Чернодробна цироза

Чернодробната цироза е хронично полиетиологично дифузно прогресиращо чернодробно заболяване, характеризиращо се със значително намаляване на броя на функциониращите хепатоцити, нарастваща фиброза, преструктуриране на нормалната структура на паренхима и съдовата система на черния дроб, поява на регенерационни възли и последващо развитие на чернодробна недостатъчност и портална хипертония.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиология

Смъртността от чернодробна цироза варира от 14 до 30 случая на 100 000 души население в различните страни.

Поради необратимостта на чернодробната цироза, основният критерий за оценка на разпространението ѝ сред населението е не толкова заболеваемостта, колкото смъртността. В Западна Европа и Съединените щати честотата, според данни от аутопсии, варира между 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини чернодробна цироза

Чернодробната цироза е прогресивна фиброза, водеща до дифузна дезорганизация на нормалната чернодробна структура, характеризираща се с образуването на регенеративни възли, заобиколени от плътна фиброзна тъкан. Симптомите често не се появяват в продължение на много години и често са неспецифични (загуба на апетит, дори анорексия, умора и загуба на тегло). Терминалните симптоми включват портална хипертония, асцит и чернодробна недостатъчност. Диагнозата често изисква чернодробна биопсия. Лечението обикновено е симптоматично.

Чернодробната цироза е една от водещите причини за смърт в световен мащаб. Причините за това заболяване са същите като тези за фиброза. В развитите страни повечето случаи се дължат на хронична злоупотреба с алкохол или хроничен вирусен хепатит. В много части на Азия и Африка чернодробната цироза се развива на фона на хроничен инфекциозен хепатит B. Диагнозата на това заболяване с неясна етиология става все по-рядка, тъй като са открити много причини (например хроничен хепатит C, стеатохепатит).

Фиброзата не е синоним на цироза. Например, вродената чернодробна фиброза не води до цироза; последната също не се среща при фиброза от зона 3 при сърдечна недостатъчност, фиброза от зона 1, характерна за обструкция на жлъчните пътища, или интерлобуларна фиброза, наблюдавана при грануломатозно чернодробно заболяване.

Образуването на нодули без фиброза, което се наблюдава при частична нодуларна трансформация на черния дроб, също не е цироза.

Според патологичните критерии, чернодробната цироза е необратим дифузен процес, характеризиращ се с изразена фиброзираща реакция, преструктуриране на нормалната архитектура на черния дроб, нодуларна трансформация и интрахепатални съдови анастомози.

Вирусен хепатит

Вирусният хепатит е причина за развитието на вирусна чернодробна цироза в 10-23,5% от случаите. Според образния израз на Е. М. Тареев, вирусният хепатит играе същата роля в развитието на чернодробна цироза, каквато ревматизмът играе в развитието на сърдечни дефекти.

Хроничният хепатит B, хроничният хепатит C, хроничният хепатит D и вероятно хроничният хепатит G могат да доведат до чернодробна цироза. В 30% от случаите (а според някои данни - в 50%), хроничният активен вирусен хепатит еволюира в чернодробна цироза. Сред хроничните носители на HBsAg, чернодробна цироза се развива в 10% от случаите, а според морфологично изследване на биопсии - в 20-60% от случаите. Хроничният хепатит B се трансформира в чернодробна цироза в 2,3% от случаите.

Чернодробната цироза се развива при 20-25% от пациентите с хроничен хепатит C, а при хистологичен контрол на биопсии - при 50%.

Най-циротичният е HCV генотип 1b. HCV цирозата на черния дроб остава компенсирана в продължение на много години и не се разпознава.

Основната характеристика на хроничния хепатит D е високият му потенциал за цироза. Чернодробната цироза се развива при 13-14% от пациентите с хроничен хепатит D и на по-ранен етап, отколкото при други вирусни хепатити, понякога само в рамките на няколко месеца.

Съществува гледна точка, че цирозата на черния дроб с вирусна етиология се характеризира с по-бърз темп на прогресия и следователно с по-кратка продължителност на живота. При вирусна цироза смъртността е 70% вече 5 години след поставяне на диагнозата, а при алкохолна цироза (при условие че приемът на алкохол е напълно спрян) - 30%.

Автоимунен хепатит

Автоимунният хепатит се характеризира с тежко протичане, честотата на прехода му към чернодробна цироза е по-висока, а прогнозата е много по-сериозна, отколкото при вирусен хепатит.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Хронична злоупотреба с алкохол

Хроничната алкохолна интоксикация е причина за чернодробна цироза в 50% от случаите. Заболяването обикновено се развива 10-15 години след началото на злоупотребата с алкохол. Според Талер, чернодробната цироза се развива при мъже с ежедневна консумация на 60 г алкохол, при жени - 20 г през посочения период.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Генетично обусловени метаболитни нарушения

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Дефицит на α1-антитрипсин

А1-антитрипсинът е гликопротеин, синтезиран в черния дроб. Той инхибира трипсина, еластазата, колагеназата, химотрипсина и плазмина. Има 24 алела на гена за а1-антитрипсин, които се унаследяват кодоминантно. Чернодробна цироза се открива при повече от половината от пациентите с хомозиготен дефицит на а1-антитрипсин. Концентрацията на а1-антитрипсин и а2-глобулин в кръвта на пациентите е намалена, като същевременно се наблюдават отлагания на а1-антитрипсин в черния дроб и се образуват антитела срещу него. Предполага се, че отлаганията на а1-антитрипсин се дължат на предходна некроза на хепатоцитите. Дефицитът на а1-антитрипсин в кръвта и отлаганията му в хепатоцитите причиняват свръхчувствителност на черния дроб към увреждащото действие на алкохола и други хепатотропни токсини и нарушават синтеза и транспорта на протеини. Най-често първичната билиарна цироза на черния дроб се развива при дефицит на а1-антитрипсин.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Дефицит на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза

Вроденият дефицит на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза води до развитие на галактоземия. В този случай се формира ранна детска цироза на черния дроб. Механизмът на развитие на тази цироза е неизвестен.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Болести, свързани със съхранението на гликоген

Вроденият дефицит на ензима амило-1,6-гликозидаза води до развитие на заболявания, свързани със съхранението на гликоген, и чернодробна цироза.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Хемохроматоза и хепатоцеребрална дистрофия (болест на Уилсън-Коновалов)

Тези заболявания са генетично обусловени и водят до развитие на чернодробна цироза.

[ 42 ]

Химически токсични вещества и лекарства

Чернодробната цироза може да се развие под въздействието на следните токсични вещества:

• промишлени отрови (тетрахлорметан, диметилнитрозамин, хлороформ, бензен, нитро- и аминосъединения и др.);
• соли на тежки метали (хронична живачна интоксикация и др.);
• гъбните отрови (фалоидин, фалоин, бета-аманитин) причиняват масивна чернодробна некроза с последващо образуване на цироза;
• афлатоксини (намират се в презимулото зърно, царевица, ориз).

Освен това, някои лекарства, когато се използват за продължителен период от време, могат да причинят развитие на чернодробна цироза:

• метилдопа;
• изониазид;
• пара-аминосалицилова киселина (ПАС);
• ипразид;
• препарати, съдържащи арсен;
• индерал във високи дози;
• цитостатици (по-специално метотрексат);
• стероидни анаболни лекарства и андрогени.

Андрогените, анаболните стероиди, основните транквиланти могат да причинят билиарна цироза. Другите гореспоменати лекарства могат да доведат до развитие на постнекротична цироза на черния дроб в резултат на остър лекарствено-индуциран хепатит със субмасивна или дребнофокална некроза.

[ 43 ], [ 44 ]

Запушване на екстрахепатални и интрахепатални жлъчни пътища

Интрахепаталната билиарна обструкция с автоимунен генезис води до развитие на първична билиарна цироза. Вторичната билиарна цироза се развива в резултат на продължителна обструкция на жлъчния поток на ниво големи интрахепатални и екстрахепатални жлъчни пътища (холелитиаза, възпалителни и белези на храносмилателните органи, стесняване на жлъчните пътища; тумори на хепатопанкреатодуоденалната зона; вродени малформации на екстрахепаталните жлъчни пътища, кистозна дилатация на интрахепаталните жлъчни пътища - синдром на Кароли ). Най-благоприятният фон за развитие на цироза е непълната обструкция на жлъчния канал. Чернодробната цироза се развива 3-18 месеца след обструкцията.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Дългосрочна венозна конгестия в черния дроб

Дългосрочната венозна конгестия в черния дроб допринася за развитието на чернодробна цироза. Най-често венозната конгестия се причинява от сърдечна недостатъчност (особено при трикуспидална недостатъчност), по-рядко от констриктивен перикардит и ендофлебит на чернодробните вени (болест на Budd-Chiari).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Комбинирано влияние на етиологични фактори

Около 50% от всички чернодробни цирози се развиват под влиянието на няколко етиологични фактора. Най-често срещаните са активен вирусен хепатит B и злоупотреба с алкохол, застойна сърдечна недостатъчност и хроничен алкохолизъм. Възможни са и други комбинации от етиологични фактори.

