Чернодробна цироза

Чернодробна цироза е хронично полиетиологично дифузно прогресивно чернодробно заболяване, характеризиращо се със значително намаляване на броя на функциониращите хепатоцити, увеличаване на фиброзата, преструктуриране на нормалната структура на паренхима и съдовата система на черния дроб, появата на възобновяващи се възли и развитието на чернодробна недостатъчност и портална хипертония.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Епидемиология

Смъртността от цироза е в различни страни от 14 до 30 случая на 100 000 население.

Във връзка с необратимостта на цирозата при оценката на разпространението му сред населението, основният критерий е не толкова показателите за заболеваемост, колкото смъртността. В страните от Западна Европа и САЩ честотата според аутопсиите е между 3 и 9%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Причини

Цироза на черния дроб е прогресивна фиброза, водеща до дифузна дезорганизация на нормалната структура на черния дроб, характеризираща се с образуването на регенеративни възли, заобиколени от гъста влакнеста тъкан. Симптомите често не се появяват в продължение на много години и често са неспецифични (загуба на апетит, до анорексия, умора и загуба на телесно тегло). Симптомите в крайния стадий включват портална хипертония, асцит и чернодробна недостатъчност. Диагнозата често изисква биопсия на черния дроб. Лечението обикновено е симптоматично.

Чернодробната цироза е една от водещите причини за смъртта в световен мащаб. Причините за това заболяване са същите като при фиброзата. В развитите страни повечето случаи се дължат на хронична злоупотреба с алкохол или хроничен вирусен хепатит. В много части на Азия и Африка се развива цироза на черния дроб на фона на хроничния инфекциозен хепатит В. Диагнозата на това заболяване с неизвестна етиология става все по-рядка, тъй като са открити много причини за неговото развитие (например хроничен хепатит С, стеатохепатит).

Фиброзата не е синоним на цироза. Например, вродена чернодробна фиброза не се съпровожда от развитие на цироза; последното също не се среща в зона 3 фиброза при сърдечна недостатъчност, в зона 1 фиброза, характерна за обструкция на жлъчните пътища, както и при междинната фиброза, наблюдавана при грануломатозни лезии на черния дроб.

Образуването на възли без фиброза, което се наблюдава по време на частична възлова трансформация на черния дроб, също не е цироза.

Според критериите за аутопсия, цирозата на черния дроб е необратим дифузен процес, характеризиращ се с изразена фиброзна реакция, преструктуриране на нормалната архитектура на черния дроб, възловата трансформация и интрахепаталните съдови анастомози.

Вирусен хепатит

Вирусният хепатит е причина за вирусна цироза в 10-23.5% от случаите. Според фигуративната експресия на Е. М. Тареев, вирусният хепатит играе същата роля в развитието на чернодробна цироза, както ревматизмът играе в развитието на сърдечни дефекти.

Крайният резултат на цироза на черния дроб може да приключи , хроничен хепатит В, хепатит С, хроничен хепатит D, и вероятно хроничен хепатит G. В 30% от случаите (и според някои - 50% ) хроничен активен вирусен хепатит се развива в цироза. Сред хроничните носители на HBsAg цирозата на черния дроб се формира в 10% от случаите и според морфологичните изследвания на биопсични образци, в 20-60% от случаите. Хроничният хепатит В се трансформира в цироза в 2,3% от случаите.

Чернодробна цироза се развива при 20-25% от пациентите с хроничен хепатит С и при хистологичен контрол на биопсични проби в 50%.

Най-цирозен е HCV генотип 1b. HCR цирозата остава компенсирана в продължение на много години и не се признава.

Основната особеност на хроничния хепатит D е високата му цироза. Чернодробната цироза се развива при 13–14% от пациентите с хроничен хепатит D, още по-рано, отколкото с други вирусни хепатити, понякога само за няколко месеца.

Има гледна точка, че цирозата на вирусната етиология се характеризира с по-бързи темпове на развитие и следователно по-кратък живот. При вирусна цироза, още 5 години след поставянето на диагнозата, смъртността е 70%, а при алкохолна цироза (при пълно спиране на приема на алкохол) - 30%.

Автоимунен хепатит

Автоимунният хепатит се характеризира с тежко течение, честотата на прехода при чернодробна цироза е по-висока, а прогнозата е много по-сериозна, отколкото при вирусен хепатит.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Хронична злоупотреба с алкохол

Хроничната алкохолна интоксикация е причина за цироза в 50% от случаите. Заболяването обикновено се развива 10-15 години след началото на злоупотребата с алкохол. Според Thaler, цироза се развива при мъже с 60 грама алкохол, консумирани дневно, и 20 грама при жени по време на определен период.

[25], [26], [27], [28], [29]

Генетично причинени метаболитни нарушения

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Дефицит а1-антитрипсина

А1-антитрипсин е гликопротеин, синтезиран в черния дроб. Той инхибира трипсин, еластаза, колагеназа, химотрипсин, плазмин. Изолирани са 24 алела от гена а1-антитрипсин, наследени от кодоминант. Чернодробна цироза се открива при повече от половината пациенти с хомозиготна форма дефицит а1-антитрипсин. В кръвта на пациентите се намалява концентрацията на а1-антитрипсин и а2-глобулин, докато в черния дроб се образуват отлагания на а1-антитрипсин и се образуват антитела към него. Предполага се, че а1-антитрипсиновите отлагания се дължат на предишна хепатоцитна некроза. Недостигът на а1-антитрипсин в кръвта и отлагането му в хепатоцити причиняват свръхчувствителност на черния дроб към увреждащото действие на алкохола и другите хепатотропни токсини, нарушават синтеза и транспорта на протеините. Най-често а1-антитрипсин дефицит се развива първична билиарна цироза.

[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

Дефицит на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза

Вроден дефицит на галактоза-1-фосфат-уридилтрансфераза води до развитие на галактоземия. В същото време се образува ранна цироза. Механизмът на развитие на тази цироза не е известен.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]

Болести на натрупване на гликоген

Вроден дефицит на ензима амило-1,6-гликозидаза води до развитие на заболявания на натрупване на гликоген и цироза на черния дроб.

[59], [60], [61], [62], [63]

Хемохроматоза и хепатоцеребрална дистрофия (болест на Wilson-Konovalov)

Тези заболявания са генетично определени и водят до развитие на цироза на черния дроб.

[64]

Химични токсични вещества и лекарства

Цирозата на черния дроб може да се образува под въздействието на следните токсични вещества:

• промишлени отрови (въглероден тетрахлорид, диметилнитрозамин, хлороформ, бензол, нитро и амино съединения и др.);
• соли на тежки метали (хронична интоксикация с живак и др.);
• гъбични отрови (фалоидин, фалоин, бета-аманитин) причиняват масивна чернодробна некроза, последвана от образуване на цироза;
• афлатоксини (намерени в зимни зърна, царевица, ориз).

В допълнение, някои лекарствени вещества с продължителна употреба могат да причинят развитието на цироза на черния дроб:

• metildofa;
• изониазид;
• пара-аминосалицилова киселина (PAS);
• iprazid;
• препарати, съдържащи арсен;
• индерал в големи дози;
• цитостатици (по-специално, метотрексат);
• стероидни анаболни лекарства и андрогени.

Андрогените, анаболните стероиди, големите транквиланти могат да причинят билиарна цироза. Останалите гореспоменати лекарства могат да доведат до развитие на постнекротична цироза в резултат на остър лекарствено-индуциран хепатит с субмасивна или малка фокална некроза.

[65], [66], [67], [68], [69], [70]

Обструкция на екстрахепаталните и интрахепаталните жлъчни пътища

Интрахепаталната жлъчна обструкция на автоимунния генезис води до развитие на първична билиарна цироза. Вторична билиарна цироза се развива в резултат на дълготрайно нарушаване на изтичането на жлъчката на ниво големи интрахепатални и екстрахепатални жлъчни пътища (холелитиаза, възпалителни и белези на храносмилателната система, стесняване на жлъчните пътища, тумори на хепато-панкреатодуоденальната зона, вродени кистозна разширение е интрахепаталните жлъчни кодове - Кароли заболяване ). Най-благоприятният фон за развитието на цироза е непълна обструкция на жлъчния канал. Цирозата се развива след 3-18 месеца. След нарушение на проходимостта.

[71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Удължена венозна стаза в черния дроб

Продължителната венозна конгестия в черния дроб допринася за развитието на цироза на черния дроб. Венозната конгестия най-често се причинява от сърдечна недостатъчност (особено при трикуспидална недостатъчност), по-рядко от констриктивен перикардит и ендофлебит на чернодробната вена (заболяване Budd-Chiari).

