Хроничен хепатит В

Хроничният хепатит B не винаги се предшества от разпознаваема остра форма на хепатит B. Понякога обаче хронизацията настъпва веднага след остър епизод. В други случаи, въпреки внезапното начало, подобно на острото заболяване, хроничният хепатит вече е налице. При приблизително 10% от възрастните пациенти с остър хепатит B, HBsAg не изчезва от серума в рамките на 12 седмици и те стават хронични носители. Новородените с хепатит B стават хронични носители в 90% от случаите.

Основните пътища на предаване на вируса на хепатит В са парентерални (различни инжекции, особено интравенозни, кръвопреливания, нейни заместители и компоненти), сексуални и от майка на плод.

Острият вирусен хепатит B се проявява в аниктерична, иктерична или фулминантна форма. След отшумяване на острия вирусен хепатит B, HBsAg изчезва от серума в рамките на 4-6 седмици от началото на заболяването.

Преходът на процеса към хроничен вирусен хепатит е съпроводен с HBsAgemia. Хроничният вирусен хепатит B (CHVH-B) може да еволюира в чернодробна цироза (LC), на фона на която може да се развие рак на черния дроб.

Хроничният хепатит B е резултат от остър хепатит B, причинен от персистиране на вируса на хепатит B в организма. Хроничният хепатит B обикновено се разделя на 2 основни варианта, базирани на инфекция с "дивия" (HBe-позитивен хроничен B) или мутантния вариант на HBV (HBe-негативен анти-HBe-позитивен вирусен хепатит B - pre-core/core-promoter мутантни варианти). Всеки от тези варианти има неравномерно разпределение в различни региони, отличава се с определен биохимичен и репликационен профил на HBV активност и отговор на лечение както с интерферон, така и с нуклеозидни аналози. В ранните стадии на хроничен хепатит B пациентът може да има както "дивия" тип HBV, така и HBeAg-негативен мутантния щам. С увеличаване на продължителността на инфекцията, "дивият" щам на вируса еволюира под влиянието на имунната система на организма и процентът на мутантните форми постепенно започва да преобладава, като впоследствие мутантният вариант измества "дивия" тип на вируса. В тази връзка се смята, че HBeAg-негативният хроничен вирусен хепатит B е фаза от естествения ход на хроничната HBV инфекция, а не отделна нозологична форма. Предлага се също така да се разграничава хроничен хепатит B с висока и ниска репликативна активност. Използването на PCR позволи да се идентифицират пациенти с ниска виремия и да се установи връзка между постоянно висок вирусен товар и неблагоприятни изходи от заболяването - чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином. Понастоящем се предлага постоянно висок вирусен товар да се разглежда като един от критериите за предписване на антивирусна терапия на пациент с хронична HBV инфекция.

Въпреки това, само резултатите от морфологично изследване на черния дроб могат да диагностицират хепатит с определена активност и стадий, въз основа на оценка на показатели като тежестта на възпалението и фиброзата. По този начин, всеки пациент с откриваемо ниво на HBV трябва да се счита за пациент с хроничен хепатит B, а морфологично диагностицираната степен на хепатитна активност и стадий на фиброза в комбинация с динамиката на ALT активността и нивото на вирусното натоварване позволява на клинициста да постави точна диагноза и да реши дали е целесъобразно или нецелесъобразно да се започне антивирусна терапия в този момент.

Критериите за асимптоматично HBV носителство са комбинация от редица характеристики: персистиране на HBsAg в продължение на 6 месеца или повече при липса на серологични маркери за HBV репликация (HBeAg, anti-HBcIgM), нормални нива на чернодробните трансаминази, липса на хистологични промени в черния дроб или картина на хроничен хепатит с минимална некровъзпалителна активност [индекс на хистологична активност (HAI) 0-4] и ниво на HBV ДНК <105 ^копия /ml.