Болест на Рендю-Ослер

Болестта на Рендю-Ослер (наследствена хеморагична телеангиектазия) е рядка причина за чернодробна цироза, която се счита за специфична проява на това заболяване и се развива, вероятно, в резултат на вродена непълноценност на съдовата система на черния дроб и във връзка с развитието на артериовенозни аневризми.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Криптогенна чернодробна цироза

Чернодробната цироза с неизвестна етиология (криптогенна) се развива в 12-40% от случаите. Криптогенната цироза включва първична билиарна цироза, чернодробна цироза при деца на възраст от 6 месеца до 5 години в Индия и др.

Други фактори също могат да причинят чернодробна цироза:

• Недохранване.
• Инфекции. Маларийните плазмодии не причиняват цироза. Цирозата при малария вероятно се дължи на недохранване или вирусен хепатит.
• Сифилисът може да причини цироза само при новородени.
• При шистосомоза яйцата на паразита причиняват растеж на фиброзна тъкан в порталните области. В някои страни истинската причина за чернодробна цироза, когато е комбинирана с шистосомоза, може да е друго заболяване, като например вирусен хепатит C.
• Грануломатоза. Фокалните грануломи, като тези, наблюдавани при бруцелоза, туберкулоза и саркоидоза, отшумяват с развитието на фиброза, но не се наблюдават регенеративни възли.
• Криптогенната цироза е събирателен термин за цироза с неизвестна етиология. Честотата ѝ варира в различните страни; във Великобритания криптогенната цироза представлява 5-10% от всички случаи на чернодробна цироза, докато в страни с по-висока разпространеност на алкохолизъм, като Франция или индустриалните райони на САЩ, честотата ѝ е дори по-ниска. Диагнозата криптогенна цироза ще става по-рядка с появата на специфични диагностични тестове. Разработването на методи за откриване на HBsAg и антитела към вируса на хепатит C позволи да се установи, че много случаи на цироза, считани преди за криптогенни, са причинени от вирусен хепатит. Откриването на антитела към митохондриите и гладките мускули, както и по-задълбоченият анализ на хистологичните промени в черния дроб, позволяват някои случаи на криптогенна цироза да се отдадат на автоимунен хроничен хепатит и перорална чернодробна цироза (ПБЦ). При някои пациенти криптогенната чернодробна цироза може да се обясни с алкохолизъм, който те отричат или са забравили през годините. При някои пациенти обаче цирозата трябва да се разпознае като криптогенна.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Патогенеза

Съществуват индивидуални разлики в скоростта на прогресия на фиброзата с трансформация в цироза, морфологичната картина на цирозата, въпреки един и същ увреждащ фактор. Причините за тези разлики са неизвестни.

В отговор на увреждане, растежните регулатори индуцират хепатоцелуларна хиперплазия (развитие на регенеративни възли) и артериален растеж (ангиогенеза). Сред растежните регулатори се разграничават цитокините и чернодробните растежни фактори (напр. епителен растежен фактор, хепатоцитен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор алфа, тумор некрозисен фактор). Инсулинът, глюкагонът и характеристиките на интрахепаталния кръвен поток също са определящи за образуването на възли.

Ангиогенезата води до образуването на нови съдове във фиброзната тъкан, обграждаща възлите; тези междусъдови „мостове“ свързват чернодробната артерия и порталната вена с чернодробните венули, възстановявайки вътречернодробния кръвен поток. Тези съдови връзки осигуряват относително нисък обем и високо налягане венозен поток, който не е в състояние да поеме такъв голям обем кръв, като по този начин увеличава порталното венозно налягане. Тези промени в кръвния поток във възлите, заедно с компресията на чернодробните венули и регенеративните възли, допринасят за развитието на портална хипертония.

Чернодробната цироза може да причини дясно-ляво интрапулмонално шънтиране и вентилационна/перфузионна недостатъчност, което води до хипоксия. Прогресивната загуба на чернодробна функция води до чернодробна недостатъчност и асцит. Хепатоцелуларният карцином често усложнява чернодробната цироза, особено цироза, дължаща се на хроничен вирусен хепатит B и C, хемохроматоза, алкохолно чернодробно заболяване, дефицит на алфа1-антитрипсин и болест на съхранение на гликоген.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Хистопатология

При това заболяване едновременно се наблюдават както нодуларна регенерация, така и фиброза. Напълно неоформените чернодробни нодули, нодулите без фиброза (нодуларна регенеративна хиперплазия) и вродената фиброза (т.е. широко разпространена фиброза без регенеративни нодули) не са истинска цироза. Заболяването може да бъде микронодуларно или макронодуларно. Микронодуларният вариант се характеризира с равномерно малки нодули (< 3 mm в диаметър) и дебели, правилни снопчета съединителна тъкан. Като правило, нодулите нямат лобуларна структура; терминалните (централните) чернодробни венули и порталните триади са дезорганизирани. С течение на времето често се развива макронодуларен вариант, при който нодулите са с различен размер (от 3 mm до 5 cm в диаметър) и съдържат известна сравнително нормална лобуларна структура на порталните триади и централните венули. Широки фиброзни снопчета с различна дебелина обграждат големите нодули. Разрушаването на нормалната чернодробна архитектура предполага концентрация на портални триади във фиброзни струни. Смесеният вариант (непълна междинна чернодробна цироза) комбинира елементи от микронодуларния и макронодуларния вариант.

Патогенезата на чернодробната цироза се определя от етиологичните особености, както и от механизма на самопрогресиране на цирозата, общ за всички форми на това заболяване.

Вирусната цироза на черния дроб се развива в резултат на персистираща вирусна инфекция и произтичащия от нея имуновъзпалителен процес, цитопатичния (хепатотоксичен) ефект на вируса на хепатит D и вируса на хепатит C и развитието на автоимунни реакции.

При развитието на автоимунна цироза на черния дроб основна роля играят автоимунните реакции, причиняващи изразен имуновъзпалителен процес с некроза на чернодробната тъкан.

В патогенезата на алкохолната чернодробна цироза водеща роля играят увреждането на хепатоцитите от алкохола и неговия метаболитен продукт ацеталдехид, развитието на автоимунен възпалителен процес (в отговор на отлагането на алкохолен хиалин в черния дроб) и стимулирането на фиброза в черния дроб под влиянието на алкохола.

В началото на сърдечната (застойна) цироза на черния дроб са важни: намаляване на сърдечния дебит, венозна ретроградна конгестия, намаляване на перфузионното налягане на кръвта, постъпваща в черния дроб, развитие на хепатоцитна хипоксия, което води до атрофия и некроза на хепатоцитите, предимно в централната част на чернодробните лобули.

Във всички случаи на чернодробна цироза, централният механизъм в патогенезата е самопрогресирането на цирозата и стимулирането на образуването на съединителна тъкан.

Механизмът на самопрогресиране на чернодробната цироза е следният. Пусковият фактор в морфогенезата на цирозата е смъртта на чернодробния паренхим. При постнекротична чернодробна цироза настъпва масивна или субмасивна некроза на паренхима. На мястото на мъртвите хепатоцити ретикулиновият скелет се разрушава, образува се органичен белег. Съдовете на порталния тракт се приближават до централната вена. Създават се условия за преход на кръв от чернодробната артерия и порталната вена към централната вена, заобикаляйки синусоидите на съседните неувредени области на черния дроб. При нормални условия порталната вена и чернодробната артерия отдават кръвта си през терминалната пластинка на синусоидите, разположени между гредите на хепатоцитите в лобулата, и след това кръвта постъпва през синусоидите в централната (чернодробна) вена.

Кръвният поток, заобикалящ синусоидите на неувредените области на черния дроб, води до тяхната исхемия и след това некроза. По време на некрозата се освобождават вещества, стимулиращи регенерацията на черния дроб, развиват се регенерационни възли, които компресират съдовете и допринасят за по-нататъшно нарушаване на кръвния поток в черния дроб.

Продуктите от разпадането на хепатоцитите стимулират възпалителна реакция, образуват се възпалителни инфилтрати, които се разпространяват от порталните полета към централните части на лобулите и допринасят за развитието на постсинусоидален блок.