[81], [82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92]

Комбинираният ефект на етиологичните фактори

Около 50% от всички цирози на черния дроб се развиват под въздействието на няколко етиологични фактора. Най-често се комбинират активен вирусен хепатит В и злоупотреба с алкохол, застойна сърдечна недостатъчност и хроничен алкохолизъм. Възможни са и други комбинации от етиологични фактори.

Болест на Randyu-Osler

Болест на Randyu-Osler (наследствена хеморагична телеангиектазия) е рядка причина за цироза на черния дроб, която се счита за специфична проява на това заболяване и е вероятно да се развие в резултат на вродена малоценност на съдовата система на черния дроб и във връзка с развитието на артериовенозни аневризми.

[93], [94], [95], [96], [97], [98], [99], [100], [101], [102], [103], [104], [105], [106]

Криптогенна цироза

При 12-40% от случаите се развива цироза на черния дроб с неизвестна етиология (криптогенна). Криптогенната цироза включва първична билиарна цироза на черния дроб, цироза при деца на възраст 6 месеца. До 5 години в Индия и др.

Причината за цироза могат да бъдат други фактори:

• Недохранване.
• Инфекция. Маларийният плазмодий не причинява цироза. Оказва се, че цироза при малария се дължи на недохранване или вирусен хепатит.
• Сифилисът може да предизвика цироза само при новородени.
• При шистосомоза паразитните яйца причиняват растеж на фиброзна тъкан в портала. В някои страни истинската причина за цироза в комбинация с шистосомоза може да бъде друго заболяване, като вирусен хепатит С.
• Granulomatoz. Фокални грануломи, като бруцелоза, туберкулоза и саркоидоза, се разграждат с развитието на фиброза, но няма регенеративни възли.
• Криптогенната цироза е колективна концепция и се отнася до цироза с неясна етиология. Честотата му варира в различните страни; в Обединеното кралство криптогенната цироза съставлява 5-10% от цялата цироза на черния дроб - и в страните с по-висока честота на алкохолизъм, например във Франция или в промишлени райони на САЩ, честотата му е дори по-ниска. Диагнозата криптогенна цироза ще бъде поставена по-рядко, тъй като ще се развият специфични диагностични тестове. Разработване на методи идентифицират HBsAg и антитела срещу вируса на хепатит С се разреши да установят че много случаи на цироза, считани преди за криптогенни, се дължат на вирусен хепатит. Откриването на антитела към митохондриите и гладката мускулатура, както и по-задълбочен анализ на хистологичните промени в черния дроб, позволяват да се припише част от криптогенната цироза към автоимунния хроничен хепатит и РВС. При някои пациенти криптогенната цироза на черния дроб може да се дължи на алкохолизъм, който те отричат или които са забравили през годините. Въпреки това, при някои пациенти цирозата трябва да бъде призната като криптогенна.

[107], [108], [109], [110], [111], [112], [113], [114], [115], [116], [117], [118]

Патогенеза

Има индивидуални разлики в скоростта на прогресиране на фиброзата с трансформация в цироза, морфологичната картина на цироза, въпреки същия увреждащ фактор. Причините за тези разлики са неизвестни.

В отговор на увреждане, регулаторите на растежа предизвикват хепатоцелуларна хиперплазия (развитие на регенеративни възли) и артериален растеж (ангиогенеза). Цитокини и чернодробни растежни фактори (например, епителен растежен фактор, хепатоцитен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор алфа, фактор на туморна некроза) се отличават от регулаторите на растежа. Инсулин, глюкагон и интрахепатален кръвен поток също са от решаващо значение при образуването на възли.

Ангиогенезата води до образуването на нови съдове във влакнестата тъкан, заобикаляща възлите; Тези междинни "мостове" свързват съдовете на чернодробната артерия и порталната вена с чернодробните венули, възстановявайки интрахепаталния кръвен поток. Тези съдови връзки осигуряват венозен отток на относително малък обем с повишено налягане, което не е в състояние да получи такъв голям обем кръв, като по този начин увеличава налягането в порталната вена. Такива промени в притока на кръв в възлите заедно със компресия на чернодробните веноли и регенеративни възли допринасят за развитието на портална хипертония.

Чернодробната цироза може да предизвика интрапулмонарно шунтиране от дясно на ляво и нарушена вентилация / перфузия и съответно хипоксия. Прогресивната загуба на чернодробна функция води до чернодробна недостатъчност и асцит. Хепатоцелуларният карцином често усложнява хода на цироза, особено цироза, която е следствие от хроничен вирусен хепатит В и С, хемохроматоза, алкохолно чернодробно заболяване, дефицит на а1-антитрипсин и гликогеноза.

[119], [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130], [131], [132], [133]

Гистопатология

При това заболяване регенерацията на възлите и фиброзата се случват едновременно. Напълно неоформени чернодробни възли, възли без фиброза (нодуларна регенеративна хиперплазия) и вродена фиброза (т.е. Широко разпространена фиброза без регенеративни възли) не са истинска цироза. Заболяването може да бъде микронодулно или макронодулно. Микронодуларната версия се характеризира с равномерно малки възли (<3 mm в диаметър) и дебели правилно оформени снопчета съединителна тъкан. По правило не е лобулярна структура в възлите; терминални (централни) чернодробни венули и портални триади са дезорганизирани. С течение на времето се развива макронодуларен вариант, при който възлите имат различен размер (от 3 mm до 5 cm в диаметър) и съдържат доста нормална лобуларна структура на порталните триади и централни венули. Широки влакнести връзки с различна дебелина обграждат големи възли. Разрушаването на нормалната архитектоника на черния дроб предполага концентрация на портални триади в рамките на влакнестите въжета. Смесената версия (непълна междинна цироза на черния дроб) съчетава елементи от микронодуларни и макронодулни варианти.

Патогенезата на чернодробната цироза се определя от етиологичните особености, както и от механизма на самостоятелно прогресиращата цироза, обща за всички форми на това заболяване.

Вирусната цироза се развива поради персистирането на вирусна инфекция и произтичащия имуно-възпалителен процес, цитопатичния (хепатотоксичен) ефект на вируса на хепатит D и вируса на хепатит С, развитието на автоимунни реакции.

При развитието на автоимунна цироза основна роля играят автоимунните реакции, които предизвикват силно възпалителен процес с некроза на чернодробната тъкан.

В патогенезата на алкохолната цироза, увреждането на хепатоцитите от алкохола и продуктът от неговия метаболизъм чрез ацеталдехид, развитието на автоимунен възпалителен процес (в отговор на отлагането на алкохолен хиалин в черния дроб) и стимулирането на фиброзата в черния дроб под влиянието на алкохола са от ключово значение.

При възникването на сърдечна (конгестивна) цироза, намаляване на сърдечния дебит, венозна ретроградна задръжка, намаляване на перфузионния натиск на кръвта, постъпваща в черния дроб, развитието на хепатоцитната хипоксия, водещо до атрофия и некроза на хепатоцитите, особено в централната част на чернодробните лобули, са важни.

Във всички случаи на цироза на черния дроб, централният механизъм в патогенезата е механизмът на самостоятелно прогресиране на цирозата и стимулиране на образуването на съединителна тъкан.

Механизмът на самостоятелно прогресиране на чернодробна цироза е както следва. Началният фактор при морфогенезата на цирозата е смъртта на чернодробния паренхим. При постнекротична чернодробна цироза настъпва масивна или субмасивна некроза на паренхима. На мястото на изгубените хепатоцити, ретикулиновото ядро пада, образува се органичен белег. Съдове на порталния тракт, приближаващи централната вена. Създават се условия за преминаване на кръвта от чернодробната артерия и системата на порталната вена в централната вена, заобикаляйки синусоидите, разположени близо до непокътнати области на черния дроб. При нормални условия, порталната вена и чернодробната артерия през крайната плоча даряват кръвта си на синусоидите, разположени между лъчите на хепатоцитите в лобулите, и след това кръвта тече от синусоидите към централната (чернодробна) вена.

Притока на кръв, заобикаляйки синусоидите в непокътнатите области на черния дроб, води до тяхната исхемизация и след това до некроза. При некроза се отделят вещества, които стимулират чернодробната регенерация, развиват се регенерационни възли, които изстискват кръвоносните съдове и допринасят за по-нататъшно нарушаване на кръвния поток в черния дроб.

