитите, което показва обратима миелотоксичност. Интерстициален пневмонит се среща в 12-15% от случаите и отшумява след прекратяване на лечението и прилагане на кортикостероиди. Метотрексат има малък ефект върху преживяемостта. Ефектите на лекарството върху протичането на първичната билиарна цироза са силно променливи. Като цяло, лекарството не трябва да се предписва за това заболяване; то се използва само в текущи клинични изпитвания.

Колхицинът инхибира синтеза на колаген и увеличава неговото разрушаване. При пациенти с първична билиарна цироза лекарството подобрява синтетичната функция на черния дроб, но не влияе върху преживяемостта. Колхицинът е евтино лекарство и почти няма странични ефекти, но ефективността му при първична билиарна цироза трябва да се признае за минимална.

Урсодеоксихоловата киселина е нетоксична хидрофилна жлъчна киселина за черния дроб, която намалява възможната хепатотоксичност на ендогенните жлъчни киселини. Тя е скъпа и се използва в обща доза от 13-15 mg на 1 kg телесно тегло два пъти дневно: след обяд и след вечеря. Плацебо-контролирано проучване, проведено във Франция, показа, че урсодеоксихоловата киселина забавя прогресията на заболяването, увеличава преживяемостта и намалява необходимостта от чернодробна трансплантация. Нивата на серумния билирубин са намалени. При високи изходни нива на билирубин и наличие на цироза, резултатите от лечението са по-лоши. Проучване, проведено в Канада, показва по-малко обнадеждаващи резултати: нивата на серумния билирубин са намалели, биохимичните параметри са се подобрили, но клиничните прояви, хистологията на черния дроб, преживяемостта или продължителността на лечението преди чернодробна трансплантация не са се променили. В проучване на клиниката Майо, използващо плацебо, пациенти, получаващи урсодеоксихолова киселина, показват само малко увеличение на времето, необходимо за удвояване на нивата на серумния билирубин. Хистологията на черния дроб е непроменена. Резултатите са по-добри в по-ранните стадии на заболяването. Мета-анализ на всички проучвания по тази тема показва значително, но малко увеличение на преживяемостта и времето до чернодробна трансплантация. Урсодеоксихоловата киселина не е панацея за лечение на първична билиарна цироза. Въпреки това, тя трябва да се прилага на всички пациенти, с изключение на тези с терминално заболяване, на които е планирана чернодробна трансплантация. Решението за лечение на ранни, асимптоматични пациенти с урсодеоксихолова киселина е трудно; решението е индивидуализирано, като се взема предвид цената на лечението.

Комбинираното лечение с по-ниски дози лекарства може да бъде по-ефективно, например, могат да се комбинират колхицин и урсодеоксихолова киселина или урсодеоксихолова киселина и метотрексат.

Понастоящем няма достатъчно ефективна специфична терапия за първична билиарна цироза. В ранните стадии на заболяването, известно подобрение се постига чрез прилагане на урсодеоксихолова киселина.

Проведените проучвания имаха много недостатъци, бяха краткосрочни и включваха малък брой пациенти. При заболяване с толкова дълъг и променлив ход е трудно да се идентифицират статистически значими дългосрочни ефекти от каквато и да е интервенция. Всяко проучване трябва да посочва броя на пациентите във всяка група. В ранните, асимптоматични стадии на заболяването, пациентите, които се чувстват добре, изобщо не се нуждаят от лечение. При неблагоприятна прогноза и напреднало заболяване ефектът от лечението също е малко вероятен. Проучванията трябва да включват групи в междинни стадии на заболяването. При оценка на ефективността на всяко лечение е необходимо да се разчита на резултатите от големи контролирани клинични проучвания.

Кървене от езофагеални варици може да се развие в ранни стадии, дори преди развитието на истинска нодуларна цироза. Следователно не е изненадващо, че портокавалното шунтиране при такива пациенти дава положителен ефект. Чернодробната енцефалопатия се развива рядко. Резултатите от лечението на пациенти от групи с нисък риск са особено благоприятни. В някои случаи трансюгуларното интрахепатално портосистемно шунтиране със стентове е ефективно.

Жлъчните камъни не трябва да се отстраняват, освен ако не причиняват значителна болка или не са разположени в общия жлъчен канал. Показанията за холецистектомия са много редки и пациентите не я понасят добре.

Трансплантация на черен дроб

Трансплантацията на черен дроб е показана, когато активността на пациента е значително намаляла и той или тя е практически неспособен да напуска дома си. Показанията за трансплантация на черен дроб включват също упорит сърбеж, асцит, чернодробна енцефалопатия, кървене от езофагеални варици и рецидивиращи инфекции. Трансплантацията е по-успешна и икономически ефективна, ако се извърши в ранен стадий на заболяването. Пациентите вероятно трябва да бъдат насочени към център за трансплантация на черен дроб, когато нивото на серумния билирубин е 150 μmol/L (9 mg%).

Преживяемостта след трансплантация се увеличава значително. Едногодишната преживяемост след чернодробна трансплантация е 85-90%, а 5-годишната преживяемост достига 60-70%. В 25% от случаите се налага повторна трансплантация, обикновено поради развитието на синдром на изчезващия жлъчен канал. След операцията състоянието на пациентите често се подобрява значително.

Въпреки че серумният титър на AMA намалява през първите няколко месеца, впоследствие той се увеличава отново. Заболяването вероятно рецидивира в резултат на увреждане на трансплантирания черен дроб. В една група хистологични данни за рецидив 1 година след трансплантацията са открити при 16% от пациентите. Симптомите на заболяването обикновено липсват, въпреки че при някои пациенти се развива сърбеж.