Възпалителният процес при чернодробна цироза се характеризира с интензивна фиброза. Образуват се съединителнотъканни септи. Те съдържат съдови анастомози, свързват централните вени и порталните трактове, лобулът е фрагментиран на псевдолобули. При псевдолобулите съотношението на порталните съдове и централната вена е променено, в центъра на псевдолобулите не се открива централна вена и по периферията няма портални триади. Псевдолобулите са заобиколени от съединителнотъканни септи, съдържащи съдове, свързващи централните вени с клоните на чернодробната вена (интрахепатални портокавални шънтове). Кръвта навлиза директно в системата на чернодробните вени, заобикаляйки паренхима на псевдолобулите, което причинява исхемия и некроза. Това се улеснява и от механичното компресиране на венозните съдове на черния дроб от съединителната тъкан.

Регенерационните възли имат свой собствен новообразуван портален тракт, развиват се анастомози между порталната вена и чернодробната артерия и чернодробната вена.

В патогенезата на всички видове чернодробна цироза, голямо значение има и активирането на липидната пероксидация, образуването на свободни радикали и пероксиди, които увреждат хепатоцитите и допринасят за тяхната некроза.

През последните години има съобщения за ролята на кейлоните в патогенезата на чернодробната цироза. Кейлоните са тъканно-специфични, но невидово-специфични митотични инхибитори, които контролират растежа на тъканите чрез потискане на клетъчното делене. Те се намират в клетките на всички тъкани. Кейлоните са пептиди или гликопептиди и действието им се осъществява на принципа на отрицателната обратна връзка. Съществуват два вида кейлони:

• Халоните от тип I предотвратяват прехода на клетките, подготвящи се за делене, от G фазата на клетъчния цикъл към S фазата;
• Халоните от тип II блокират прехода на клетките от G2 фаза към митоза.

Научни изследвания са установили, че екстрактът от черен дроб на пациенти с активна чернодробна цироза не само няма инхибиращ ефект, но дори предизвиква значително стимулиране на митотичната активност на хепатоцитите в регенериращия се черен дроб. Това предполага, че халоните насърчават развитието на регенерационни възли при чернодробна цироза.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Развитие на чернодробна цироза

Некрозата причинява определени промени в черния дроб; най-важните от тях са колапс на чернодробните лобули, дифузно образуване на фиброзни септи и поява на регенеративни възли. Независимо от етиологията на некрозата, хистологичната картина при изследване на черния дроб е винаги една и съща. Самата некроза може вече да не се открие при аутопсия.

Фиброзата се развива след некроза на хепатоцитите. Така, след портален хепатит, в зона 1 се появяват портопортални фиброзни септи. Конфлуентната некроза в зона 3 води до развитие на портоцентрална фиброза. След фокална некроза се развива фокална фиброза. В области на клетъчна смърт се образуват регенерационни възли, които нарушават нормалната архитектура на черния дроб и водят до развитие на цироза.

Синусоидите са запазени по периферията на регенерационните възли в областта на портоцентралните септи. Кръвоснабдяването от порталната вена към функциониращата чернодробна тъкан, по-специално централната част на възлите (зона 3), е нарушено, което може да допринесе за прогресията на цирозата дори след елиминиране на причината за нея. В Дисевото пространство се образува патологична колагенова матрица, която възпрепятства нормалния метаболизъм между кръвта на синусоидите и хепатоцитите.

Фибробластите се появяват около мъртвите хепатоцити и пролифериращите дуктули. Фиброзата (колагенизацията) първоначално е обратима, но след образуването на септи в зона 1 и в лобулите, които не съдържат клетки, тя става необратима. Локализацията на фиброзните септи зависи от причината за цирозата. Например, при хемохроматоза отлагането на желязо причинява фиброза на порталната зона, докато при алкохолизъм преобладава фиброзата на зона 3.

Обикновено, матриксът на съединителната тъкан на черния дроб съдържа колаген тип IV, ламинин, хепаран сулфат, протеогликан и фибронектин. Всички те се намират в базалната мембрана. Увреждането на черния дроб води до увеличаване на извънклетъчната матрица, която съдържа колаген тип I и III, образуващи фибрили, както и протеогликани, фибронектин, хиалуронова киселина и други матрични гликоконюгати.

Образуването на фиброзен белег е резултат от преобладаването на процесите на образуване на извънклетъчна матрица над нейното разрушаване. Това са сложни и многокомпонентни процеси.

Може би в бъдеще по-доброто им разбиране ще позволи разработването на нови методи за лечение. Фиброзата в ранните стадии на развитие е обратим процес; цирозата на черния дроб, която се характеризира с кръстосани връзки между колагеновите влакна и регенерационните възли, е необратима.

Чернодробната звездовидна клетка (наричана още липоцит, клетка, съхраняваща мазнини, Ито клетка или перицит) е ключов играч във фиброгенезата. Тя се намира в пространството на Дисе между ендотелните клетки и синусоидната повърхност на хепатоцитите. Подобни периваскуларни клетки се намират в бъбреците и други тъкани. В покой чернодробните звездовидни клетки съдържат мастни капчици, съдържащи витамин А; те съдържат основните ретиноидни резерви на тялото. Клетките експресират дезмин, протеин, образуващ филаменти, който се намира в мускулната тъкан.

Увреждането на черния дроб активира звездовидните клетки. Те пролиферират и се уголемяват, мастните капчици, съдържащи ретиноиди, изчезват от тях, грапавият ендоплазмен ретикулум се увеличава и се появява специфичен гладкомускулен протеин, α-актин. Броят на рецепторите за цитокини, които стимулират пролиферацията и фиброгенезата, се увеличава. В момента факторите, активиращи звездовидните клетки, са слабо проучени. Може би трансформиращият растежен фактор бета (TGF-β), секретиран от Купферови клетки, е от известно значение. Освен това, факторите за активиране на звездовидните клетки могат да се секретират и от хепатоцити, тромбоцити и лимфоцити.

Цитокините, действащи върху активираните клетки, могат да индуцират пролиферация (напр. тромбоцитен растежен фактор) и да стимулират фиброгенезата (напр. TGF-бета). Редица други растежни фактори и цитокини също действат върху звездовидните клетки, включително фибробластен растежен фактор, интерлевкин-1 (IL-1), епидермален растежен фактор (EGF) и тумор некрозис фактор-α (TNF-α). Някои от тях се секретират от Купферови клетки, както и от самите звездовидни клетки, осигурявайки автокринна регулация. Освен това, звездовидните клетки се влияят от ацеталдехид, който се образува по време на алкохолния метаболизъм, и от продукти на липидната пероксидация, образувани в резултат на вредното въздействие на алкохола или излишното желязо. Тромбинът стимулира пролиферацията на звездовидните клетки. Увреждането на извънклетъчната матрица от звездовидните клетки насърчава тяхното активиране.

Активираните звездовидни клетки (миофибробласти) придобиват свойства, подобни на гладкомускулни клетки, и са способни на свиване. Те синтезират ендотелин-1, който може да предизвика свиването им. По този начин тези клетки могат да участват и в регулирането на кръвния поток.

Друг водещ фактор за образуването на фиброзна тъкан е разрушаването на матриксните протеини. То се осигурява от редица ензими, наречени металопротеинази. Съществуват 3 основни групи от тези ензими: колагенази, желатинази и стромелизини. Колагеназите разрушават интерстициалния колаген (типове I, II и III), желатиназите - колагена на базалните мембрани (тип IV) и желатина. Стромелизините са способни да разрушават много други протеини, включително протеогликани, ламинин, желатини и фибронектин. Тези ензими се синтезират главно в Купферови клетки и в активирани звездовидни клетки. Активността на металопротеиназите се потиска от тъканни инхибитори на металопротеиназите (TIMPs). Активираните звездовидни клетки секретират TIMP-1 и следователно играят основна роля не само в синтеза на фиброзна тъкан, но и в разрушаването на матрикса. Установено е, че при алкохолно чернодробно заболяване в прециротичния и циротичния стадий съдържанието на TIMP в кръвта се увеличава.

След увреждане на черния дроб, ранните промени в матрикса в Дисевото пространство стават много важни - отлагане на колаген тип I, III и V, които изграждат фибрилите, и фибронектин. Синусоидите се превръщат в капиляри („капиляризация“), ендотелните фенестри изчезват, което нарушава метаболизма между хепатоцитите и кръвта. Експериментът показа, че стенозата на синусоидите повишава съдовото съпротивление в черния дроб и причинява портална хипертония. Прогресията на фиброзата нарушава архитектурата на черния дроб и причинява развитие на цироза и портална хипертония.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Цитокини и растежни фактори в черния дроб

В допълнение към участието си във фиброгенезата, цитокините изпълняват много други функции. Тези протеини действат като хормони, координирайки клетъчната диференциация и поддържайки или възстановявайки нормалната хомеостаза. Те осигуряват не само вътречернодробни междуклетъчни взаимодействия, но и връзката на черния дроб с други органи. Цитокините участват в регулирането на метаболизма на аминокиселини, протеини, въглехидрати, липиди и минерали. Те взаимодействат и с класически хормони като глюкокортикоиди. Тъй като много цитокини, освен специфични провъзпалителни ефекти, действат като растежни фактори, опитите за разделяне на цитокините и растежните фактори изглеждат донякъде изкуствени.