Разграждащите продукти на хепатоцитите стимулират възпалителния отговор, образуват се възпалителни инфилтрати, които се разпространяват от порталните полета до централните части на лобулите и допринасят за развитието на постсинусоидалния блок.

Възпалителният процес в чернодробната цироза се характеризира с интензивна фиброза. Образуват се свързващи тъканни прегради. Те съдържат съдови анастомози, свързват централните вени и порталните пътища, лобулата е фрагментирана на псевдосегменти. Връзката между порталните съдове и централната вена се променя в псевдосегментите, централната вена не се намира в центъра на псевдосегмента и по периферията няма портални триади. Псевдосегментите са заобиколени от съединително-тъканни прегради, съдържащи съдове, които свързват централните вени с клоните на чернодробната вена (интрахепатални порт-кавални шунти). Кръвта влиза незабавно в системата на чернодробната вена, заобикаляйки паренхимния паренхим, причинявайки исхемия и некроза. Това се улеснява и от механична компресия на венозните съдове на черния дроб чрез съединителна тъкан.

Възстановителните възли имат собствен новообразуван портален тракт, анастомозите се развиват между порталната вена и чернодробната артерия и чернодробната вена.

В патогенезата на всички видове цироза на черния дроб, активирането на липидната пероксидация, образуването на свободни радикали и пероксиди, които увреждат хепатоцитите и допринасят за тяхната некроза, също е от голямо значение.

През последните години има съобщения за ролята на кешони в патогенезата на чернодробната цироза. Кейлоните са тъканно-специфични, но неспецифични митотични инхибитори, които контролират растежа на тъканите чрез потискане на клетъчното делене. Те се намират в клетките на всички тъкани. Keylons са пептиди или гликопептид, тяхното действие се извършва съгласно принципа на отрицателната обратна връзка. Има два вида шалони:

• първият тип халони предотвратява прехода на клетките, подготвящи се за разделяне от G фазата на клетъчния цикъл на S фазата;
• Вторият тип халони блокират прехода на клетки от G2 фазата към митоза.

Научните изследвания са установили, че екстракт от черния дроб на пациенти с активна цироза на черния дроб не само не притежава инхибиторен ефект, но дори предизвиква значително стимулиране на митотичната активност на хепатоцитите в регенериращия чернодроб. Това предполага, че Keilons допринасят за развитието на възобновяващи възли при цироза на черния дроб.

[134], [135], [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144]

Развитие на цироза на черния дроб

Некрозата причинява някои промени в черния дроб; най-важните от тях са колапсът на чернодробните лобули, дифузното образуване на влакнести прегради и появата на възобновяеми възли. Независимо от етиологията на некрозата, хистологичната картина при изследването на черния дроб е винаги една и съща. Самата некроза при аутопсия вече не може да бъде открита.

След некроза на хепатоцитите се развива фиброза. Така, след портален хепатит в пристанище 1 се появяват портапортални фиброзни прегради. Дренажната некроза в зона 3 води до развитие на фиброза на централната порта. След фокална некроза се развива фокална (фокална) фиброза. В зоните на клетъчна смърт се образуват регенерационни възли, които нарушават нормалната архитектура на черния дроб и водят до развитие на цироза.

По периферията на възобновяемите възли в района на централно-септичните прегради се запазват синусоидите. Кръвоснабдяването от порталната вена на функциониращата чернодробна тъкан, по-специално централната част на възлите (зона 3), се разрушава, което може да допринесе за прогресирането на цирозата дори след отстраняване на причината. Образува се патологичен колагенов матрикс в пространството на Дисе, предотвратявайки нормалния метаболизъм между кръвта на синусоидите и хепатоцитите.

Фибробластите се появяват около мъртвите хепатоцити и пролифериращите се канали. Фиброзата (колагенизацията) все още е обратима първоначално, но след формирането в зона 1 и в сегментите на клетките, които не съдържат клетки, тя става необратима. Локализацията на фиброзните прегради зависи от причината за цироза. Например, при хемохроматоза отлагането на желязо причинява фиброза на порталната зона, а при алкохолизма преобладава фиброзата на зона 3.

Обикновено матрицата на съединителната тъкан на черния дроб съдържа колаген тип IV, ламинин, хепаран сулфат, протеогликан и фибронектин. Всички те са разположени в основната мембрана. Увреждането на черния дроб води до увеличаване на извънклетъчния матрикс, който съдържа колаген тип I и III, образувайки фибрили, както и протеогликани, фибронектин, хиалуронова киселина и други матрични гликоконюгати.

Образуването на фиброзен белег е резултат от преобладаването на процесите на образуване на извънклетъчния матрикс над неговото разрушаване. Това са сложни и многокомпонентни процеси.

Вероятно в бъдеще по-доброто им разбиране ще позволи да се разработят нови методи за лечение. Фиброзата в ранните стадии на развитие е обратим процес; цироза на черния дроб, която се характеризира с кръстосани връзки между колагеновите влакна и регенерационните възли, е необратима.

Чернодробната звездна клетка (наричана още липоцит, клетка за съхраняване на мазнини, клетка на Ito, перицит) е основен участник във фиброгенезата. Той се намира в пространството на Дисе между ендотелните клетки и повърхността на хепатоцитите, обърнати към синусоидата. Подобни периваскуларни клетки се откриват в бъбреците и други тъкани. В покой в звездните клетки на черния дроб са мастни капки, съдържащи витамин А ; те съдържат основните резерви на ретиноидите на тялото. Клетките експресират десмин, образуващ нишка протеин, намерен в мускулната тъкан.

Увреждането на черния дроб активира звездните клетки. Те се размножават и увеличават, мазнини, съдържащи ретиноиди, изчезват от тях, грубият ендоплазмен ретикулум се увеличава, появява се специфичен гладков мускулен протеин а-актин. Увеличава се броят на рецепторите към цитокини, които стимулират пролиферацията и фиброгенезата. Понастоящем, факторите на активиране на звездните клетки са слабо разбрани. Може би някакво значение има трансформиращият растежен фактор-бета (TGF-бета), секретиран от клетките на Купфер. В допълнение, факторите на активиране на звезтовидни клетки могат също да се секретират от хепатоцити, тромбоцити и лимфоцити.

Цитокините, които действат върху активираните клетки, могат да причинят пролиферация (например, тромбоцитен растежен фактор) и да стимулират фиброгенезата (например, TGF-бета). Редица други растежни фактори и цитокини действат също и върху звездни клетки, включително фибробластен растежен фактор, интерлевкин-1 (IL-1), епидермален растежен фактор (EGF) и туморен некрозисен фактор а (TNF-алфа). Някои от тях се секретират от клетките на Купфер, както и от самите клетки, осигуряващи автокринна регулация. В допълнение, звездните клетки са засегнати от ацеталдехид, който се образува по време на метаболизма на алкохола, и продуктите на липидната пероксидация, които се образуват в резултат на увреждащото действие на алкохола или излишното желязо. Пролиферацията на звездните клетки стимулира тромбин. Увреждането на екстрацелуларния матрикс от звездни клетки допринася за тяхното активиране.

Активираните звездни клетки (миофибробласти) придобиват характеристики, характерни за гладките мускулни клетки и са способни на свиване. Те синтезират ендотелин-1, което може да доведе до тяхното намаляване. По този начин, тези клетки могат също да участват в регулирането на кръвния поток.

Друг водещ фактор за образуването на фиброзна тъкан е разграждането на матричните протеини. Той се осигурява от редица ензими, наречени металопротеинази. Има 3 основни групи от тези ензими: колагеназа, желатиназа и стромелизини. Колагеназите разрушават интерстициалния колаген (типове I, II и III), желатиназите - колаген от мембраните в основата (тип IV) и желатин. Стромелизини могат да унищожат много други протеини, включително протеогликани, ламинин, желатини и фибронектин. Синтезът на тези ензими се осъществява главно в клетките на Купфер и в активираните клетки от звезди. Активността на металопротеиназите се потиска от тъканните инхибитори на металопротеиназите (TIMP). Активираните звездни клетки отделят TIMP-1 и следователно играят важна роля не само в синтеза на фиброзна тъкан, но също и в разрушаването на матрицата. Установено е, че при алкохолно чернодробно заболяване, при цироза и цироза, съдържанието на ТИМП се увеличава в кръвта.

След увреждане на черния дроб, ранни промени в матрицата в пространството на Дисе, отлагането на колаген тип I, III и V, които съставят фибрилите, и фибронектинът, са от голямо значение. Синусоидите се трансформират в капиляри ("капиляри"), ендотелиум фенестра изчезва, което нарушава метаболизма между хепатоцитите и кръвта. Експериментът показа, че стенозата на синусоидите увеличава съдовата съпротива в черния дроб и причинява портална хипертония. Прогресирането на фиброзата нарушава архитектониката на черния дроб и причинява развитие на цироза и портална хипертония.

