Дефицит на алфа1-антитрипсин

Дефицитът на алфа-1 антитрипсин е вроден дефицит на предимно белодробната антипротеаза алфа-1 антитрипсин, водещ до повишено протеазно разрушаване на тъканите и емфизем при възрастни. Натрупването на анормален алфа-1 антитрипсин в черния дроб може да причини чернодробно заболяване както при деца, така и при възрастни. Серумно ниво на антитрипсин под 11 mmol/L (80 mg/dL) потвърждава диагнозата. Лечението на дефицит на алфа-1 антитрипсин включва спиране на тютюнопушенето, бронходилататори, ранно лечение на инфекцията и в някои случаи заместителна терапия с алфа-1 антитрипсин. Тежкото чернодробно заболяване може да изисква трансплантация.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология на дефицита на алфа1-антитрипсин

Повече от 95% от хората с тежък дефицит на алфа-1 антитрипсин и емфизем са хомозиготни за алела Z (PI*ZZ) и имат нива на алфа-1 антитрипсин от приблизително 30–40 mg/dL (5–6 μmol/L). Разпространението в общата популация е 1 на 1500–5000. Най-засегнати са северноевропейските кавказци; алелът Z е рядък при азиатци и чернокожи. Въпреки че емфиземът е често срещан при пациенти с PI*ZZ, много хомозиготни непушачи не развиват емфизем; тези, които го развиват, обикновено имат фамилна анамнеза за ХОББ. Пушачите с PI*ZZ имат по-кратка продължителност на живота от непушачите с PI*ZZ и едните и другите имат по-кратка продължителност на живота от непушачите и пушачите с PI*MM. Непушачите с хетерозиготи с PI*MM може да имат повишен риск от развитие на по-бърз спад на FEV1 с течение на времето, отколкото нормалните индивиди.

Други редки фенотипове включват PI*SZ и 2 типа с неекспресирани алели, PI*Z-null и Pl*null-null. Нулевият фенотип води до неоткриваеми серумни нива на алфа1-антитрипсин. Нормални серумни нива на нискофункционален алфа1-антитрипсин могат да бъдат открити при редки мутации.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Какво причинява дефицит на алфа1-антитрипсин?

Алфа1-антитрипсинът е инхибитор на неутрофилната еластаза (антипротеаза), чиято основна функция е да предпазва белите дробове от протеазно-медиирано тъканно разрушаване. По-голямата част от алфа1-антитрипсина се синтезира от чернодробни клетки и моноцити и пасивно се разпределя през кръвния поток до белите дробове; част се произвежда вторично от алвеоларни макрофаги и епителни клетки. Протеиновата структура (и следователно функционалност) и количеството циркулиращ алфа1-антитрипсин се определят от кодоминантната експресия на родителските алели; повече от 90 различни алела са идентифицирани и характеризирани чрез фенотипа на протеазен инхибитор (PI*).

Наследяването на определени алелни варианти причинява промени в структурата на молекулата алфа1-антитрипсин, което води до нейната полимеризация и задържане в хепатоцитите. Чернодробното натрупване на аберантни молекули алфа1-антитрипсин причинява неонатална холестатична жълтеница при 10–20% от пациентите; при останалите анормалният протеин вероятно е разрушен, въпреки че точният защитен механизъм не е напълно изяснен. Приблизително 20% от неонаталните чернодробни лезии прогресират до цироза в детска възраст. Приблизително 10% от пациентите без чернодробно заболяване в детска възраст развиват цироза в зряла възраст. Засягането на черния дроб увеличава риска от рак на черния дроб.

В белия дроб, дефицитът на алфа1-антитрипсин повишава активността на неутрофилната еластаза, което допринася за разрушаването на белодробната тъкан, водещо до емфизем (особено при пушачи, тъй като цигареният дим също повишава протеазната активност). Смята се, че дефицитът на алфа1-антитрипсин е причина за 1-2% от всички случаи на ХОББ.

Други нарушения, вероятно свързани с варианти на алфа1-антитрипсин, включват паникулит, животозастрашаващо кървене (поради мутация, която пренасочва инхибиторния ефект на алфа1-антитрипсина от неутрофилна еластаза към коагулационен фактор), аневризми, улцерозен колит и гломерулонефрит.

Симптоми на дефицит на алфа-1 антитрипсин

Кърмачетата с чернодробно заболяване имат холестатична жълтеница и хепатомегалия през първата седмица от живота си; жълтеницата обикновено отшумява на възраст от два до четири месеца. Чернодробна цироза може да се развие в детска или зряла възраст.