В черния дроб, предимно в Купферови клетки, се произвеждат провъзпалителни цитокини като TNF-α, IL-1 и IL-6. Освен това, кръвните цитокини се инактивират в черния дроб, което отслабва системното им действие. Възможно е нарушаването на тази инактивация при цироза да е причината за някои от имунните нарушения, наблюдавани при това състояние.

Цитокините се образуват с участието на моноцити и макрофаги, активирани от ендотоксин, отделен в червата. Ендотоксемията при цироза се причинява от повишена пропускливост на чревната стена и потискане на активността на Купферовите клетки, които, абсорбирайки ендотоксин, го неутрализират и отстраняват. Това води до производството на излишни монокини.

Цитокините са отговорни за някои от системните прояви на цироза, като треска и анорексия. TNF-α, IL-1 и интерферон-α увеличават синтеза на мастни киселини, което води до стеатозно чернодробно заболяване.

Цитокините потискат регенерацията на черния дроб. Под влияние на IL-6, IL-1 и TNF-α, черният дроб започва да синтезира протеини на острата фаза, включително С-реактивен протеин, А-амилоид, хаптоглобин, комплементен фактор B и алфа1-антитрипсин.

Известно е, че черният дроб има необичайно висок капацитет за регенерация дори след значителни увреждания, като вирусен хепатит или в резултат на неговата резекция. Регенерацията започва с взаимодействието на растежни фактори със специфични рецептори на клетъчните мембрани.

Хепатоцитният растежен фактор е най-мощният стимулатор на синтеза на ДНК от зрелите хепатоцити, инициирайки регенерацията на черния дроб след увреждане. Той обаче може да се синтезира не само от чернодробни клетки (включително звездовидни клетки), но и от клетки на други тъкани, както и от туморни клетки. Синтезът му се регулира от много фактори, включително IL-1a, IL-1β, TGF-β и глюкокортикоиди. Под влияние на TGF се засилва и растежът на други видове клетки, като меланоцити и хематопоетични клетки.

Епидермалният растежен фактор (EGF) се образува в хепатоцитите по време на регенерация. На хепатоцитната мембрана има голям брой EGF рецептори; освен това, рецептори присъстват и в ядрото на хепатоцитите. EGF се абсорбира най-активно в зона 1, където регенерацията протича особено интензивно.

Трансформиращият растежен фактор а (TGF-алфа) има верижна област, обхващаща 30-40% от дължината на молекулата му, която е хомоложена на EGF и може да се свързва с EGF рецептори, стимулирайки пролиферацията на хепатоцитите.

Трансформиращият растежен фактор бета1 (TGF-бета1) е вероятно основният инхибитор на пролиферацията на хепатоцитите; по време на регенерацията на черния дроб той се секретира в големи количества от непаренхимни клетки. В експерименти върху клетъчни култури, TGF-бета1 проявява както стимулиращи, така и инхибиторни ефекти, които зависят от естеството на клетките и условията на тяхното култивиране.

Абсорбцията на аминокиселини от хепатоцитната култура се увеличава под влиянието на EGF и намалява под влиянието на TGF-бета.

Влиянието на всички растежни фактори и цитокини се реализира само във взаимодействие помежду си; механизмът на това взаимодействие е сложен и обемът на информацията за него нараства бързо.

[ 95 ]

Мониторинг на фиброгенезата

В метаболизма на съединителната тъкан участват специфични протеини и метаболитни продукти, чието съдържание може да се определи, когато попаднат в плазмата. За съжаление, получените по този начин данни отразяват активността на фиброгенезата в организма като цяло, а не в черния дроб.

По време на синтеза на колагенови фибрили тип III от молекулата на проколагена се освобождава аминотерминалният пептид на проколаген тип III (P-III-P). Съдържанието му в серума няма диагностична стойност, но позволява наблюдение на фиброгенезата в черния дроб, по-специално при пациенти с алкохолизъм. При хронични чернодробни заболявания, първична билиарна цироза (ПБЦ) и хемохроматоза, повишеното ниво на P-III-P може да отразява по-скоро възпаление и некроза, отколкото фиброза. Нивото на този пептид е повишено при деца, бременни жени и пациенти с бъбречна недостатъчност.

Изследвани са и други вещества: пропептид на проколаген тип IV, ламинин, ундулин, хиалуронова киселина, TIMP-1 и интегрин-бета 1. Като цяло тези фактори са от научен интерес и нямат клинично значение. При диагностицирането на чернодробна фиброза и цироза серологичните изследвания не могат да заместят чернодробната биопсия.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Патогенеза на порталната хипертония

Порталната хипертония е най-важният синдром на чернодробната цироза и има сложен генезис.

Следните основни механизми са важни за развитието на портална хипертония:

• постсинусоидален блок на кръвния поток в черния дроб (компресия на клоните на порталната вена от възли на регенериращи хепатоцити или израстъци на фиброзна тъкан);
• перисинусоидална фиброза;
• наличието на артериовенозни анастомози в интралобуларните съединителнотъканни прегради (прехвърляне на чернодробно артериално налягане към порталната вена);
• портална инфилтрация и фиброза;
• увеличаване на притока на кръв към черния дроб.

Първите три от тези фактори водят до повишаване на интрасинусоидалното налягане и допринасят за развитието на асцит и чернодробна недостатъчност.

Последните два механизма на портална хипертония са отговорни за повишаването на пресинусоидалното налягане и развитието на екстрахепатални прояви на портална хипертония.

В резултат на порталната хипертония се развиват най-важните клинични прояви на чернодробна цироза - портокавални анастомози, асцит, спленомегалия.

Значителна последица от развитието на портокавални анастомози и заобикалянето на чернодробния паренхим е частичното му функционално изключване. От своя страна това допринася за развитието на бактериемия (резултат от изключване на ретикулохистиоцитарната система на черния дроб, чревна дисбактериоза и дисфункция), ендотоксинемия; недостатъчна инактивация на алдостерон, естрогени, хистамин; намалено снабдяване на черния дроб с хепатотропни вещества ( инсулин, глюкагон ) и дисфункция на хепатоцитите.

Най-сериозната и прогностично неблагоприятна последица от портокавалната маневра е екзогенната (портокавална) кома.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Патогенеза на хепатоцелуларна недостатъчност

Наред с порталната хипертония, синдромът на хепатоцелуларната недостатъчност е най-важната проява на чернодробна цироза и се причинява от следните причини:

• продължаващо действие на първичния патогенен (етиологичен) фактор и автоимунните процеси;
• хемодинамични нарушения в черния дроб (оттичане на кръв от черния дроб през портокавални анастомози, интрахепатално шунтиране на кръвта и намалено кръвоснабдяване на чернодробния паренхим, нарушена интралобуларна микроциркулация).

В резултат на горепосочените фактори, масата на функциониращите хепатоцити и тяхната функционална активност намаляват, което води до развитие на хепатоцелуларна недостатъчност, чиято най-тежка проява е чернодробната кома.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Симптоми чернодробна цироза

Чернодробната цироза може да протича безсимптомно в продължение на много години. Често първите симптоми на чернодробна цироза са нетипични (обща слабост, анорексия, неразположение и загуба на тегло). Черният дроб обикновено е осезаем и твърд, с тъп ръб, но понякога е малък и труден за палпиране. Възлите обикновено не се осезаемост.

Като правило, недохранването, заедно с анорексия и неправилно хранене, недостатъчната секреция на жлъчка, причиняват малабсорбция на мазнини и мастноразтворими витамини. Обикновено пациентите с цироза, дължаща се на алкохолно чернодробно заболяване, имат дефицит на панкреатични ензими, което допринася за малабсорбцията.

При наличие на холестаза (напр. при първична билиарна цироза) могат да се появят жълтеница, сърбеж и ксантелазма. Порталната хипертония се усложнява от стомашно-чревно кървене от езофагеални и стомашни варици, гастропатия или варикозни хемороиди; спленомегалия и хиперспленизъм; портосистемна енцефалопатия и асцит. В терминалния стадий на заболяването може да се развие чернодробна недостатъчност, водеща до коагулопатия, евентуално хепаторенален синдром, и развитие на жълтеница и чернодробна енцефалопатия.

Други клинични характеристики могат да показват хронично чернодробно заболяване или хронична злоупотреба с алкохол, но не са характерни за чернодробна цироза: мускулна атрофия, палмарна еритема, уголемяване на паротидната жлеза, бели нокти, контрактура на Дюпюитрен, паяжинообразни ангиоми (нормални < 10), гинекомастия, аксиларен косопад, тестикуларна атрофия и периферна невропатия.