[145], [146], [147], [148], [149], [150], [151]

Цитокини и растежни фактори в черния дроб

В допълнение към участието във фиброгенеза, цитокините изпълняват много други функции. Тези протеини действат като хормони, координират клетъчната диференциация и поддържат или възстановяват нормалната хомеостаза. Те осигуряват не само интрахепатални междуклетъчни взаимодействия, но и свързване на черния дроб с други органи. Цитокините участват в регулирането на метаболизма на аминокиселини, протеини, въглехидрати, липиди и минерали. Те взаимодействат с такива класически хормони като глюкокортикоиди. Тъй като много цитокини, в допълнение към специфичните про-възпалителни ефекти, действат като растежни фактори, опитите за отделяне на цитокини и растежни фактори изглеждат донякъде изкуствени.

Провъзпалителни цитокини като TNF-a, IL-1 и IL-6 се образуват в черния дроб, главно в клетките на Купфер. В допълнение, кръвните цитокини се инактивират в черния дроб, което отслабва тяхното системно действие. Може би нарушение на тази инактивация при цироза е причината за някои от наблюдаваните имунни нарушения.

Цитокините се образуват с участието на моноцити и макрофаги, активирани от ендотоксин, секретиран в червата. Ендотоксемия при цироза се дължи на увеличаване на пропускливостта на чревната стена и потискане на активността на клетките на Купфер, които чрез абсорбиране на ендотоксин неутрализират и отстраняват. Това води до производството на излишък от монокини.

Цитокините причиняват някои системни прояви на цироза, като треска и анорексия. TNF-a, IL-1 и интерферон и усилват синтеза на мастни киселини, в резултат на което се развива мастна инфилтрация на черния дроб.

Цитокините инхибират регенерацията на черния дроб. Под влиянието на IL-6, IL-1 и TNF-a започва синтеза на протеини от острата фаза, включително С-реактивен протеин, А-амилоид, хаптоглобин, фактор В комплемент и алфа1-антитрипсин.

Необичайно висока способност на черния дроб да се регенерира е известна дори след значителни увреждания, например при вирусен хепатит или в резултат на неговата резекция. Регенерацията започва с взаимодействието на растежни фактори със специфични рецептори на клетъчната мембрана.

Хепатоцитният растежен фактор е най-мощният стимулатор на синтеза на ДНК от зрели хепатоцити, който инициира регенерацията на черния дроб след нараняване. Въпреки това, той може да бъде синтезиран не само от клетките на черния дроб (включително и от звездовидни клетки), но и от клетките на други тъкани, както и от туморните клетки. Неговият синтез се регулира от много фактори, включително IL-1a, IL-1 бета, TGF-бета, глюкокортикоиди. Под влияние на TGF, растежът на други типове клетки, като меланоцити и хематопоетични клетки, също се повишава.

Епидермалният растежен фактор (EGF) се образува в хепатоцитите по време на регенерацията. На мембраната на хепатоцитите се намира голям брой EGF рецептори; освен това, рецепторите присъстват в ядрото на хепатоцитите. Най-активният EGF се абсорбира в зона 1, където регенерацията е особено интензивна.

Трансформиращ растежен фактор a. (TGF-алфа) има верижна част, която е 30-40% от дължината на неговата молекула, която е хомоложна на EGF и може да се свърже с EGF рецептори, стимулирайки репродукцията на хепатоцитите.

Трансформиращият растежен фактор бета1 (TGF-beta1) вероятно е главният инхибитор на пролиферацията на хепатоцити; По време на регенерацията на черния дроб тя се освобождава в големи количества от непаренхимни клетки. В експеримента върху клетъчни култури TGF-бета1 проявява както стимулиращи, така и инхибиращи ефекти, които зависят от природата на клетките и от условията на тяхното култивиране.

Повишават се поемането на аминокиселини от културата на хепатоцитите под влияние на EGF и под влияние на TGF-бета намалява.

Влиянието на всички растежни фактори и цитокини се осъществява само при взаимодействие помежду си; Механизмът на това взаимодействие е сложен, обемът на информацията за него нараства бързо.

[152]

Мониторинг на фиброгенезата

Метаболизмът на съединителната тъкан включва специфични протеини и метаболитни продукти, чието съдържание, когато влизат в плазмата, може да бъде определено. За съжаление, получените тук данни отразяват активността на фиброгенезата в тялото като цяло, а не в черния дроб.

По време на синтеза на тип III колагенови фибрили от проколагенната молекула, аминотерминалният пептид от тип III проколаген (P-III-P) се освобождава. Съдържанието му в серум няма диагностична стойност, но позволява наблюдение на чернодробната фиброгенеза, особено при пациенти с алкохолизъм. При хронични чернодробни заболявания, първична билиарна цироза (РВС) и хемохроматоза повишеното ниво на P-III-P може да отразява по-скоро възпаление и некроза, отколкото фиброза. Нивото на този пептид е повишено при деца, бременни жени и пациенти с бъбречна недостатъчност.

Изследвани са други вещества: проколаген тип IV, проламид, ламинин, индулин, хиалуронова киселина, TIMP-1 и интегрин-бета 1. Като цяло, тези фактори са по-научни и нямат клинично значение. При диагностицирането на чернодробна фиброза и цироза серологичните тестове не могат да заменят чернодробната биопсия.

[153], [154], [155], [156], [157]

Патогенеза на портална хипертония

Портал хипертония е най-важният синдром на цироза на черния дроб и има сложен генезис.

Следните основни механизми са важни за развитието на портална хипертония:

• постсинусоидален блок на кръвния поток в черния дроб (компресия на клоновете на порталната вена чрез възли на регенериращи хепатоцити или растеж на фиброзна тъкан);
• перизинусоидална фиброза;
• наличието на артериовенозни анастомози в интралобуларните свързващи тъканни прегради (предаване на чернодробно артериално налягане към порталната вена);
• портална инфилтрация и фиброза;
• повишен приток на кръв към черния дроб.

Първите три от тези фактори водят до повишаване на вътресинусоидното налягане, допринасят за развитието на асцит и чернодробна недостатъчност.

Последните два механизма на портална хипертония са отговорни за увеличаването на пресинусоидалното налягане и развитието на екстрахепатални прояви на портална хипертония.

В резултат на портална хипертония се развиват най-важните клинични прояви на чернодробна цироза - порт-кавални анастомози, асцит и спленомегалия.

Значителна последица от развитието на порт-кавални анастомози и байпас хирургия, заобикаляйки паренхима на черния дроб, е частичното му функционално блокиране. Това от своя страна допринася за развитието на бактериемия (в резултат на спирането на ретикулоисторичната система на черния дроб, чревната дисбиоза и нарушената функция), ендотоксемия; недостатъчно инактивиране на алдостерон, естроген, хистамин; намаляване на хепатотропните вещества, влизащи в черния дроб ( инсулин, глюкагон ) и нарушена функция на хепатоцитите.

Най-сериозната и прогностично неблагоприятна последица от порт-кавалното шунтиране е екзогенната (порт-кавална) кома.

[158], [159], [160], [161], [162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169]

Патогенеза на хепатоцелуларната недостатъчност

Заедно с порталната хипертония, синдромът на хепатоцелуларна недостатъчност е най-важната проява на цироза на черния дроб и се дължи на следните причини:

• продължителното действие на първичния патогенен (етиологичен) фактор и автоимунните процеси;
• хемодинамични нарушения в черния дроб (отстраняване на кръвта от черния дроб чрез порт-кавални анастомози, интрахепатално шунтиране на кръвта и намаляване на кръвоснабдяването на чернодробния паренхим, увреждане на вътрешната микроциркулация)

Поради действието на горните фактори, масата на функциониращите хепатоцити намалява и тяхната функционална активност води до развитие на хепатоцелуларна недостатъчност, най-тежката проява на която е чернодробната кома.

[170], [171], [172], [173], [174], [175], [176], [177], [178], [179], [180], [181], [182]

Симптоми

Цирозата може да е асимптоматична в продължение на много години. Често първите симптоми на цироза на черния дроб не са характерни (обща слабост, анорексия, неразположение и загуба на телесно тегло). Черният дроб обикновено е осезаем и уплътнен, с тъп ръб, но понякога малък и палпирането му е трудно. Възли обикновено не се палпират.