През първите 1-3 месеца костната плътност намалява, което може да има катастрофални последици. Остеопорозата вероятно е причинена от почивка на легло и кортикостероидна терапия. 9-12 месеца след трансплантацията започва образуването на нова кост и увеличаването на нейната плътност.

Имунна холангиопатия

При почти 5% от пациентите с начало на заболяването, наподобяващо първична билиарна цироза, AMA не се откриват в серума. В същото време в серума се откриват високи титри на AHA и антитела към актин. Клиничните прояви на заболяването обикновено отсъстват. Хистологичните промени в черния дроб съответстват на картината при първична билиарна цироза. Прилагането на преднизолон води до известно подобрение на клиничните и биохимичните параметри. Хистологично се наблюдава намаляване на възпалението в черния дроб, но увреждането на жлъчните пътища остава, а нивото на GGT в серума е много високо. Заболяването в тези случаи е комбинация от първична билиарна цироза и автоимунен хроничен хепатит.

Прогноза

Протичането на първичната билиарна цироза при липса на симптоми е непредсказуемо, което създава значителни трудности при диагностицирането на заболяването при пациента и членовете на неговото семейство. В някои случаи симптомите изобщо не се развиват, докато в други се наблюдава прогресивно влошаване. В момента пациенти с първична билиарна цироза в терминален стадий могат да бъдат спасени чрез чернодробна трансплантация.

Продължителността на живота при асимптоматична първична билиарна цироза не е намалена в сравнение с популацията. Описаните в литературата периоди за развитие на симптомите варират значително, което вероятно се определя от характеристиките на изследваните групи пациенти и методите на изследване. Продължителността на заболяването зависи от времето на поставяне на диагнозата. Специализираните центрове, като клиниката Майо или Кралската безплатна болница, обикновено приемат пациенти с по-късни стадии на заболяването, така че вероятността от клинични прояви е по-висока при тях, отколкото при пациенти в регионални центрове, като Осло или Нюкасъл. Като цяло, клиничните прояви при пациенти с асимптоматична първична билиарна цироза се развиват след 2-7 години.

В случай на клинични прояви, прогнозата е особено важна, тъй като позволява да се определи оптималното време за чернодробна трансплантация. Ако нивото на серумния билирубин е постоянно по-високо от 100 μmol/l (6 mg%), продължителността на живота на пациента няма да надвишава 2 години. Освен това, преживяемостта е намалена при наличие на клинични прояви, при пациенти в напреднала възраст, с хепатоспленомегалия, асцит и ниво на серумен албумин под 435 μmol/l (3 g%). Прогнозата е по-лоша, ако при хистологично изследване се открият стъпаловидна некроза, холестаза, мостова фиброза и цироза.

Разширените вени се развиват при 31% от пациентите след средно 5,6 години, а 48% от тях впоследствие кървят. Вероятността от разширени вени е по-висока при наличие на високи нива на серумен билирубин и значителни хистологични промени. При откриване на езофагеални варици, едногодишната преживяемост е 83%, а 3-годишната преживяемост е 59%. След първото кървене, едногодишната преживяемост е 65%, а 3-годишната преживяемост е 46%.

Никой модел не може точно да оцени преживяемостта на отделен пациент. Тези модели не вземат предвид редица фактори, които отразяват динамиката на заболяването. Те не могат да предскажат животозастрашаващи внезапни усложнения, като например кървене от разширени вени.

Терминалният стадий трае приблизително 1 година и се характеризира с бързо влошаваща се жълтеница с отшумяване както на ксантомите, така и на сърбежа. Нивата на серумния албумин и общия холестерол намаляват. Развиват се оток и асцит. Терминалният стадий се характеризира с епизоди на чернодробна енцефалопатия с трудно спиращо се кървене, обикновено от езофагеални варици. Смъртта може да настъпи и в резултат на съпътстваща инфекция, понякога сепсис, причинена от грам-отрицателни бактерии.

Първичната билиарна цироза обикновено прогресира до терминален стадий в рамките на 15 до 20 години, въпреки че този период варира. Първичната билиарна цироза може да не повлияе на качеството на живот в продължение на много години. При асимптоматични пациенти клиничните признаци обикновено се появяват след 2 до 7 години, но могат да се появят и след 10 до 15 години. След появата на клиничните симптоми средната преживяемост е 10 години. Прогностичните признаци за бързо прогресиране на заболяването включват бързо влошаване на симптомите, прогресия на хистологичните промени, напреднала възраст, поява на оток, наличие на съпътстващи автоимунни заболявания и промени в билирубина, албумина, PT или INR. Прогнозата е неблагоприятна, ако сърбежът по кожата изчезне, ксантомите се свият и нивото на серумния холестерол намалее.

Първичната билиарна цироза е автоимунно чернодробно заболяване, характеризиращо се с прогресивно разрушаване на интрахепаталните жлъчни пътища, водещо до холестаза, цироза и чернодробна недостатъчност. Пациентите обикновено са асимптоматични при преглед, но могат да се оплакват от умора или да имат характеристики на холестаза (напр. пруритус, стеаторея) и цироза (напр. портална хипертония, асцит). Лабораторните изследвания показват холестаза, повишени нива на IgM и характерни антимитохондриални антитела в серума. Чернодробната биопсия обикновено е необходима, за да се потвърди диагнозата и стадият на заболяването. Лечението включва урсодеоксихолова киселина, холестирамин (за пруритус), допълнителни мастноразтворими витамини и, ако заболяването прогресира, чернодробна трансплантация.

[ 44 ]