[ 118 ]

Форми

Международната класификация на хроничните дифузни чернодробни заболявания (Световна асоциация за изучаване на чернодробните заболявания, Акапулко, 1974; СЗО, 1978) разграничава следните морфологични форми на чернодробна цироза: микронодуларна, макронодуларна, смесена (макро-микронодуларна) и непълна септална.

Основният критерий за разделяне на цирозите е размерът на нодулите.

При микронодуларна цироза, повърхността на черния дроб е представена от малки възли, с диаметър около 1-3 мм, правилно разположени и с почти еднакъв размер, разделени от тънка (с ширина около 2 мм) правилна мрежа от белегова тъкан. Микроскопски е характерно наличието на тънки, приблизително еднакво широки съединителнотъканни прегради, разделящи чернодробния лобул на отделни псевдолобули. Псевдолобулите с приблизително еднакъв размер, като правило, не съдържат портални трактове и чернодробни вени.

Черният дроб при микронодуларна цироза не е силно уголемен или има нормални размери. Тази форма на цироза е най-типична за хроничен алкохолизъм, запушване на жлъчните пътища, хемохроматоза и продължителна венозна конгестия в черния дроб.

При макронодуларна цироза черният дроб обикновено е рязко деформиран. Повърхността му е представена от неправилно разположени възли с различни размери (значително повече от 3 мм, понякога до 5 см в диаметър), които са разделени от неправилни, с различна ширина нишки от съединителна тъкан. Микроскопски макронодуларната цироза на черния дроб се характеризира с псевдолобули с различни размери; неправилна мрежа от съединителна тъкан под формата на нишки с различна ширина, често съдържаща три или повече близко разположени портални триади и централни вени.

Смесената макро-микронодуларна цироза на черния дроб съчетава характеристиките на микро- и макронодуларна цироза и в повечето случаи представлява междинен етап от прехода от микронодуларна към макронодуларна цироза.

Обикновено, при смесена форма, броят на малките и големите възли е почти равен.

Непълната септална цироза се характеризира с наличието на съединителнотъканни септи, които дисектират паренхима и често завършват сляпо, без да свързват порталното поле с централната вена. Регенерация е налице, но тя е дифузна, а не нодуларна. Хистологично това се проявява като двуслойни чернодробни пластинки и псевдодуктулна пролиферация на хепатоцитите („образуване на розетка“).

Освен това, микроскопски се разграничават монолобуларна, мултилобуларна и мономултилобуларна форма на чернодробна цироза.

Обикновено микронодуларната цироза на черния дроб е монолобуларна (микронодуларните нодули се състоят от част от един лобул); макронодуларната е мултилобуларна (фалшивите лобули включват остатъците от много лобули); макромикронодуларната е мономултилобуларна (броят на моно- и мултилобуларните лобули е приблизително равен).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Класификация на чернодробната цироза

Няма единна класификация на чернодробната цироза. Повечето специалисти считат за уместно да класифицират чернодробната цироза в зависимост от етиологията, морфологичните характеристики, стадия на портална хипертония и хепатоцелуларна недостатъчност, активността на възпалителния процес и варианта на протичане.

[ 122 ], [ 123 ]

Диагностика чернодробна цироза

Чернодробната цироза се диагностицира, когато в черния дроб се открият множество възли в комбинация с фиброза. Това може да се направи чрез директна визуализация, например чрез лапаротомия или лапароскопия. Не е препоръчително обаче да се извършва лапаротомия специално за диагностициране на цироза, тъй като това може да причини чернодробна недостатъчност дори при компенсирана чернодробна функция.

По време на лапароскопия на повърхността на черния дроб се виждат възли, които могат да бъдат подложени на целенасочена биопсия.

Сцинтиграфията разкрива намалена абсорбция на радиофармацевтика, неравномерно разпределение и абсорбция от далака и костния мозък. Възлите не се визуализират.

При ултразвуково изследване (ултразвук на черния дроб), признаци на цироза са неравномерна плътност на чернодробната тъкан и области с повишена ехогенност. Опашният лоб е уголемен. Данните от ултразвука обаче не позволяват диагностициране на цироза, докато не се появи асцит. Регенерационните възли могат да наподобяват фокални чернодробни лезии. Необходимо е динамично наблюдение или определяне на нивото на алфа-фетопротеин, за да се изключи злокачественият им характер.

Диагностицирането на цироза и нейните усложнения с помощта на компютърна томография (КТ) е икономически ефективно. Коремната КТ позволява оценка на размера на черния дроб и разкриване на неравностите на повърхността му, причинени от възли. КТ не може да разграничи регенеративните възли от останалата част от чернодробната тъкан. КТ може да открие мастна инфилтрация, повишена плътност на чернодробната тъкан, причинена от отлагане на желязо, и лезии, заемащи пространство. След интравенозно приложение на контрастно вещество се визуализират порталната и чернодробните вени, както и колатерални съдове и уголемен слезак - надеждни признаци на портална хипертония. Откриването на големи колатерални съдове, които обикновено са разположени около слезката или хранопровода, служи като допълнителна информация към клиничните признаци на хронична портосистемна енцефалопатия. Може да се открие асцит. Ако има камъни в жлъчния мехур или общия жлъчен канал, техните сенки могат да се видят на КТ. КТ са ефективен метод за наблюдение на протичането на цироза. КТ-насочена таргетна чернодробна биопсия може да се извърши с минимален риск.

Диагнозата на цироза чрез биопсия може да бъде трудна. Оцветяването с ретикулин и колаген може да разкрие ръб от фиброзна тъкан около нодулите.

Липсата на портални трактове, нарушаването на съдовия модел, откриването на клони на чернодробната артерия, които не са придружени от клони на порталната вена, наличието на възли с фиброзни прегради, хетерогенността на размера и външния вид на хепатоцитите в различни области и удебеляването на чернодробните греди са от диагностично значение.

[ 124 ]

Оценка на чернодробната функция

Чернодробната недостатъчност се проявява с жълтеница, асцит, енцефалопатия, ниски нива насерумен албумин и протромбинов дефицит, които не могат да бъдат коригирани с приложение на витамин К.

Порталната хипертония се диагностицира въз основа на спленомегалия и разширени вени на хранопровода, както и повишено налягане в порталната вена, което може да се открие чрез съвременни методи на изследване.

Динамичното наблюдение на клиничната и хистологичната картина, както и на биохимичните показатели на чернодробната функция, ни позволява да оценим протичането на цирозата, която може да бъде прогресираща, регресивна или стабилна.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Примери за формулиране на диагноза за чернодробна цироза

Диагнозата за всеки пациент трябва да бъде формулирана с посочване на етиологията, морфологичните промени и чернодробната функция. Примери за подробни клинични диагнози са дадени по-долу.

1. Голямо-нодуларна прогресивна цироза, причинена от хепатит B с хепатоцелуларна недостатъчност и портална хипертония.
2. Дребнонодуларна регресивна алкохолна цироза с хепатоцелуларна недостатъчност и минимални признаци на портална хипертония.
3. Смесена дребно- и едронодуларна прогресивна цироза, дължаща се на билиарна стриктура с лека хепатоцелуларна недостатъчност и портална хипертония.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Лабораторни и инструментални данни при чернодробна цироза