Като правило, недохранването, заедно с анорексията и изчерпаната диета, недостатъчната секреция на жлъчката причиняват малабсорбция на мазнини и мастноразтворими витамини. Обикновено при пациенти с цироза, дължаща се на алкохолно чернодробно заболяване, се наблюдава ензимна панкреатична недостатъчност, която допринася за малабсорбция.

Ако е налице холестаза (например при първична билиарна цироза), може да настъпи жълтеница, сърбеж и ксантелаза. Порталната хипертония се усложнява от стомашно-чревно кървене от разширени вени на хранопровода и стомаха, гастропатия или хемороидални разширени вени; спленомегалия и хиперспленизъм; портосистемна енцефалопатия и асцит. В терминалния стадий на заболяването може да се развие чернодробна недостатъчност, водеща до коагулопатия, евентуално хепаторенален синдром и развитие на жълтеница и чернодробна енцефалопатия.

Други клинични симптоми могат да са индикация за хронично чернодробно заболяване или хронична злоупотреба с алкохол, но те не са характерни за чернодробна цироза: мускулна хипотрофия, палмарна еритема, ушиване на паротидна жлеза, бели нокти, контрактура на дупуйтрени, паякови вени (обикновено <10) гинекомастия, загуба на аксиларна коса, тестикуларна атрофия и периферна невропатия.

[183]

Форми

Международната класификация на хроничните дифузни чернодробни заболявания (Световна асоциация за изследване на заболявания на черния дроб, Acapulco, 1974; СЗО, 1978) разграничава следните морфологични форми на чернодробна цироза: микронодуларна, макронодулна, смесена (макро-микронодулна) и непълна септална.

Основният критерий за отделяне на цироза е размерът на нодулите.

При микронодуларна цироза повърхността на черния дроб е представена от малки възли, с диаметър около 1-3 mm, редовно разположени и почти еднакви по размер, разделени от тънка (около 2 mm широка) редовна мрежа от тъкан. Микроскопски се характеризира с наличието на тънка, приблизително еднаква ширина на съединително-тъканните прегради, дисекция на чернодробния лоб на отделни псевдосегменти, приблизително равни по размер на псевдосегментите, като правило, не съдържат портални пътища и чернодробни вени.

Черният дроб с микронодуларна цироза не се увеличава драстично или има нормален размер. Тази форма на цироза е най-характерна за хроничен алкохолизъм, обструкция на жлъчните пътища, хемохроматоза и продължителна венозна стаза в черния дроб.

При макронодуларна цироза черният дроб обикновено е рязко деформиран. Повърхността му е представена от неправилно разположени възли с различна големина (значително повече от 3 mm, понякога до 5 cm в диаметър), които са разделени от неправилни, различни ширини на съединителната тъкан. Микроскопски, макронодуларната цироза на черния дроб се характеризира с псевдосегменти с различни размери; неправилна мрежа от съединителна тъкан под формата на въжета с различна ширина, често съдържаща три или повече тясно разположени портални триади и централни вени.

Смесена макро-микронодуларна цироза на черния дроб съчетава характеристиките на микро- и макронодуларната цироза и в повечето случаи е междинен етап от прехода на микронодуларната цироза към макронодуларна.

Обикновено, когато се смесят, броят на малките и големите възли е почти същия.

Непълната септална цироза се характеризира с наличието на съединително-тъканни прегради, дисекция на паренхима и често завършване на сляпо, без свързване на порталното поле с централната вена. Има регенерация, но тя не става нодуларна, а дифузна. Хистологично това се проявява под формата на двуредни чернодробни плаки и псевдодуларна пролиферация на хепатоцити ("образуване на розетки").

В допълнение, монослойни, мултилокуларни и мономултилокуларни форми на чернодробна цироза са микроскопски изолирани.

Обикновено микронодуларната цироза е монолобулна (микронодуларните възли се състоят от част от една лобула); макронодуларни мултилокуларни (фалшиви лобули включват останките на много лобули); макромикронодуларен мономуфликуларен (броят на моно- и мултилокуларните дялове е приблизително еднакъв).

[184], [185], [186], [187], [188]

Класификация на цирозата на черния дроб

Не съществува еднаква класификация на цирозата. Повечето експерти смятат, че е целесъобразно да се класифицира цирозата в зависимост от етиологията, морфологичните характеристики, етапа на порталната хипоксия и хепатоцелуларната недостатъчност, активността на възпалителния процес, възможностите на курса.

[189], [190], [191]

Диагностика

Цирозата на черния дроб се диагностицира, когато в нея са открити множество места в комбинация с фиброза. Това може да се направи с директно изобразяване, като лапаротомия или лапароскопия. Въпреки това е непрактично да се извършва лапаротомия специално за диагностициране на цироза, защото дори и с компенсирана чернодробна функция, тя може да е причина за развитието на чернодробна недостатъчност.

С лапароскопия на повърхността на черния дроб се виждат възли, които могат да бъдат подложени на целева биопсия.

При сцинтиграфия е установено намаляване на абсорбцията на радиофармацевтици, неговото неравномерно разпределение и абсорбция от далака и костния мозък. Възлите не се визуализират.

Когато ултразвук (ултразвук черен дроб) симптоми на цироза области неравни плътност и чернодробна тъкан с повишена ехогенност. Частта на опашката се увеличава. Въпреки това, преди появата на асцит, данните от ултразвука не позволяват диагностицирането на цироза. Местата за регенерация могат да наподобяват области на фокално увреждане на черния дроб. За изключване на тяхната злокачествена природа е необходимо динамично наблюдение или определяне на нивото на и a-фетопротеин.

Диагностицирането на цироза и нейните усложнения чрез компютърна томография (КТ) е икономически изгодно. КТ на коремната кухина позволява да се оцени размерът на черния дроб и да се разкрие неравността на повърхността му, причинена от възли. При компютърните томограми е невъзможно да се разграничат възлите на регенерацията от останалата тъкан на черния дроб. КТ разкрива мастна инфилтрация, увеличаване на плътността на чернодробната тъкан, причинено от отлагането на желязото и лезии. След интравенозно приложение на контрастното вещество се виждат порталните и чернодробните вени, както и колатералните съдове и увеличената далака - надеждни признаци на портална хипертония. Идентифицирането на големите колатерални съдове, които обикновено се намират около далака или хранопровода, служи като допълнителна информация за клиничните признаци на хронична портасистемна енцефалопатия. Възможно е откриването на асцит. В присъствието на жлъчен мехур или в камъните на жлъчния канал на компютърните томограми можете да видите техните сенки. КТ е ефективен метод за наблюдение на цироза. Под контрола на КТ можете да извършвате целенасочена чернодробна биопсия с минимален риск.

Диагностицирането на цироза от биопсия може да бъде трудно. Оцветяването на ретикулин и колаген позволява разкриването около възлите на ръба на фиброзна тъкан.

Липсата на портални тракти, нарушен съдов модел, идентификация на клоните на чернодробната артерия, които не са придружени от клони на порталната вена, наличие на възли с фиброзни прегради, хетерогенност на размерите и поява на хепатоцити в различни области, удебеляване на чернодробните лъчи са от диагностично значение.

[192]

Оценка на чернодробната функция

недостатъчност на черния дроб проявява жълтеница, асцит, енцефалопатия, ниско ниво на серумен албумин, дефицит на протромбин, което не е възможно да се определи назначаването витамин k.

Порталната хипертония се диагностицира на базата на спленомегалия и разширени вени на хранопровода, както и на повишеното налягане в порталната вена, което може да бъде открито с помощта на съвременни изследователски методи.

Динамичното наблюдение на клиничната и хистологичната картина, както и биохимичните показатели на чернодробната функция, позволява да се оцени хода на цирозата, която може да бъде прогресивна, регресивна или стабилна.

[193], [194], [195], [196], [197]

Примери за формулиране на диагнозата цироза

Диагнозата на всеки пациент трябва да бъде формулирана с указание за етиологията, морфологичните промени и чернодробната функция. Следват примери за подробни клинични диагнози.

1. Крупнузловой прогресивна цироза в резултат на хепатит B с хепатоцелуларна недостатъчност и портална хипертония.
2. Малък възел, регресиращ алкохолната цироза с хепатоцелуларна недостатъчност и минимални признаци на портална хипертония.
3. Смесени малки и големи възли прогресивна цироза поради стриктура на жлъчните пътища с лека хепатоцелуларна недостатъчност и портална хипертония.