По отношение на чернодробната морфология, „неактивно HBsAg носителство“ може да се определи като персистираща HBV инфекция без изразен възпалително-некротичен процес в черния дроб и фиброза. Въпреки общо благоприятната прогноза за повечето от тези пациенти, статусът на „неактивно вирусно носителство“ не може да се счита за постоянно състояние, тъй като при пациенти, които са били във фазата на „неактивно HBsAg носителство“, е възможно реактивиране на HBV инфекцията и повторно развитие на изразен възпалително-некротичен процес в черния дроб. При тази категория хора е възможно и образуване на цироза и развитие на хепатоцелуларен карцином, което оправдава необходимостта от доживотно динамично наблюдение на тази група пациенти. В същото време, спонтанно елиминиране на HBsAg се наблюдава ежегодно при 0,5% от „неактивните HBsAg носители“, като впоследствие в кръвта на повечето от тези пациенти се регистрират анти-HBs.

Хроничната HBV инфекция се характеризира с широк спектър от клинични варианти на протичане и резултати от заболяването. Разграничават се 4 фази на естествения ход на хроничната HBV инфекция в зависимост от наличието на HBeAg в кръвта на пациента, степента на повишаване на ALT и нивото на виремия: фаза на имунна толерантност, фаза на имунен клирънс, фаза на имунен контрол и фаза на реактивация.

Независими рискови фактори за развитие на хепатоцелуларен карцином са мъжкият пол на пациента, тютюнопушенето, злоупотребата с алкохол, повишените нива на ALT, наличието на HBeAg и персистиращо високи нива на HBV ДНК (>105 ^копия /ml или 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хроничен HBe-позитивен хепатит B

Хроничният хепатит, причинен от HBV инфекция, причинена от "дивия" тип на HBV вируса, е широко разпространен главно в Европа и Северна Америка, но се среща и в региони с високо ниво на носителство на HBsAg. Характеризира се с постоянно повишена активност на чернодробните трансферази и високи нива на виремия. В зависимост от възрастта към момента на инфекцията, този вариант на вирусен хепатит B протича различно. При деца, заразени in utero или perinatalno до 18-20-годишна възраст, се наблюдава фаза на имунна толерантност - нормални нива на ALT, липса на клинични признаци на заболяването, минимални хистологични промени в черния дроб, но наличие на високо ниво на репликация на HBV ДНК и HBeAgemia. При достигане на зряла възраст при някои от тези пациенти настъпва спонтанно изчистване на HBeAg. Имунното изчистване на HBeAg може да бъде асимптоматично или съпроводено с клинични признаци на остър хепатит B. Впоследствие може да настъпи ремисия на заболяването и преход към фазата на хронична HBV инфекция с неоткриваемо ниво на HBV ДНК на фона на персистираща HBsAgemia.

Въпреки това, значителна част от индивидите, заразени in utero или перинатално, впоследствие развиват HBeAg-позитивен хроничен вирусен хепатит B с повишени нива на ALT в кръвния серум, HBeAg/anti-HBe сероконверсия никога не настъпва и се развива прогресиращ хепатит с възможен изход в чернодробна цироза. Ако инфекцията се случи в детска възраст, повечето HB Ag-позитивни деца имат повишени нива на ALT в кръвния серум, а HBeAg сероконверсията към anti-HBe обикновено настъпва на възраст 13-16 години. При пациенти, заразени в зряла възраст (характерно за Европа и Северна Америка), заболяването се характеризира с наличие на клинични симптоми, персистиращо повишена ALT активност, наличие на HBeAg и HBV ДНК в кръвта и хистологична картина на хроничен хепатит. Сред пациентите от всички възрастови групи с HBV инфекция, придобита в детска или зряла възраст, скоростта на спонтанно елиминиране на HBeAg от организма варира от 8 до 12% годишно. Скоростта на спонтанно елиминиране на HBsAg е 0,5-2% годишно. Като цяло, 70-80% от пациентите с хронична HBV инфекция стават асимптоматични носители с течение на времето, а 20-50% от пациентите с хронична HBV инфекция развиват прогресиращо заболяване и могат да развият чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином в рамките на 10-50 години.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хроничен HBeAg-негативен хепатит B