1. Пълна кръвна картина: анемия (обикновено с декомпенсирана чернодробна цироза), с развитие на синдром на хиперспленизъм - панцитопения; по време на периода на обостряне на цироза - левкоцитоза (възможно е изместване на левкоцитната формула наляво), повишена СУЕ.
2. Общ анализ на урината: в активната фаза на заболяването, както и с развитието на хепаторенален синдром - протеинурия, цилиндрурия, микрохематурия.
3. Биохимия на кръвта: промените са по-изразени в активната и декомпенсираната фаза на чернодробната цироза, както и с развитието на хепатоцелуларна недостатъчност. Хипербилирубинемия с повишаване както на конюгираните, така и на неконюгираните фракции на билирубина; хипоалбуминемия, хипералфа2- и у-глобулинемия; високи стойности на тимолния и ниски стойности на сублиматния тест; хипопротромбинемия; намалени нива на урея и холестерол; висока активност на аланин аминотрансфераза, у-глутамил транспептидаза и органоспецифични чернодробни ензими: фруктозо-1-фосфат алдолаза, аргиназа, нуклеотидаза, орнитин карбамоилтрансфераза; при активна чернодробна цироза са изразени биохимични прояви на възпалителния процес - съдържанието на хаптоглобин, фибрин, сиалови киселини, серомукоид в кръвта се увеличава; съдържанието на проколаген-III пептид, прекурсор на колаген, е повишено, което показва тежестта на образуването на съединителна тъкан в черния дроб (нормално съдържанието на аминотерминален проколаген-III пептид варира от 5 до 12 ng/ml).
4. Имунологично кръвно изследване: намалено количество и активност на Т-лимфоцитните супресори, повишени нива на имуноглобулини, свръхчувствителност на Т-лимфоцитите към чернодробно-специфични липопротеини. Тези промени са по-изразени в активната фаза на чернодробната цироза.
5. Ултразвук на черния дроб: в ранните стадии на чернодробна цироза се открива хепатомегалия, чернодробният паренхим е хомогенен, понякога хиперехогенен. С напредването на заболяването, при микронодуларна чернодробна цироза, се появява хомогенно увеличение на ехогенността на паренхима. При макронодуларна цироза чернодробният паренхим е хетерогенен, откриват се регенерационни възли с повишена плътност, обикновено с диаметър по-малък от 2 см, възможна е неравномерност на чернодробните контури поради регенерационни възли. А. И. Шатихин и И. В. Маколкин (1983) предлагат ехо включванията до 1 см в диаметър да се обозначават като дребнофокални, а повече от 1 см - като едрофокална акустична хетерогенност. В този случай дребнофокалната хетерогенност по-често съответства на микронодуларна цироза на черния дроб, едрофокалната - на макронодуларна цироза, а наличието на хетерогенност и на двата размера - на смесена макро-микронодуларна цироза на черния дроб. С напредването на фиброзата размерът на десния лоб на черния дроб намалява, а левият и опашатият лоб се увеличават. В терминалния стадий на цироза, черният дроб може да бъде значително намален по размер. Откриват се също уголемен далак и прояви на портална хипертония.
6. Лапароскопия. Макронодуларната цироза на черния дроб има следната характерна картина - определят се големи (повече от 3 мм в диаметър) възли с кръгла или неправилна форма; дълбоки белези от съединителна тъкан със сиво-бели ретракции между възлите; новообразуваните възли са яркочервени, а образуваните по-рано са кафеникави. Микронодуларната цироза на черния дроб се характеризира с лека деформация на черния дроб. Черният дроб има яркочервен или сиво-розов цвят, определят се възли с диаметър не повече от 0,3 см. В някои случаи регенерационните възли не се виждат, отбелязва се само удебеляване на чернодробната капсула.
7. Чернодробна биопсия. Микронодуларната чернодробна цироза се характеризира с тънки, с еднаква ширина съединителнотъканни прегради, които разделят чернодробния лобул на отделни псевдолобули с приблизително еднакъв размер. Псевдолобулите само понякога съдържат портални трактове и чернодробни вени. Всеки лобул или повечето от тях участват в процеса. Регенерационните нодули не надвишават 3 мм. Макронодуларната чернодробна цироза се характеризира с псевдолобули с различен размер, неправилна мрежа от съединителна тъкан под формата на нишки с различна ширина, които често съдържат тясно разположени портални триади и централни вени. Смесената макромикронодуларна чернодробна цироза съчетава характеристики на микро- и макронодуларна цироза.

Непълната септална цироза се характеризира със следните прояви:

• съединителнотъканни прегради, които дисектират паренхима (често завършващи сляпо, без да свързват порталното поле с централната вена);
• регенеративните нодули не са видими;
• регенерацията придобива дифузен характер и се проявява под формата на двуредови чернодробни пластинки и псевдодуктулна пролиферация на хепатоцитите.

7. Радиоизотопното сканиране разкрива хепатомегалия, дифузни промени в черния дроб, спленомегалия. Радиоизотопната хепатография разкрива намаляване на секреторно-екскреторната функция на черния дроб.
8. При вирусна цироза на черния дроб в кръвния серум се откриват маркери на вирусите на хепатит B, C и D.
9. FEGDS и рентгеново изследване на хранопровода и стомаха разкриват разширени вени на хранопровода и стомаха, хроничен гастрит, а при някои пациенти и стомашни или дуоденални язви.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Клинични и морфологични връзки

1. Хранителни характеристики. При цироза мастните резерви и мускулната маса често намаляват, особено при алкохолици и при пациенти, принадлежащи към група C на Чайлд. Мускулната атрофия се причинява от намаляване на протеиновия синтез в мускулите, свързано с нарушение на протеиновия метаболизъм в организма като цяло. С напредването на заболяването разходът на енергия на организма в покой се увеличава. Тази тенденция се запазва дори след чернодробна трансплантация, ако пациентът е с неправилно хранене.

Пациентите с чернодробна цироза могат да имат нарушен вкус и обоняние. Недостатъчното внимание, което пациентите (особено страдащите от алкохолизъм) обръщат на състоянието на устната кухина и нейната хигиена, води до чести увреждания на зъбите и пародонта, въпреки че самата чернодробна цироза не предразполага към подобни заболявания.

2. Очни симптоми: Пациентите с чернодробна цироза имат по-висока честота на прибиране на клепачите и изоставане на горния клепач в сравнение с общата популация.

Няма признаци на заболяване на щитовидната жлеза. Нивото на свободен тироксин в серума е нормално.

3. При алкохолна цироза може да се наблюдава и уголемяване на паротидните слюнчени жлези и контрактура на Дюпюитрен.
4. Клубовата и хипертрофична остеоартропатия могат да усложнят цирозата, особено билиарната цироза. Те могат да бъдат причинени от тромбоцитни съсиреци, които лесно преминават през белодробните артериовенозни шънтове в периферното кръвообращение и запушват капилярите, освобождавайки тромбоцитен растежен фактор.
5. Мускулните крампи се развиват значително по-често при цироза, отколкото при хора със здрав черен дроб. Честотата им корелира с наличието на асцит, ниско средно артериално налягане и плазмена ренинова активност. Мускулните крампи често се лекуват успешно с перорален хинин сулфат. Увеличение на ефективния обем на циркулиращата кръв може да се постигне чрез седмични трансфузии на човешки албумин.
6. Стеатореята е често срещана дори при липса на панкреатит или алкохолизъм. Тя може да бъде причинена от намалена секреция на жлъчни киселини от черния дроб.
7. Спленомегалията и разширените венозни колатерали в предната коремна стена обикновено показват наличието на портална хипертония.
8. Херниите на коремната стена с асцит са често срещани. Те не трябва да се лекуват радикално, освен ако не са животозастрашаващи или ако асцитът не е достатъчно компенсиран.
9. Стомашно-чревни симптоми. Разширени вени се откриват при ендоскопия. В проучване на 324 пациенти с чернодробна цироза, пептични язви са открити при 11%. Язвите се развиват още по-често при носители на HBsAg. В 70% от случаите те са асимптоматични. Язвите се развиват по-често в дванадесетопръстника, отколкото в стомаха, заздравяват по-бавно и рецидивират по-често, отколкото при пациенти без цироза.

Дисбактериозата на тънките черва при алкохолна цироза се развива в 30% от случаите, по-често при наличие, отколкото при отсъствие на асцит (37% срещу 5%).

10. Първичният рак на черния дроб е често срещано усложнение на всички форми на цироза, с изключение на билиарната и кардиогенната цироза. Смята се, че метастазите на туморите в черния дроб са редки, тъй като екстрахепаталните тумори рядко се развиват при цироза. Въпреки това, при сравняване на честотата на метастатичните чернодробни тумори при пациенти със и без цироза, е установено, че наличието на цироза не я засяга.
11. Жлъчни камъни. Ултразвуковото изследване на пациенти с хронично чернодробно заболяване разкрива жлъчни камъни (обикновено пигментирани) при 18,59% от мъжете и 31,2% от жените, което е 4-5 пъти по-често, отколкото в популацията. Наличието на камъни не влияе върху преживяемостта. Ниското съотношение на жлъчните киселини към неконюгирания билирубин и много високото ниво на моноконюгиран билирубин в жлъчката предразполагат към развитие на пигментни камъни. При неусложнена жлъчнокаменна болест трябва да се избягва хирургично лечение, тъй като рискът от операция е много висок.
12. Хроничният рецидивиращ панкреатит и панкреатичната калцификация са често срещани при алкохолно чернодробно заболяване.
13. Увреждане на сърдечно-съдовата система. При пациенти с чернодробна цироза, атеросклерозата на коронарните артерии и аортата се развива по-рядко, отколкото в общата популация. Миокарден инфаркт се среща почти 4 пъти по-рядко при пациенти с чернодробна цироза, претърпели аутопсия, отколкото при лица без цироза. При чернодробна цироза сърдечният дебит и сърдечната честота се увеличават, докато общото периферно съдово съпротивление и артериалното налягане намаляват. По време на тест с физическо натоварване максималните стойности на сърдечната честота и сърдечния дебит не достигат очакваните стойности и се наблюдават признаци на дисфункция на автономната нервна система. Поради намаления съдов тонус, реакцията на кръвоносната система и бъбреците към увеличаване на обема на циркулиращата кръв е недостатъчно изразена. Това се дължи отчасти на намалена чувствителност към катехоламини и увеличаване на синтеза на азотен оксид в съдовата стена. При пациенти с чернодробна цироза, принадлежащи към група C по Чайлд, съдържанието на азотен оксид в издишания въздух е 2 пъти по-високо, отколкото при здрави хора.
14. Увреждане на бъбреците. При всички форми на чернодробна цироза кръвообращението в бъбреците е нарушено. По-специално, кръвоснабдяването на кората е нарушено, което допринася за развитието на хепаторенален синдром. Артериалната хипотония и шокът, наблюдавани в терминалния стадий на цирозата, причиняват остра бъбречна недостатъчност.