[198], [199], [200], [201], [202], [203]

Лабораторни и инструментални данни за цироза на черния дроб 

1. Пълна кръвна картина : анемия (обикновено с декомпенсирана цироза на черния дроб), с развитие на синдром на хиперспленизъм - панцитопения; в периода на обостряне на цироза - левкоцитоза (възможно е изместване на левкоцитната формула в ляво), увеличаване на ESR.
2. Общо изследване на урината: в активната фаза на заболяването, както и в развитието на хепато-бъбречния синдром, протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия.
3. Биохимичен анализ на кръвта: промените са по-изразени в активните и декомпенсирани фази на цироза на черния дроб, както и в развитието на хепатоцелуларна недостатъчност. Хипербилирубинемия се наблюдава с увеличаване както на конюгираните, така и на неконюгираните фракции билирубин ; хипоалбуминемия, хипер алфа2 и у-глобулинемия; проби с висок тимол и ниски сублими; gipoprotrombinemii; намаляване на съдържанието на урея, холестерол в кръвта ; висока активност на на аланин аминотрансфераза, гама-глутамил транспептидаза и органи на чернодробните ензими, фруктоза-1-фосфат алдолаза, аргиназата, нуклеотидаза, ornitinkarbamoiltransferazy; с активна чернодробна цироза се изразяват биохимични прояви на възпалителния процес - съдържанието на хаптоглобин, фибрин, сиалови киселини, серомукозно повишение в кръвта; съдържанието на проколаген-III-пептид, прекурсор на колаген, се увеличава, което показва образуването на съединителна тъкан в черния дроб (нормално, съдържанието на аминотерминалния проколаген-III-пептид варира от 5 до 12 ng / ml).
4. Имунологично изследване на кръвта: намаляване на броя и активността на Т-лимфоцитни супресори, повишаване нивото на имуноглобулините, свръхчувствителност на Т-лимфоцитите към специфичен чернодробен липопротеин. Тези промени са по-изразени в активната фаза на цироза.
5. Ултразвуково изследване на черния дроб: в ранните стадии на цироза се установява хепатомегалия, чернодробният паренхим е хомогенен, понякога хиперехогенен. С напредването на заболяването с микронодуларна цироза на черния дроб се появява хомогенно повишаване на ехогенността на паренхимата. В случай на макронодуларна цироза, чернодробният паренхим е хетерогенен, откриват се регенерационни възли с повишена плътност, обикновено по-малки от 2 cm в диаметър, и контурите на черния дроб могат да бъдат необичайни поради регенерационни възли. А. И. Шатихин и И. В. Маколкин (1983) предлагат ехо-превключване до 1 см в диаметър да бъде обозначено като малко фокално и повече от 1 см - като голяма фокална акустична неоднородност. В същото време, малката фокална хетерогенност най-често отговаря на микронодуларната цироза на черния дроб, широкофокалната - на макронодуларната цироза и наличието на хетерогенност и на двата размера - на смесената макромикро-нодуларна цироза на черния дроб. С напредването на фиброзата размерът на дясната се намалява, а левият и опадният дял на черния дроб се увеличава. В крайния стадий на цироза на черния дроб може да бъде значително намален размер. Откриват се и увеличена далака и прояви на портална хипертония.
6. Лапароскопията. Макронодуларната цироза има следния характерен модел - определят се големи (повече от 3 мм в диаметър) възли с кръгла или неправилна форма; дълбоко cicatricial съединителна тъкан сиво-бяло прибиране между възлите; новообразуваните възли са яркочервени, а образуваните преди това възли са кафяви на цвят. Микронодуларната цироза се характеризира с лека деформация на черния дроб. Черният дроб има яркочервен или сиво-розов цвят, нодулите се определят не повече от 0,3 см в диаметър. В някои случаи регенеративните нодули не се виждат, има само удебеляване на чернодробната капсула.
7. Игла за биопсия на черния дроб. За микронодуларна цироза са чести тънки, еднакво широки съединително тъканни прегради, които разделят черния дроб на отделни псевдосегменти, приблизително равни по размер. Псевдодолвите само понякога съдържат портални пътища и чернодробни вени. Всяка лобула или повечето от тях са включени в процеса. Регенерационните нодули не надвишават 3 mm. Макронодуларната цироза се характеризира с псевдосегменти с различни размери, неправилна мрежа от съединителна тъкан под формата на корди с различна ширина, които често съдържат близки портални триади и централни вени. Смесената макромикододуларна цироза съчетава характеристиките на микро- и макронодуларната цироза.

За непълна септална цироза са характерни следните прояви:

• съединително тъканни прегради, дисекция на паренхима (често завършващи сляпо, без да се свързва порталното поле с централната вена);
• регенеративните нодули не са видими;
• Регенерацията придобива дифузен характер и се проявява под формата на двуредни чернодробни плочи и псевдодуларна пролиферация на хепатоцити.

7. Радиоизотопното сканиране показва хепатомегалия, дифузен характер на промените в черния дроб, спленомегалия. При радиоизотопна хепатография се установява намаляване на секреторно-екскреторната функция на черния дроб.
8. При вирусна цироза в серумните маркери на хепатит B, C, D се откриват.
9. Fegds и флуороскопия на хранопровода и стомаха разкриват разширени вени на хранопровода и стомаха, хроничен гастрит, а при редица пациенти - стомашна язва или 12 дуоденална язва.

[204], [205], [206], [207], [208], [209], [210], [211], [212], [213]

Клинични и морфологични връзки

1. Естеството на властта. При цироза често се намаляват мастните резерви и мускулната маса, особено при хора, страдащи от алкохолизъм и при пациенти, принадлежащи към група С според Child. Мускулната атрофия се причинява от намаляване на синтеза на протеини в мускулите, свързано с нарушен метаболизъм на протеините в тялото като цяло. С напредването на болестта, енергийният разход на тялото в състояние на покой се увеличава. Този модел продължава и след трансплантация на черния дроб, ако пациентът е лошо хранен.

При пациенти с цироза на черния дроб вкусът и миризмата могат да бъдат нарушени. Липсата на внимание от страна на пациентите (особено тези, страдащи от алкохолизъм) към състоянието на устната кухина и нейната хигиена води до чести увреждания на зъбите и пародонта, въпреки че само по себе си чернодробната цироза не предразполага към такива заболявания.

2. Очни симптоми. При пациенти с цироза на черния дроб, в сравнение с популацията като цяло, по-често се наблюдава ретракция на клепачите и забавяне на горния клепач от очната ябълка.

Няма признаци на заболяване на щитовидната жлеза. Нивото на свободен тироксин в серума е нормално.

3. Повишаване на паротидните слюнчени жлези и контрактурата на Дюпюитрен може да се появи и при алкохолна цироза.
4. Симптомът на "кълки" и хипертрофичната остеоартропатия могат да усложнят цирозата, особено жлъчните. Те могат да бъдат причинени от тромбоцити, които лесно преминават през белодробни артериовенозни шунти в периферното легло и запушват капилярите, освобождавайки тромбоцитен растежен фактор.
5. Мускулните крампи при цироза се развиват значително по-често, отколкото при хора със здрав черен дроб. Тяхната честота корелира с наличието на асцит, ниско средно артериално налягане и активност на плазмения ренин. Мускулните крампи често се лекуват успешно чрез прилагане на хинин сулфат. Повишаването на ефективния обем на циркулиращата кръв може да се постигне чрез седмично преливане на човешки албумин.
6. Стеаторея често се среща дори при липса на панкреатит или алкохолизъм. Нейната причина може да бъде намаляване на секрецията на жлъчни киселини от черния дроб.
7. Спленомегалията и дилатацията на венозните колатерали на предната коремна стена обикновено показват наличието на портална хипертония.
8. Често се развива херния на коремната стена с асцит. Те не трябва да се третират радикално, ако не са животозастрашаващи или ако асцитът не е достатъчно компенсиран.
9. Стомашно-чревни симптоми. Ендоскопското изследване разкрива разширени вени. В проучване, проведено при 324 пациенти с цироза на черния дроб, 11% са имали пептични язви. Носителите на HBsAg развиват язви по-често. В 70% от случаите те са асимптоматични. Язви се развиват по-често в дванадесетопръстника, отколкото в стомаха, заздравяват по-бавно и се повтарят по-често, отколкото при пациенти, които не страдат от цироза.

Дисбактериоза на тънкото черво с алкохолна цироза се развива в 30% от случаите, по-често, ако е налице, отколкото при липса на асцит (37% срещу 5%).

