Хроничен хепатит D

Хроничният хепатит D е резултат от остър вирусен хепатит D, протичащ като суперинфекция при хронични носители на HBV маркери. Честотата на хронифициране на HDV инфекцията е 60-70%.

Вирусът на хепатит D има цитопатогенен ефект върху хепатоцитите, постоянно поддържа активността на възпалителния процес в черния дроб и следователно допринася за прогресията на заболяването.

Тъй като активната репликация на HDV се регулира от наличието на HBV, хроничният хепатит D обикновено не се развива в резултат на явна коинфекция с вирусите на хепатит D и B. Хроничният хепатит D възниква в резултат на латентна коинфекция и е особено често срещан при HDV суперинфекция с хронична HBV инфекция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология на хроничния хепатит D

Разпространението на хроничния хепатит D е претърпяло значителни промени. Ако преди 1990 г. делът на хепатит D в структурата на всички хронични хепатити при децата е достигал 30%, след 5 години - до 10, то в момента той е само 2,6%, което може да се обясни с рязкото намаляване на броя на болните деца, хоспитализирани в московските клиники от регионите на Централна Азия, Закавказие и Молдова, които, както е известно, са ендемични за хепатит D.

В момента честотата на хроничен хепатит D в Русия е 1%, докато в страните от Централна Азия, и по-специално в Туркменистан, делът на хроничния хепатит D сред хроничния вирусен хепатит е 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфология на хроничен хепатит D

Не са установени специфични морфологични промени, характерни за хроничната делта инфекция. В някои случаи възпалението е ограничено до порталните зони и заболяването се класифицира като доброкачествен хроничен хепатит с минимална и ниска активност. Повечето пациенти с хроничен хепатит B и D имат перипортална инфилтрация, комбинирана с моларна, конфлуентна или мостова некроза на паренхимните клетки. Интралобуларната инфилтрация може да бъде силно изразена.

При наличие на делта инфекция се идентифицират три хистологични типа хроничен хепатит B:

• хроничен хепатит с висока активност с предимно перипортални промени и умерено дифузно възпаление в лобулата (при 70% от пациентите);
• хроничен хепатит с мостова некроза и локализирано увреждане на хепатоцитите и фиброза в мостовата зона (при 20% от пациентите);
• хроничен лобуларен хепатит с интензивно лобуларно увреждане, свързано с натрупване на макрофаги и лимфоцити в синусоидите и в области на фокална хепатоцитна некроза (при 10% от пациентите).

Като правило, при делта инфекция се наблюдава еозинофилна гранулирана дегенерация на отделни хепатоцити или групи паренхимни клетки. Комплекс от хистологични признаци под формата на еозинофилна дегенерация на финоклепка стеатоза на хепатоцитите в комбинация с изразена макрофагова реакция се разглежда като възможна проява на цитопатичния ефект на вируса на хепатит делта.

Посочено е, че тежестта на паренхимното увреждане при хроничен хепатит B и D е значително по-голяма от тази при „чист“ ХХБ.

Подчертава се статистически по-значима мононуклеарна хиперплазия и инфилтрация в областта на порталната зона и вътре в лобулите в чернодробни биопсии на пациенти с хроничен хепатит B, отколкото при пациенти с хроничен хепатит B без маркери на делта инфекция. Морфологичните промени при хроничен хепатит с висока активност, причинен от делта инфекция, се характеризират с предимство на процесите на пролиферация на съединителната тъкан пред възпалителната реакция в черния дроб. В морфологично изследване на черния дроб при възрастни пациенти с ВБС, използвайки метода на К. Ишак и др. (1995), е установено, че умерена или висока активност на патологичния процес се наблюдава в почти 90% от случаите, а стадий на чернодробна цироза - в 65%. Тези данни са в съответствие с резултатите на други изследователи, които са показали значителна степен на тежест на чернодробното увреждане при хроничен хепатит B.