В гломерулите се наблюдава удебеляване на мезангиума и в по-малка степен на капилярните стени (циротична гломерулосклероза). В мезангиума често се откриват отлагания на IgA, особено при алкохолизъм. Тези промени обикновено протичат латентно, но понякога могат да бъдат съпроводени с пролиферативна реакция и клинични прояви на гломерулна недостатъчност. Криоглобулинемия и мембранопролиферативен гломерулонефрит се развиват на фона на хроничен хепатит С.

15. Инфекциозни усложнения. При чернодробна цироза фагоцитната активност на клетките на ретикулоендотелната система намалява, което отчасти се дължи на портосистемно шунтиране на кръвта. В резултат на това често се развиват бактериални инфекции (обикновено причинени от чревна микрофлора). Тези усложнения се наблюдават ежегодно при 4,5% от пациентите с чернодробна цироза.

Септицемията често се наблюдава в терминалния стадий на цироза; тя трябва да се изключи във всички случаи на треска и влошаване на състоянието на пациента. Септицемията често не може да бъде диагностицирана своевременно. Не бива да се забравя и възможността за спонтанен бактериален перитонит. Чувствителен индикатор за инфекция по време на хоспитализация на пациенти с декомпенсирана цироза може да бъде нивото на IL-6 в плазмата (повече от 200 pg/ml).

Честотата на туберкулозата при пациенти с чернодробна цироза е намаляла, но туберкулозният перитонит все още се среща и често остава неразпознат. Също така е отбелязано, че инфекциите на дихателните пътища при пациенти с чернодробна цироза са станали по-леки.

16. Лекарствен метаболизъм. Чернодробната биопсия разкрива намален лекарствен метаболизъм поради намаляване на броя на функциониращите хепатоцити. Метаболитната активност на останалите хепатоцити не е намалена.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Антигени на хистосъвместимост (HLA)

HLA-B8 антигенът се открива при 60% от пациентите с хроничен хепатит, които нямат HBsAg. Това обикновено са жени под 40-годишна възраст, при които кортикостероидната терапия позволява постигане на ремисия. Серологичното изследване разкрива неспецифични антитела и високо ниво на γ-глобулини. При HBsAg-позитивен хроничен хепатит, HLA-B8 антигенът се открива с честота, характерна за общата популация. Още по-често, при пациенти с HBsAg-негативен хроничен хепатит, се открива Dw3 антиген от клас II на HLA системата.

При алкохолно чернодробно заболяване има разлики в честотата на откриване на HLA антигени в зависимост от региона.

Установена е връзка между идиопатичната хемохроматоза и антигените A3, B7 и B14 на HLA системата. Наличието на генетична връзка с HLA антигените A и B позволява да се идентифицира висок риск от заболяването при братята и сестрите на пациента.

Данните за асоциацията на първичната билиарна цироза на черния дроб с антигени от клас II на HLA системата са противоречиви.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Хиперглобулинемия

Хроничното чернодробно заболяване е съпроводено с повишаване на нивото на глобулините, особено γ-глобулините, в серума. Електрофорезата обикновено разкрива поликлонален характер на хипер-γ-глобулинемията, въпреки че в редки случаи тя може да бъде моноклонална. Повишаването на нивото на γ-глобулините се обяснява отчасти с повишаване на нивото на тъканни автоантитела, например към гладките мускули. Основната причина е нарушаването на клирънса на чревни антигени от засегнатия черен дроб. При цироза на черния дроб нивото на антитела към антигени, произвеждани в стомашно-чревния тракт, особено към антигени на Escherichia coli, се повишава в серума. Тези антигени заобикалят черния дроб, преминавайки през портосистемни анастомози или през интрахепатални шънтове, образувани около възли в черния дроб. Навлизайки в системното кръвообращение, те стимулират производството на антитела, особено в далака. Системна ендотоксемия може да се развие по подобен начин. Освен това, IgA и техните комплекси с антигени могат да навлязат в системното кръвообращение. При хронични чернодробни заболявания активността на Т-супресорите, които потискат В-лимфоцитите, намалява, което допринася за увеличаване на производството на антитела.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Диагностична стойност на чернодробната биопсия

Пункционната биопсия може да играе ключова роля в установяването на етиологията на чернодробната цироза и определянето на нейната активност. Ако има противопоказания за биопсия (например асцит или нарушение на кръвосъсирването), тя трябва да се извърши през югуларната вена. За да се оцени прогресията на заболяването, е препоръчително да се извърши динамична биопсия.

За да се получат достатъчно големи проби от чернодробна тъкан и да се избегне увреждане на други органи (особено на жлъчния мехур) при чернодробна цироза, е показана целенасочена биопсия с остра игла под визуален контрол по време на ултразвуково или компютърно изследване.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Лечение чернодробна цироза

Като цяло, лечението на чернодробната цироза е симптоматично и се състои в елиминиране на увреждащите агенти, терапевтично хранене (включително допълнителни витамини) и лечение на основните прояви и усложнения. Трябва да се избягват алкохол и хепатотоксични лекарства. Дозите на лекарствата, метаболизирани в черния дроб, трябва да се намалят.

Пациентите с езофагеални и стомашни варици се нуждаят от подходящо лечение за предотвратяване на кървене. Положителният резултат от лечението може впоследствие да забави прогресията на чернодробната фиброза. При подходящи кандидати трябва да се извърши чернодробна трансплантация в краен стадий на чернодробна недостатъчност.

Някои болни хора продължават да злоупотребяват с алкохол. Лекарите трябва да са подготвени за развитието на абстинентен синдром по време на хоспитализация.

Компенсираната чернодробна цироза изисква динамично наблюдение за навременно откриване на чернодробна клетъчна недостатъчност. Лечението на чернодробна цироза е ефективно само при спазване на балансирана диета и въздържане от консумация на алкохол.

Ако пациентът не е изтощен, е достатъчно да приема 1 г протеин на 1 кг телесно тегло. Не трябва да се предписва допълнително метионин или различни хепатопротектори. Отказът от масло и други мазнини, яйца, кафе и шоколад няма терапевтична стойност.

При стабилна цироза не е необходимо да се препоръчва допълнителен прием на аминокиселини с разклонена верига. При тежка дистрофия е полезно обичайната диета да се допълни с чест, непланиран прием на малки порции храна. Пълното ентерално хранене в продължение на 3 седмици е съпроводено с повишаване на нивото на албумин и подобрение на прогностичния индекс, определен по критериите на Child.

При развитие на хепатоцелуларна недостатъчност, придружена от оток и асцит, се препоръчва ограничаване на приема на натрий с храната и предписване на диуретици; ако се появи енцефалопатия, е необходимо да се ограничи приемът на протеини и да се предпише лактулоза или лактитол.

Порталната хипертония може да изисква специална терапия.

Лекарства за предотвратяване на чернодробна фиброза

Една от целите на лечението на чернодробна цироза е блокирането на синтеза на колаген.

Секрецията на проколаген изисква полимеризация на микротубулите. Този процес може да бъде блокиран от лекарства, които разрушават микротубулните комплекси, като например колхицин. Доказано е, че колхицин в доза от 1 mg/ден в продължение на 5 дни в седмицата увеличава преживяемостта. В това проучване обаче пациентите, лекувани с колхицин, първоначално са имали по-високи нива на серумен албумин в сравнение с контролната група; освен това пациентите са били по-малко съобразени с лечението и много от тях са били загубени от проследяване при дългосрочно проследяване. Проучването е недостатъчно убедително, за да се препоръча дългосрочна употреба на колхицин при цироза. Лекарството обаче е относително безопасно, като диарията е единственият му докладван страничен ефект.

Кортикостероидите, наред с противовъзпалителното си действие, инхибират пропилхидроксилазата. Те потискат синтеза на колаген, но също така инхибират проколагеназата. Използват се при автоимунен хроничен хепатит.

За лечение на чернодробна фиброза са предложени редица лекарства, като γ-интерферон и други инхибитори на пропилхидроксилазата, като например HOE 077. Не са провеждани клинични проучвания за тяхната ефективност.