10. Първичен рак на черния дроб е често срещано усложнение при всички форми на цироза, с изключение на билиарната и кардиогенната. Смята се, че метастазите на туморите в черния дроб рядко се наблюдават, тъй като при цироза туморите на екстрахепатална локализация рядко се развиват. Обаче, когато се сравнява честотата на метастатичните чернодробни тумори при пациенти с и без цироза на черния дроб, се оказа, че наличието на цироза не го засяга.
11. Камъни в жлъчката. При ултразвук при пациенти с хронични чернодробни заболявания, жлъчните камъни (обикновено пигментирани) са открити при 18.59% от мъжете и 31.2% от жените, което е 4-5 пъти по-често, отколкото в популацията. Наличието на камъни не влияе на оцеляването. Ниско съотношение на жлъчни киселини и неконюгиран билирубин и много високо ниво на моно-конюгиран билирубин в жлъчката предразполагат към развитието на пигментни камъни. В случай на неусложнена жлъчнокаменна болест, човек трябва да се въздържа от хирургично лечение, тъй като рискът от операция е много висок.
12. Хроничен рецидивиращ панкреатит и калцификация на панкреаса често се срещат при алкохолно чернодробно заболяване.
13. Поражението на сърдечно-съдовата система. При пациенти с цироза на черния дроб, атеросклерозата на коронарните артерии и аортата се развива по-рядко, отколкото в общата популация. При аутопсия на пациенти с цироза инфарктът на миокарда се среща почти 4 пъти по-рядко, отколкото при индивиди без цироза. С цироза на черния дроб, сърдечен дебит, сърдечна честота и обща периферна съдова резистентност и кръвно налягане се увеличават. При тестване с физически упражнения максималните стойности на сърдечната честота и сърдечния дебит не достигат очакваните стойности, забелязват се признаци на дисфункция на автономната нервна система. Поради намаления тонус на съдовете, реакцията на кръвоносната система и бъбреците с увеличаване на обема на циркулиращата кръв не е достатъчно ясно изразена. Това отчасти се дължи на намаляване на чувствителността към катехоламини и повишен синтез в съдовата стена на азотния оксид. При пациенти с цироза на черния дроб, принадлежащи към група С според Child, съдържанието на азотен оксид в издишания въздух е 2 пъти по-високо, отколкото при здрави хора.
14. Увреждане на бъбреците. При всички форми на чернодробна цироза кръвообращението в бъбреците е нарушено. По-специално, кръвоснабдяването на кортикалния слой се влошава, което допринася за развитието на хепатореналния синдром. Хипотония и шок се наблюдават в терминалния стадий на цироза. Предизвика остра бъбречна недостатъчност.

В гломерулите има удебеляване на мезангията и в по-малка степен на стените на капилярите (циротичен гломерулосклероза). В мезангията често се открива отлагането на IgA, особено по време на алкохолизъм. С развиваща се криоглобулинемия и мембранопролиферативния гломерулонефрит.

15. Инфекциозни усложнения. При цироза на черния дроб се намалява фагоцитната активност на клетките на ретикулоендотелната система, което отчасти се дължи на портатис-тично шунтиране на кръвта. В резултат на това често се развиват бактериални инфекции (обикновено причинени от чревна микрофлора). Тези усложнения се наблюдават ежегодно при 4,5% от пациентите с цироза на черния дроб.

В крайния стадий на цироза често се наблюдава септицемия; трябва да се изключи при всички случаи на повишена температура и влошаване на състоянието на пациентите. Септицемията често не успява да диагностицира своевременно. Не трябва да забравяме възможността за спонтанен бактериален перитонит. Нивото на IL-6 в плазмата (повече от 200 pg / ml) може да служи като чувствителен индикатор за инфекция при хоспитализация на пациенти с декомпенсирана цироза.

Честотата на туберкулоза при пациенти с цироза на черния дроб е намаляла, но туберкулозният перитонит все още се среща и често остава неразпознат. Също така беше отбелязано, че инфекциите на дихателните пътища при пациенти с цироза на черния дроб започват да текат по-лесно.

16. Метаболизъм на лекарствата. Чернодробната биопсия показва намаляване на метаболизма на лекарството поради намаляване на броя на функциониращите хепатоцити. Метаболитната активност на останалите хепатоцити не се намалява.

[214], [215], [216], [217], [218], [219], [220], [221], [222], [223]

Антигени на хистосъвместимост (HLA)

HLA-B8 антигенът се открива при 60% от пациентите с хроничен хепатит, които нямат HBsAg. Обикновено това са жени на възраст под 40 години, при които терапията с кортикостероиди позволява да се постигне ремисия. При серологични изследвания са открити неспецифични антитела и високи нива на y-глобулини. При HBsAg-позитивен хроничен хепатит се открива HLA-B8 антиген с честотна характеристика на общата популация. По-често при пациенти с HBsAg-отрицателен хроничен хепатит се открива антигенът DL3 II клас на HLA системата.

При алкохолно чернодробно заболяване има разлики в честотата на откриване на HLA антигени в зависимост от региона.

Установена е връзката на идиопатичен хемохроматоза с антигени АЗ, В7 и В14 на HLA системата. Наличието на генетична връзка с антигените А и В HLA ви позволява да идентифицирате висок риск от заболяване при братята и сестрите на пациента.

Данните за връзката на първичната билиарна цироза с антигени клас II на системата HLA са противоречиви.

[224], [225], [226], [227], [228], [229], [230], [231], [232], [233], [234], [235], [236], [237]

Gipyerglobulinyemiya

Хроничните чернодробни заболявания са придружени от повишаване на серумните нива на глобулини, особено на γ-глобулините. Електрофорезата обикновено разкрива поликлоналния характер на хипер-у-глобулинемията, въпреки че в редки случаи тя може да бъде моноклонална. Увеличаването на нивото на γ-глобулините се дължи отчасти на повишаването на нивото на тъканните автоантитела, например, на гладките мускули. Основната причина е нарушение на пречистването на чревни антигени, засегнати от черния дроб. Серозната цироза повишава нивото на антителата към антигените, произведени в стомашно-чревния тракт, особено на антигените на Escherichia coli. Тези антигени заобикалят черния дроб, преминавайки през портасистемни анастомози или чрез интрахепатални шунтове, които се образуват около възлите в черния дроб. Влизайки в системното кръвообращение, те стимулират производството на антитела, особено в далака. По подобен начин може да се развие системна ендотоксемия. В допълнение, IgA и техните комплекси с антигена могат да влязат в кръвообращението. При хронични чернодробни заболявания активността на Т-супресорите, които потискат В-лимфоцитите, намалява, което допринася за увеличаване на производството на антитела.

[238], [239], [240], [241], [242], [243], [244], [245], [246], [247], [248], [249], [250]

Диагностична стойност на пункционна биопсия на черния дроб

Пункционната биопсия може да играе ключова роля в установяването на етиологията на цирозата и определянето на нейната активност. Ако има противопоказания за биопсия (например асцит или нарушение на кръвосъсирването), то трябва да се извърши през вратната вена. За да се оцени прогресията на заболяването, е желателно да се проведе биопсия с течение на времето.

За да се получат достатъчно големи проби от чернодробната тъкан и за да се избегне увреждане на други органи (особено на жлъчния мехур) в случай на цироза на черния дроб, по време на ултразвук или КТ се показва насочена биопсия с остра игла.

[251], [252], [253], [254], [255], [256], [257], [258], [259], [260]

Лечение

Като цяло, лечението на цироза е симптоматично и се състои от изключване на увреждащи агенти, терапевтично хранене (включително допълнителни витамини) и лечение на основните прояви и усложнения. Алкохолът и хепатотоксичните лекарства трябва да се избягват. Трябва да се намалят дозите на лекарствата, които се метаболизират в черния дроб.

Пациентите с разширени вени на хранопровода и стомаха се нуждаят от подходящо лечение за предотвратяване на кървене. Положителният резултат от лечението може впоследствие да забави развитието на чернодробна фиброза. Чернодробната трансплантация трябва да се извърши в крайния стадий на чернодробна недостатъчност при съответните кандидати.

Някои болни продължават да злоупотребяват с алкохол. Лекарите трябва да бъдат подготвени за развитието на синдрома на отнемане по време на хоспитализация.

Компенсираната цироза на черния дроб изисква динамично наблюдение за навременно откриване на хепатоцелуларна недостатъчност. Лечението на чернодробна цироза е ефективно само ако поддържате балансирана диета и се въздържате от алкохол.

Ако пациентът не е изтощен, достатъчно е да вземете 1 г протеин на 1 кг телесно тегло. Не е необходимо да се предписват метионин или различни хепатопротектори. Отказът на масло и други мазнини, яйца, кафе и шоколад няма терапевтична стойност.