Следователно, наличните публикации с анализ на патоморфологията на делта инфекцията не ни позволяват да направим окончателно заключение относно специфичността и изолацията от HB-вирусно увреждане на черния дроб, свързано с вируса на хепатит делта. Има изолирани съобщения за хроничен хепатит D в детска възраст.

При децата с хроничен хепатит B и наличието на серологични маркери на делта вируса, които наблюдавахме, имаше широк диапазон от чернодробни увреждания - от хроничен хепатит с минимална и ниска активност до хроничен хепатит с висока активност с преход към цироза; хроничен лобуларен хепатит не беше отбелязан. Въпреки това, при сравняване на морфологичните промени в черния дроб, отчитайки наличието или отсъствието на маркери на делта вируса, беше документирано преобладаване на по-тежък възпалителен процес при пациенти с хроничен хепатит D, в сравнение с този при пациенти, които имаха само ХБВ. Делът на хроничния хепатит с ниска активност при липса на анти-делта в кръвния серум („чист“ ХБВ) е документиран в 32,2% от случаите. Така, в групата на пациентите с делта инфекция, сред морфологичните варианти на хроничен хепатит, патологичен процес с цирозо-предразположен характер се развива с по-висока честота (40%), отколкото в групата на пациентите без делта маркери (14,9%) (p<0,05).

Симптоми на хроничен хепатит D

Съществуват два вида хронична делта инфекция: комбиниран хроничен хепатит D и хроничен хепатит B (CHB); CHB, асоциирана с носителство на HBV.

При първия вариант, хроничният хепатит D протича при условия на продължаваща активна репликация на HBV, което се документира от наличието на съответните маркери на HBV и HDV в кръвния серум.

Отличителна черта на втория вариант на хронична делта инфекция е липсата на серологични показатели за пълноценна репликация на HBV. Според клиничните наблюдения, 52% от пациентите са имали висока вероятност да имат втория вариант на хронична делта инфекция, тъй като никой от тях не е имал HBeAg в кръвния си серум, но е имал анти-HBE.

Що се отнася до общите анти-HBc, те са открити във всички проби от кръвен серум от пациенти с двата вида хронична делта инфекция.

Серологични маркерни профили при хронична делта инфекция

Серологичен маркер	Комбинирани CHB и CHB	Хроничен хепатит B (CHB) на фона на носителство на HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Анти-NVE	-	+
Анти-HBC IgM	+	-
HBV ДНК	+	-
HDV РНК	+	+
Анти-HV IgM	+	+
Общо анти-HDV	+	+

При пациенти с нискоактивен хроничен хепатит D водещите клинични признаци са увеличен черен дроб, понякога увеличен слезка и възможни симптоми на интоксикация под формата на умора и раздразнителност. Някои пациенти имат „синини“ по крайниците, екстрахепатални признаци под формата на телеангиектазии или палмарна еритема. Сред функционалните чернодробни тестове водещите са умерена хиперензимия и известно понижение на протромбиновия индекс. Пациентите с високоактивен хроничен хепатит D се характеризират със симптоми на интоксикация и диспотични явления. Почти половината от пациентите имат повишена умора, емоционална нестабилност и агресивност в отношенията с близки и връстници. При запазване на апетита, повечето пациенти имат признаци на дискомфорт от стомашно-чревния тракт под формата на гадене, чувство на тежест в епигастралната област и десния хипохондриум и газове. Рядко се регистрират жълтеница и субиктерус на склерата. Уголемяване на черния дроб се наблюдава при всички пациенти. Половината от пациентите имат увеличена слезка, хеморагичен синдром под формата на „синини“ по крайниците, торса, краткотрайни кръвотечения от носа и ограничен петехиален обрив. Често се срещат телеангиектазии под формата на малки елементи, главно по лицето, шията, ръцете, характерна е палмарна еритема, а също така е характерна изразена диспротеинемия.