Очаква се появата на лекарства, които активират извънклетъчните протеази и осигуряват разграждането на колагена. В бъдеще може да бъде разработено най-новото лечение за чернодробна цироза - генна терапия, която позволява директно блокиране на синтеза на протеини на съединителната тъкан.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Хирургично лечение на чернодробна цироза

При чернодробна цироза всяка хирургична интервенция е съпроводена с висок риск от усложнения и смърт. Оперативната смъртност при цироза без кървене е 30%, а 30% от оцелелите пациенти развиват усложнения. В групи пациенти А, Б и В според Child оперативната смъртност е съответно 10, 31 и 76%. Прогнозата е особено неблагоприятна след операции на жлъчните пътища, при пептична язва и след резекция на дебелото черво. Неблагоприятните прогностични фактори включват ниски нива на серумен албумин, съпътстващи инфекции и удължаване на протромбиновото време.

Ако пациентът е планиран за чернодробна трансплантация, не трябва да се подлага на операция на горната част на стомашно-чревния тракт, тъй като това прави трансплантацията по-трудна.

Описани са успешни сегментни резекции на малки хепатоцелуларни карциноми, които се образуват в черния дроб по време на цироза.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Клинични насоки за лечение на чернодробна цироза

Лечението на чернодробната цироза включва много аспекти и планът за лечение трябва да бъде съобразен с индивидуалния пациент, като се вземат предвид тежестта на цирозата, нейните причини и свързаните с нея фактори. По-долу са дадени общи клинични насоки за лечение на чернодробна цироза:

1. Лечение на основното заболяване:

   • Ако цирозата е причинена от алкохол, е важно да спрете да пиете алкохол.
   • Ако цирозата е причинена от вирусен хепатит (хепатит B или C), лечението трябва да бъде насочено към потискане на вируса с антивирусни лекарства.
   • Други причини за цироза, като например мастно чернодробно заболяване или автоимунни заболявания, също трябва да се лекуват с подходящи методи.

2. Правилно хранене:

   • На пациентите с цироза се препоръчва да спазват диета, която облекчава натоварването на черния дроб. Това включва намаляване на приема на сол, мазнини и захар.
   • Някои пациенти може да се нуждаят от специални диети, като например диети с високо съдържание на протеини, за да задоволят хранителните си нужди.

3. Инспекция и мониторинг:

   • Необходими са редовни прегледи при лекар, гастроентеролог или хепатолог, за да се следи състоянието на черния дроб и ефективността на лечението.
   • Извършване на чернодробни функционални изследвания, включително кръвни изследвания и нива на чернодробните ензими.

4. Предотвратяване на усложнения:

   • Чернодробната цироза може да причини различни усложнения, като например интраабдоминално кървене, асцит (натрупване на течност в коремната кухина), съдов плексус в черния дроб и други. Лечението и профилактиката на тези усложнения може да изискват лекарствена терапия или процедури.

5. Избягване на лекарства и вещества, вредни за черния дроб:

   • Пациентите с цироза трябва да избягват лекарства и вещества, които могат да увредят черния дроб.
   • Неконтролираната употреба на наркотици, алкохол, никотин и други вредни вещества може да влоши състоянието на черния дроб.

6. Трансплантация на черен дроб:

   • В случаи на тежка цироза, която не реагира на консервативно лечение, може да се наложи чернодробна трансплантация. Пациентите трябва да бъдат прегледани и подготвени за трансплантация.

7. Превенция на инфекции:

   • Пациентите с цироза могат да бъдат посъветвани да получат ваксинации срещу хепатит А и В, за да се предотврати по-нататъшно увреждане на черния дроб.

Важно е да се подчертае, че лечението на чернодробна цироза изисква индивидуален подход и трябва да се провежда под лекарско наблюдение. Пациентите с чернодробна цироза трябва да спазват всички препоръки и редовно да се консултират с медицински специалист, за да управляват ефективно състоянието си.

Прогноза

Чернодробната цироза често има непредсказуема прогноза. Тя зависи от редица фактори, като етиология, тежест на увреждането, наличие на усложнения, съпътстващи заболявания, състояние на организма и ефективност на лечението.

Пациентите, които продължават да пият алкохол, дори в малки количества, имат много лоша прогноза. Класификацията на Child-Turcotte-Pugh се използва за оценка на тежестта на заболяването, хирургичния риск и общата прогноза въз основа на клинични и лабораторни данни.

Общоприето е, че чернодробната цироза е необратима, но наблюденията при пациенти с хемохроматоза и болест на Уилсън показват, че фиброзата може да бъде обърната с лечение, така че концепцията за необратимост на чернодробната цироза не е доказана.

Чернодробната цироза не винаги прогресира; лечението може да спре по-нататъшното ѝ развитие.

Развитието на методите за чернодробна трансплантация увеличи изискванията за прогнозиране на хода на цирозата: за да се насочи пациентът за операция своевременно, е необходимо да се знае възможно най-точната прогноза.

Системата от прогностични критерии на Child (групи A, B и C) отчита наличието на жълтеница, асцит, енцефалопатия, ниво на серумен албумин и качество на храненето. Тя позволява сравнително точна краткосрочна прогноза. В модифицираната прогностична система на Child-Pugh, вместо качество на хранене, се вземат предвид нивото на протромбин и тежестта на изброените признаци в точки. Въз основа на общия брой точки пациентите се разпределят в една от групите: A, B или C, но данните от литературата са нееднозначни, тъй като оценката на признаците в точки е произволна.

Прогностичният индекс се изчислява въз основа на пропорционалния регресионен модел на риска на Кокс. Неблагоприятна прогноза се посочва от удължаване на протромбиновото време, значителен асцит, стомашно-чревно кървене, по-напреднала възраст, висок ежедневен прием на алкохол, висок билирубин и висока активност на алкална фосфатаза, нисък албумин и лошо хранене.

В голямо проучване, проведено в Южна Италия, честотата на декомпенсация при пациенти с чернодробна цироза е била 10% годишно. Първата проява на декомпенсация обикновено е бил асцит. При декомпенсирана цироза 6-годишната преживяемост е била 21%. Значителни признаци на повишен риск от смърт са били по-напреднала възраст, мъжки пол, енцефалопатия, кървене, езофагеални варици, повишено протромбиново време, носителство на HBsAg и, разбира се, хепатоцелуларен карцином.

След първия епизод на спонтанен бактериален перитонит, едногодишната преживяемост на пациенти с чернодробна цироза е 30-45%. Чернодробните функционални тестове обикновено не предоставят допълнителна прогностична информация в сравнение със системата от критерии на Child, въпреки че е доказано, че аминопириновият дихателен тест е полезен при пациенти с алкохолна чернодробна цироза, принадлежащи към прогностични групи А и В по Child.

Прогностична стойност на отделните фактори:

1. Етиология на цирозата. При алкохолна цироза пълното въздържание от алкохол осигурява по-добра прогноза, отколкото при криптогенна цироза.
2. Ако причината за декомпенсация е кървене, инфекция или консумация на алкохол, прогнозата е по-добра, отколкото при спонтанна декомпенсация, защото действието на провокиращия фактор може да бъде елиминирано.
3. Ефективност на лечението. Ако няма подобрение в рамките на 1 месец от стационарното лечение, прогнозата е неблагоприятна.
4. Жълтеницата, особено персистиращата, е неблагоприятен прогностичен признак.
5. Неврологични усложнения. Значението на тези усложнения зависи от естеството на тяхното възникване. По този начин, неврологичните нарушения, които се развиват на фона на прогресивна хепатоцелуларна недостатъчност, показват лоша прогноза, докато нарушенията, които се развиват бавно и са свързани с портосистемно шунтиране, лесно се коригират чрез ограничаване на протеините в диетата.
6. Асцитът влошава прогнозата, особено ако лечението му изисква високи дози диуретици.
7. Размер на черния дроб: Колкото по-голям е черният дроб, толкова по-добра е прогнозата, тъй като се запазват повече функциониращи клетки.
8. Кървене от езофагеални варици. Наред с оценката на функцията на хепатоцитите е необходимо да се определи тежестта на порталната хипертония. Ако функцията на хепатоцитите е запазена, пациентът ще може да понася кървенето задоволително; ако функцията е нарушена, може да се развие чернодробна кома с фатален изход.
9. Биохимични параметри. Ако нивото на серумния албумин е под 2,5 g%, прогнозата е неблагоприятна. Хипонатриемия под 120 mmol/l, ако не е свързана с приложение на диуретици, също показва лоша прогноза. Трансаминазната активност и нивата на серумните глобулини нямат прогностична стойност.
10. Персистиращата хипопротромбинемия, съпроводена със спонтанно образуване на хематоми и синини, е лош прогностичен признак.
11. Персистиращата артериална хипотония (систолично кръвно налягане под 100 mmHg) е лош прогностичен признак.
12. Хистологични промени в черния дроб. Биопсията позволява да се оцени тежестта на некрозата и възпалителната инфилтрация. В случай на мастна чернодробна инфилтрация, лечението обикновено е ефективно.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]