При стабилен курс на цироза не е необходимо да се препоръчва добавяне на аминокиселини с разклонена верига. При тежка дистрофия, редовната диета е полезна за допълване с честия необичаен прием на малки порции храна. Пълното ентерално хранене за 3 седмици е придружено от повишаване на нивото на албумин и подобрение на прогнозния индекс, определен според системата на критериите на Child.

С развитието на хепатоцелуларна недостатъчност, придружена от оток и асцит, е показано ограничаване на приема на натрий с храна и назначаването на диуретици; Когато се прилага енцефалопатия, трябва да се ограничи приема на протеин и да се приложи лактулоза или лактитол.

При портална хипертония може да се наложи специална терапия.

Препарати за превенция на чернодробна фиброза

Една от целите на лечението на цироза е блокирането на синтеза на колаген.

Секрецията на проколаген изисква полимеризация на микротубулите. Лекарствата, които разкъсват микротубулните комплекси, като колхицин, могат да блокират този процес. Доказано е, че приемането на колхицин в доза от 1 mg / ден 5 дни в седмицата води до увеличаване на преживяемостта. В това проучване обаче, пациентите, лекувани с колхицин, първоначално са имали по-високо ниво на серумния албумин, отколкото в контролната група; освен това, пациентите не бяха достатъчно ангажирани с лечението, контролът върху много от тях беше загубен в дългосрочен план. Проучването не е достатъчно убедително, за да се препоръча продължителна употреба на колхицин за цироза. Лекарството обаче е относително безопасно, единственият му страничен ефект е диария.

Кортикостероидите, заедно с противовъзпалителните ефекти инхибират пропил хидроксилазата. Те инхибират синтеза на колаген, но също така инхибират проколагеназата. Те се използват при автоимунен хроничен хепатит.

Предложени са редица лекарства за лечение на чернодробна фиброза, като например, у-интерферон и други инхибитори на пропил хидроксилаза, като например HOE 077. Не са провеждани клинични проучвания за тяхната ефективност.

Очаква се появата на лекарства, които активират извънклетъчните протеази и осигуряват разлагане на колаген. В бъдеще е възможно да се разработи ново лечение на чернодробна цироза - генна терапия, която ви позволява директно да блокирате синтеза на съединително тъканни протеини.

[261], [262], [263], [264], [265]

Хирургично лечение на чернодробна цироза

При цироза на черния дроб, всяка операция е придружена от висок риск от усложнения и смърт. Оперативната смъртност при цироза, която не е съпроводена с кървене, е 30%, а при 30% от преживелите пациенти се развиват усложнения. В групи пациенти А, В и С според Child, оперативната смъртност е съответно 10, 31 и 76%. Особено неблагоприятна прогноза след операция на жлъчните пътища, пептична язва и след резекция на дебелото черво. Нежеланите прогностични фактори считат ниски нива на серумен албумин, опортюнистични инфекции и увеличаване на протромбиново време.

Ако пациентът е назначен за чернодробна трансплантация, той не трябва да извършва операции на горния стомашно-чревен тракт, тъй като след тях трансплантацията е по-трудна за изпълнение.

Описани са успешни сегментарни резекции за малък карцином, който се образува в черния дроб по време на цироза.

[266], [267], [268], [269], [270], [271], [272], [273], [274], [275], [276]

Прогноза

Цирозата често има непредсказуема прогноза. Тя зависи от редица фактори, като етиология, тежест на лезията, наличие на усложнения, съпътстващи заболявания, състояние на тялото и ефективност на лечението.

Пациентите, които продължават да консумират алкохол дори в малки количества, имат много неблагоприятна прогноза. За оценка на тежестта на заболяването, хирургичния риск и общата прогноза въз основа на клинични и лабораторни данни се използва класификацията на Childe-Turkotta-Pugh.

Смята се, че цироза е необратима, но, както е показано чрез наблюдения на пациенти с хемохроматоза и болест на Уилсън, при лечението на фиброза може да регресират, така че концепцията за необратимо цироза на черния дроб не е доказано.

Цироза на черния дроб не винаги напредва, лечението може да спре по-нататъшното му развитие.

Развитието на методите за трансплантация на черния дроб повиши изискванията за прогнозиране на хода на цирозата: за да се насочи навреме пациента за операция, трябва да знаете, доколкото е възможно, точната прогноза.

Системата на детските предсказуеми критерии (групи А, В и С) отчита наличието на жълтеница, асцит, енцефалопатия, ниво на серумния албумин и качеството на храненето. Тя ви позволява да направите доста точна краткосрочна прогноза. В модифицираната прогностична система Child-Pugh, вместо качеството на храненето, те вземат под внимание нивото на протромбин и степента на проявление на изброените признаци в точките. Въз основа на общия брой точки, пациентите се разпределят в една от групите: А, В или С, но литературните данни са двусмислени, тъй като оценката на знаците в точките е произволна.

Прогностичният индекс се изчислява въз основа на модела за пропорционална регресия на Кокс. Неблагоприятна прогноза се изразява в увеличаване на протромбиновото време, значителни асцити, стомашно-чревни кръвоизливи, напреднала възраст, дневен прием на големи количества алкохол, високи нива на билирубин и висока активност на алкална фосфатаза, ниски нива на албумин и лошо хранене.

В голямо проучване, проведено в южна Италия, честотата на декомпенсацията при пациенти с цироза на черния дроб е 10% годишно. Първата проява на декомпенсация обикновено е асцит. При декомпенсация на цирозата 6-годишната преживяемост на пациентите е 21%. Значителни признаци на повишен риск от смърт са по-напреднала възраст, мъжки пол, енцефалопатия, кървене езофагеални варици, удължено протромбиново време, носител на HBsAg и разбира се, хепатоцелуларен карцином.

След първия епизод на спонтанен бактериален перитонит, оцеляването на пациенти с чернодробна цироза през годината е 30-45%. Изследването на показателите на чернодробната функция обикновено не дава допълнителна прогнозна информация в сравнение с критерийната система на детето, въпреки че е доказано, че тестът за дишане с аминопирин е важен за пациенти с алкохолна цироза на черния дроб, принадлежащ на прогностични групи Child A и B. \ t

Прогнозната стойност на отделните фактори:

1. Етиология на цирозата. При алкохолна цироза пълното въздържание от консумация на алкохол осигурява по-добра прогноза, отколкото при криптогенна цироза.
2. Ако причината за декомпенсацията е кървене, инфекция или употреба на алкохол, прогнозата е по-добра, отколкото при спонтанна декомпенсация, защото действието на провокиращия фактор може да бъде елиминирано.
3. Ефективността на лечението. Ако няма подобрение след 1 месец от началото на лечението в стационарни условия, прогнозата е лоша.
4. Жълтеница, особено устойчива, е неблагоприятен прогностичен знак.
5. Неврологични усложнения. Значението на тези усложнения зависи от естеството на техния външен вид. По този начин, неврологични заболявания, които са се развили на фона на прогресивна хепатоцелуларна недостатъчност, показват лоша прогноза, докато разстройства, които се развиват бавно и са свързани с портасистемно шунтиране, лесно се коригират чрез ограничаване на протеините в храната.
6. Ascites влошава прогнозата, особено ако лечението изисква големи дози диуретици.
7. Размерът на черния дроб. Колкото по-голям е размерът на черния дроб, толкова по-добра е прогнозата, тъй като това запазва по-голям брой функциониращи клетки.
8. Кървене от разширени вени на хранопровода. Наред с оценката на функцията на хепатоцитите, е необходимо да се определи тежестта на порталната хипертония. Ако функцията на хепатоцитите се запази, пациентът ще може да понася задоволително кървене; ако функцията е нарушена, е възможно развитието на фатална чернодробна кома.
9. Биохимични показатели. При нивото албумин в серума е под 2,5 g%, прогнозата е слаба. Хипонатремия под 120 mmol / l, ако не е свързана с прием на диуретици, също показва лоша прогноза. Активността на трансаминазите и нивата на серумния глобулин нямат прогностична стойност.
10. Устойчивата хипопротромбинемия, придружена от спонтанно образуване на хематоми и натъртвания, е лош прогностичен признак.
11. Устойчивата хипотония (систолично кръвно налягане под 100 mm Hg) е лош прогностичен признак.
12. Хистологични промени в черния дроб. Биопсията позволява да се оцени тежестта на некрозата и възпалителната инфилтрация. В случай на мастна инфилтрация на черния дроб, лечението обикновено е ефективно.

[277], [278], [279], [280], [281]