Клиничните и лабораторни прояви на хроничен хепатит D с преход към цироза бяха представени главно от изразени симптоми на интоксикация, диспептични явления, жълтеница на кожата и склерата, значително уголемяване и уплътняване на черния дроб, което винаги беше съобразено с високата ехогенност на органа по време на ултразвуково изследване. Постоянни симптоми бяха значително уголемяване на далака и хеморагични прояви с висока честота на кървене от носа и петехиални обриви. Палмарна еритема се открива при почти всички пациенти. Наред с изразените клинични симптоми, тези деца имат висока активност на чернодробните ензими, рязко понижение на протромбиновия индекс и титъра на сублимата, повишаване на съдържанието на γ-глобулини в кръвния серум.

Според наблюденията на Д.Т. Абдурахманов (2004), Ю.Ф. Ляв (1995), В.Е. Сюткин (1999), комбинираният ход на хроничен хепатит D и хроничен хепатит B (ХХБ) при възрастни пациенти е рядък - 10-16% от случаите. По принцип се наблюдава потискане на репликацията на вируса на хепатит B от вируса на хепатит D. В същото време клиничната картина на ХХБ не се различава съществено от тази на ХХБ. Преобладават оплаквания от астеничен характер (слабост, повишена умора, нарушения на съня), загуба на тегло, болка и тежест в дясното подребрие. При някои пациенти се наблюдава жълтеница. Биохимичният кръвен тест регистрира повишаване на активността на ALT и AST 3-10 пъти, в някои случаи има повишаване на съдържанието на билирубин поради конюгираната фракция с едновременно повишаване на нивото на GGTP, както и умерено повишаване на концентрацията на γ-глобулини.

Протичане и изход от хроничен хепатит D

В случай на суперинфекция с вируса на хепатит делта при пациенти с хроничен хепатит B (CHB), освен риска от развитие на фулминантен хепатит, както при носителите на HBV, съществува изключително висока вероятност за прогресия на патологичния процес в черния дроб и бързо развитие на чернодробна цироза.

В този случай се разграничават три основни варианта на протичане на хроничния хепатит D:

• бързо прогресиращ ход с развитие на декомпенсация и чернодробна недостатъчност в рамките на няколко месеца до 2 години (при 5-10% от пациентите, предимно потребители на психотропни лекарства);
• относително спокоен и непрогресиращ ход (при 15% от пациентите);
• развитие на тежка фиброза и цироза на черния дроб в продължение на няколко години със стабилно състояние и развитие на декомпенсация след 10-30 години - при 70-80% от пациентите.

През последните години, при оценката на протичането и прогнозата на изхода от хроничен хепатит D, все повече внимание се обръща на генотипа на вируса на хепатит D. Установено е, че генотип I се характеризира със спектър от различни варианти на протичане; генотип II се характеризира с лек, предимно непрогресиращ ход, а генотип III е най-тежкият, бързо прогресиращ ход с ранен изход в чернодробна цироза.

Хроничният хепатит D се характеризира с дългосрочно персистиране на активността. В период на наблюдение от 2 до 10 години само 24% от пациентите постигат персистираща ремисия.

Връзката между HBV и вируса на хепатит D в процеса на хроничен хепатит B и D изглежда неясна. Много изследователи подчертават инхибиторния ефект на вируса на хепатит делта върху активността на HBV. В същото време, според други автори, хроничният хепатит B (CHB) и коронарната болест на сърцето (CHD) могат да протичат дълго време с признаци на репликативна активност и на двата патогена.

Както показват наблюденията, при хроничен хепатит B и коронарна болест на сърцето (CHD) настъпва постепенна сероконверсия на HBeAg в анти-HB, а HBV ДНК изчезва с продължаваща репликация на вируса на хепатит делта (запазване на делта антигена в чернодробните клетки и анти-делта в кръвния серум във високи титри). Очевидно е, че пълноценната репликация на HBV спира с времето и активността на патологичния процес в черния дроб се поддържа поради репродукцията на вируса на хепатит делта. Този фундаментален въпрос изисква по-нататъшно проучване.