Хроничният хепатит, причинен от мутантен вариант на HBV, се характеризира с наличието на анти-HBe в кръвта, липсата на HBeAg и по-ниски концентрации на HBV в сравнение с HBcAg-позитивния вирусен непатит B. Хроничният HBeAg-негативен вирусен хепатит B е най-често срещаната форма в Южна Европа и Азия, а в Северна Европа и САЩ се среща при 10-40% от хората с хронична HBV инфекция. В Средиземноморския регион инфекцията с този вариант на вирусен хепатит B обикновено се проявява в детска възраст, протича асимптоматично в продължение на 3-4 десетилетия, което води до чернодробна цироза средно до 45-годишна възраст. Протичането на HBeAg-негативния хроничен вирусен хепатит B се характеризира или с персистиращо повишена активност на AST и ALT (3-4 пъти по-висока от нормалната), която се наблюдава при 3-40% от пациентите, или с колебания в активността на AST и ALT (45-65%) и редки дългосрочни спонтанни ремисии (6-15%) от случаите. Преходът на HBeAg-негативен хроничен хепатит B към неактивна нерепликативна фаза на вирусоносителство или спонтанно възстановяване почти никога не се наблюдава.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечение на хроничен хепатит B

Съставните компоненти на концепцията за „отговор на лечение“ вече са дефинирани и стандартизирани.

• Биохимичен отговор (което означава, че пациентът е имал повишено ниво на ALT преди лечението) - нормализиране на нивата на ALT по време на терапията.
• Хистологичен отговор - подобрение в индексите на хистологична активност с 2 точки (според скалата IGA - индекс на хистологична активност - 0-18 точки) без влошаване на индексите на фиброза или с подобрение в този индекс при сравняване на резултатите от чернодробна биопсия преди и след края на лечението.
• Вирусологичен отговор - намаляване на нивото на вирусното натоварване в кръвта до неоткриваемо ниво (в зависимост от чувствителността на използвания метод и тестова система) и изчезване на HBeAg при пациент с наличие на HBeAg в кръвта преди началото на лечението.
• Пълен отговор - наличие на критерии за биохимичен и вирусологичен отговор и изчезване на HBeAg.

Разграничават се и следните понятия: отговор на лечението по време на терапията, персистиращ отговор по време на терапията (през целия курс), отговор в края на терапията (в края на планирания курс на лечение), устойчив отговор след края на терапията на шестия месец и устойчив отговор след края на терапията на 12-ия месец.

Следните термини се използват и за описание на обостряния:

• вирусологичен пробив - поява или увеличение на вирусното натоварване на HBV ДНК с повече от 1xIg10 (десетократно увеличение) след постигане на вирусологичен отговор на фона на антивирусна терапия;
• вирусологичен пробив (рибаунд) - повишаване на нивото на вирусното натоварване на HBV ДНК с повече от 20 000 IU/ml или повишаване на нивото на вирусното натоварване на HBV ДНК, по-голямо от регистрираното преди лечението, докато продължава антивирусната терапия. Продължителността на лечението, включително след постигане на крайната цел на лечението (консолидиране на резултата, консолидираща терапия), зависи от вида на хроничния вирусен хепатит B и вида на лекарството, използвано за лечение.

Лечението на хроничен хепатит В се провежда с интерферонови препарати или нуклеозидни аналози.

В Украйна са регистрирани 2 вида интерферонови лекарства (стандартен интерферон алфа, пегилиран интерферон алфа-2) и 3 нуклеозидни аналога за лечение на хроничен хепатит B: ламивудин, ентекавир и телбивудин.