Дефицитът на алфа-1 антитрипсин обикновено причинява ранен емфизем; симптомите на дефицит на алфа-1 антитрипсин са същите като тези на ХОББ. Белодробното засягане се проявява по-рано при пушачите, отколкото при непушачите, но и в двата случая рядко се развива преди 25-годишна възраст. Тежестта на белодробното засягане е силно променлива; белодробната функция е добре запазена при някои пушачи с PI*ZZ и може да бъде силно нарушена при някои непушачи с PI*ZZ. Хората с PI*ZZ, идентифицирани в популационни проучвания (т.е. тези без симптоми или белодробно заболяване), имат по-добра белодробна функция, независимо дали пушат или не, отколкото идентифицираните пациенти (които са идентифицирани, защото имат белодробно заболяване). Хората в неидентифицираната група с тежък дефицит на антитрипсин, които никога не са пушили, имат нормална продължителност на живота и само малък спад в белодробната функция. Обструкцията на дихателните пътища е по-честа при мъжете и при хора с астма, повтарящи се респираторни инфекции, професионално излагане на прах и фамилна анамнеза за белодробно заболяване. Най-честата причина за смърт при дефицит на алфа-1 антитрипсин е емфиземът, следван от цироза, често с рак на черния дроб.

Паникулитът, възпалително заболяване на меките тъкани под кожата, се проявява като втвърдени, чувствителни, обезцветени петна или възли, обикновено по долната коремна стена, седалището и бедрата.

[ 7 ]

Диагностика на дефицит на алфа1-антитрипсин

Дефицит на алфа-1 антитрипсин се подозира при пушачи, които развиват емфизем преди 45-годишна възраст; при непушачи, които не са професионално заети и развиват емфизем на всяка възраст; при пациенти с предимно долнолобен емфизем (въз основа на рентгенография на гръдния кош); при пациенти с фамилна анамнеза за емфизем или необяснима цироза; при пациенти с паникулит; при новородени с жълтеница или повишени чернодробни ензими; и при всеки пациент с необяснимо чернодробно заболяване. Диагнозата се потвърждава чрез измерване на серумните нива на алфа-1 антитрипсин (< 80 mg/dL или < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лечение на дефицит на алфа1-антитрипсин

Лечението на белодробната форма на заболяването се извършва с пречистен човешки алфа1-антитрипсин (60 mg/kg интравенозно в продължение на 45-60 минути, прилаган веднъж седмично, или 250 mg/kg в продължение на 4-6 часа, прилаган веднъж месечно), който може да поддържа серумните нива на алфа1-антитрипсин над защитното целево ниво от 80 mg/dL (35% от нормата). Тъй като емфиземът води до трайни структурни промени, терапията не може да подобри увредената белодробна структура или функция, но се използва за спиране на прогресията. Лечението на дефицит на алфа1-антитрипсин е изключително скъпо и следователно е запазено за пациенти, които са непушачи, имат леки до умерени нарушения на белодробната функция и имат серумни нива на алфа1-антитрипсин < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Лечението на дефицит на алфа1-антитрипсин не е показано при пациенти с тежко заболяване или с нормален или хетерозиготен фенотип.

Спирането на тютюнопушенето, употребата на бронходилататори и ранното лечение на инфекции на дихателните пътища са особено важни за пациенти с дефицит на алфа1-антитрипсин и емфизем. Експериментални лекарства като фенилбутирова киселина, които могат да обърнат метаболизма на анормалните антитрипсинови протеини в хепатоцитите, като по този начин стимулират освобождаването на протеини, са в процес на проучване. За хора с тежък дефицит под 60-годишна възраст трябва да се обмисли белодробна трансплантация. Намаляването на обема на белия дроб за лечение на емфизем при дефицит на антитрипсин е спорно. Генната терапия е в процес на проучване.

Лечението на чернодробни заболявания е ефективно. Ензимно-заместителната терапия е неефективна, тъй като дефицитът на алфа1-антитрипсин се причинява от анормален метаболизъм, а не от ензимен дефицит. При пациенти с чернодробна недостатъчност може да се извърши чернодробна трансплантация.

Лечението на паникулита не е добре разработено. Използват се глюкокортикоиди, антималарийни лекарства и тетрациклини.

Каква е прогнозата за дефицит на алфа1 антитрипсин?

Дефицитът на алфа-1 антитрипсин има променлива прогноза, свързана главно със степента на белодробно увреждане.