Диагностика на хроничен хепатит D

Суперинфекцията с вируса на хепатит делта на фона на хронична HB-вирусна инфекция се проявява с клинични симптоми на остър хепатит. От решаващо значение е откриването на липсващи преди това анти-делта IgM в кръвния серум. Диагностичното значение се отдава на намаляването на концентрацията на HBsAg по време на суперинфекцията с вируса на хепатит делта. Сред другите диагностични критерии за делта суперинфекция е характерно намаляването на анти-HBc титрите или пълното им изчезване.

Важно е да се отбележи, че M. Rizzetto (2000) посочва, че при наличие на ясна клинична картина на делта суперинфекция, единственият маркер на вируса може да бъде делта антигенът в чернодробната тъкан. Диагностичните трудности при делта суперинфекция са особено характерни, когато тя се наблюдава при носители на вируса на хепатит B или при пациенти с муден хроничен хепатит B, които не са наясно с носителството или заболяването си. В тези случаи откриването на HBsAg в клиничната картина на типичния хепатит ясно ориентира лекаря само към вирусен хепатит B и само откриването на маркери на делта вируса и продължаващото персистиране на HB5A§ позволяват да се постави правилната диагноза.

Възможна е и трета ситуация, когато началото на делта инфекцията при текущата хронична хемолитична болест (ХХБ) е неизвестно и се диагностицира по време на следващото клинично или последващо изследване. Основните критерии за делта инфекция в тези случаи са откриването на анти-делта IgM и общи анти-делга в трайно високи титри. В случай на субклинична ХХБ, наличието на делта инфекция може да се установи въз основа на откриването на анти-делта в повишени титри.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечение на хроничен хепатит D

Като се има предвид наличието на персистиращи имунологични нарушения (дефицит и дисбаланс на имунните параметри на Т-системата, депресия на макрофагите) при пациенти с хроничен хепатит D, повечето клиницисти смятат за разумно да се използват имуномодулиращи лекарства за коригиране на имунния статус. Като имунокоректори са използвани Левамизол (Декарис), BCG ваксина и тимусният препарат тактивин.

Под влияние на тактивин при деца с хроничен хепатит D, нивото на Т-лимфоцитите, което е било намалено преди началото на лечението, се е увеличило с 20-30% и съотношението Т-хелпери/Т-супресори се е изравнило - от 10±2,4 до 4,7-0,62 (p < 0,05). В края на терапията с тактивин, при 1 от 6 пациенти е наблюдавана клинична и биохимична ремисия с продължителност от 6 месеца до 1 година.

По този начин, имунокорекционната терапия за хроничен хепатит D води до положителни промени в имунологичните параметри, но няма значителен ефект върху репликацията на патогена; ремисия е наблюдавана само при отделни пациенти.

При възрастни пациенти с хроничен хепатит D, употребата на тимозин, рибавирин и ламивудин е била неефективна (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

В момента единственото лекарство за лечение на пациенти с хроничен хепатит D е интерферон алфа, предписван във високи дози - от 5 до 10 милиона IU на ден в продължение на 12 месеца или повече. Устойчив отговор се наблюдава само при 10-15% от пациентите. Според местни клиницисти честотата на устойчив отговор след 12-месечен курс на интерферон алфа при пациенти с хроничен хепатит D е 16,6%.

Обобщавайки резултатите, трябва да се подчертае, че ефективността на имуномодулиращата терапия и интерфероновата терапия за хроничен хепатит D при деца е ниска и нестабилна, което съвпада с данните на Di Marco et al. (1996).

Същото заключение относно терапията на хроничен хепатит D правят и други клиницисти. Така, F. Rosma et al. (1991) показват в рандомизирано проучване, че употребата на интерферон алфа в общоприетата дневна доза от 3 милиона IU в продължение на 6-12 месеца при възрастни пациенти не води до ремисия при пациенти с хроничен хепатит D. Вярно е, че предписването на много високи дози (9-10 милиона IU на ден) интерферон алфа на възрастни пациенти допринася за настъпването на ремисия в 15-25% от случаите на хроничен хепатит D. Известно е обаче, че увеличаването на дозата на интерферон е изпълнено с увеличаване на честотата на сериозните странични ефекти на лекарството.