Лечение с интерферон

Лечение със стандартен интерферон се препоръчва при пациенти с хроничен хепатит B с ниско вирусно натоварване и повишени нива на серумните аминотрансферази (повече от 2 нормални стойности), тъй като лечението е неефективно при високо вирусно натоварване и нормални нива на ALT. Лечението със стандартен интерферон при пациенти с HBe-позитивен хроничен хепатит B позволява постигане на HBeAg/anti-HBe сероконверсия при 18-20% от пациентите, стабилен биохимичен отговор се регистрира при 23-25% от пациентите и вирусологичен отговор на лечението при 37% от пациентите. При 8% от пациентите, които са отговорили на лечението, може да се постигне пълен отговор на терапията (изчезване на HBsAg). При HBeg-негативен хроничен хепатит B, въпреки по-високия процент пациенти, отговарящи на терапията, по време на лечението (60-70% вирусологичен и биохимичен отговор), стабилен отговор се регистрира само при 20% от пациентите, като в повечето случаи се регистрира обостряне след прекратяване на терапията. Лечението се провежда в продължение на 16 седмици с доза от 5 милиона IU дневно или 10 милиона IU три пъти седмично подкожно.

Пегилираният интерферон алфа-2 има същите показания като стандартния интерферон, но ефикасността на лечението е по-висока по отношение на сероконверсия (27-32%). Лечението се прилага в продължение на 48 седмици в доза от 180 mcg веднъж седмично подкожно.

Лечение с ламивудин

При пациенти с HBe-позитивен хроничен хепатит B, HBeAg/anti-HBe сероконверсия се постига в 16-18% от случаите при перорално приложение на 100 mg от лекарството веднъж дневно в продължение на една година и в 27% от случаите при приложение на това лекарство в продължение на 2 години. Подобрение в хистологичната картина на черния дроб е регистрирано независимо от сероконверсията при приблизително 50% от пациентите. При пациенти с HBeAg-негативен хроничен хепатит B, по време на лечение с ламивудин в продължение на 48-52 седмици, вирусологичен и биохимичен отговор се наблюдава при 70% от пациентите, но след прекратяване на терапията се наблюдава връщане към виремия и повишаване на ALT активността при 90% от пациентите. Подобрение в хистологичната картина на черния дроб се наблюдава и при повече от половината от пациентите след едногодишен курс на терапия. Пълен вирусологичен отговор, като правило, не се наблюдава. Комбинираната терапия с интерферон и ламивудин не показва предимство пред монотерапията с пегилирани интерферони.

Съществен недостатък на терапията с ламивудин е високата вероятност за развитие на резистентност към лекарството (17-30% след 2 години) поради вирусна мутация. Лечението може да бъде спряно 6 месеца след постигане на сероконверсия (6 месеца консолидирана терапия). Лечението се провежда в доза от 100 mg дневно per os. Ламивудин се характеризира с добър профил на безопасност.

Лечение с ентекавир

Ентекавир най-ефективно и бързо потиска репликацията на HBV в рамките на 48 седмици лечение (съответно 67 и 90% ефективност при HBe-позитивен и HBe-негативен хроничен хепатит B) и с повече от 70% ефективност при формиране на биохимична ремисия и при двете форми на хроничен хепатит B. Ефектът от бързо намаляване на нивото на вирусното натоварване е регистриран включително при пациенти с първоначално висока репликативна активност. Хистологичен отговор е регистриран при 70-72% от пациентите с HBe-позитивен и HBe-негативен хроничен хепатит B след 48 седмици терапия. Честотата на HBe/anti-HBe сероконверсия след една година терапия не надвишава 21%, но се увеличава с увеличаване на продължителността на лечението (при 11% от пациентите, които са продължили лечението още една година). Значително предимство на ентекавир е ниската вероятност за развитие на резистентност към лечението (по-малко от 1% след 5 години терапия). Оптималната продължителност на лечението не е определена. Ентекавир се прилага в доза от 0,5 mg дневно перорално. Продължителността на консолидиращата терапия за HBe-позитивна инфекция с вируса на хепатит B се препоръчва поне 6 месеца. При пациенти с развита резистентност или рефрактерност към ламивудин, лечението се прилага в доза от 1,0 mg дневно в продължение на поне 6 месеца. Ентекавир има добър профил на безопасност.

Лечение с телбивудин

Телбивудин се характеризира с ефективно потискане на репликацията на HBV в рамките на 48 седмици лечение (съответно 60 и 88% ефективност при HBe-позитивен и HBe-негативен хроничен хепатит B и с над 70% ефективност при формиране на биохимична ремисия и при двете форми на хроничен вирусен хепатит B). Хистологичен отговор се регистрира при 65-67% от пациентите с HBe-позитивен и HBe-негативен хроничен хепатит B. Честотата на HBe, anti-HBe сероконверсия след една година терапия не надвишава 23%. Рискът от развитие на резистентност към телбивудин е значително по-нисък, отколкото към ламивудин, но по-висок, отколкото при лечение с ентекавир (8-17% след 2 години терапия). Телбивудин се характеризира с добър профил на безопасност. Лечението с телбивудин се провежда в доза от 600 mg дневно per os. Продължителността на консолидиращата терапия за HBe-позитивен вирусен хепатит B се препоръчва поне 6 месеца.

Пациентите с хроничен хепатит B са трудоспособни. Препоръчва се наблюдение от специалист по инфекциозни болести; поликлиника, специалист в хепатологичния център. В случай на ензимно: обостряне на заболяването се препоръчва напускане на работа, при повишаване на ALT активността над 10 норми се препоръчва хоспитализация. Пациентите с чернодробна цироза имат ограничена трудоспособност при липса на декомпенсация и са нетрудоспособни при наличие на симптоми на декомпенсация на заболяването.

Ентекавир (Baraclude) е гуанозинов нуклеозиден аналог с мощна и селективна активност срещу ДНК полимеразата на вируса на хепатит B. Той бързо и силно инхибира вирусната репликация до неоткриваеми нива и се характеризира с ниско ниво на резистентност.

Показания за употреба. Лекарството е показано за лечение на възрастни пациенти с хроничен хепатит B, придружен от компенсирана чернодробна функция, признаци на активна вирусна репликация и възпаление на черния дроб.

Понастоящем клиничната ефикасност на ентекавир е установена в шест клинични изпитвания фаза II-III, а още дванадесет изпитвания фаза II-IV са планирани за изследване на ефикасността на ентекавир при определени категории пациенти, както и за определяне на сравнителната ефикасност с други антивирусни лекарства. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания на ентекавир са проведени с участието на руски изследователски центрове.

Въз основа на резултатите от регистрационните клинични проучвания, в които са участвали общо приблизително 1700 пациенти с хроничен хепатит B, ентекавир е демонстрирал максимална способност за потискане на репликацията на вируса на хепатит B и минимален риск от развитие на резистентност, особено при пациенти, които не са получавали преди това нуклеозидни аналози.

Бараклуд се понася добре, има висок профил на безопасност, подобно на ламивудин, и е лесен за употреба (една таблетка дневно). Въз основа на това лекарството е включено в съвременните препоръки за лечение на пациенти с хроничен хепатит B като лекарство от първа линия (напр. препоръки на Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания, 2007 г.; препоръки на Европейската асоциация за чернодробни заболявания, 2008 г.).

Начин на приложение и дозировка. Baraclude трябва да се приема перорално на гладно (т.е. поне 2 часа след хранене и не по-късно от 2 часа преди следващото хранене). Препоръчителната доза Baraclude е 0,5 mg веднъж дневно. При пациенти, резистентни на ламивудин (т.е. пациенти с анамнеза за виремия, причинена от вируса на хепатит B, която персистира по време на терапия с ламивудин, или пациенти с потвърдена резистентност към ламивудин), препоръчителната доза е 1 mg ентекавир веднъж дневно.