Дефицит альфа1-антитрипсина

Недостигът на алфа1-антитрипсин - вроден дефицит предимно белодробна antiproteaznogo алфа1-антитрипсин, което води до увеличаване на унищожаване протеаза тъкан и емфизем при възрастни. Натрупването на патологичен алфа-1 антитрипсин в черния дроб може да причини чернодробно заболяване както при деца, така и при възрастни. Нивото на серумния антитрипсин по-малко от 11 mmol / l (80 mg / dl) потвърждава диагнозата. Лечение на дефицит на алфа-1 антитрипсин включва спиране на тютюнопушенето, бронходилататори, ранно лечение на инфекция, а в някои случаи, заместителна терапия alpha1 антитрипсин. Тежкото чернодробно заболяване може да изисква трансплантация.

[1], [2],

Епидемиология на дефицита на алфа1-антитрипсин

Над 95% от хората с тежка недостиг на дефицит алфа1-антитрипсин и емфизем са хомозиготно за алел Z (PI * ZZ) и алфа1-антитрипсин имат нива приблизително 30-40 мг / дл (6.5 ммол / л). Преобладаването в общата популация е 1 за 1500-5000. Най-засегнати са кавказките от Северна Европа; алелът Z е рядък при местните жители на Азия и представители на състезанието Negroid. Въпреки че често се появява емфизем при пациенти с PI * ZZ, много хомозиготи, които не са пушачи, не развиват емфизем; тези, които развиват емфизем, обикновено имат семейна история на ХОББ. Пушачите PI * ZZ имат по-ниска продължителност на живота от не-PI * ZZ, и те, и други, продължителността на живота е по-малко от непушачите и пушачите PI * ММ. Нежеланите PI * MM хетерозиготи могат да имат повишен риск от развитие на по-бързо намаляване на FEV в течение на времето, отколкото при обикновените индивиди.

Други редки фенотипове включват PI * SZ и 2 вида с неизяснени алели, PI * Z-null и Pl * null-null. Нулевият фенотип води до неоткриваеми серумни нива на алфа1-антитрипсин. Нормалните серологични нива на алфа1-антитрипсин с ниска функция могат да бъдат открити с редки мутации.

[3], [4], [5], [6]

Какво причинява недостиг на алфа1-антитрипсин?

Алфа-1 антитрипсинът е инхибитор на неутрофилната еластаза (антипротеаза), чиято основна функция е да защитава белите дробове от протеазно-медиирано разрушаване на тъканите. Повечето алфа1 антитрипсин се синтезира от чернодробните клетки и моноцитите и преминава пасивно през кръвта в белите дробове; част от нея се произвежда второ от алвеоларни макрофаги и епителиоцити. Структурата на протеина (и следователно функционалността) и количеството на циркулиращия алфа1-антитрипсин се определя чрез кодоминантната експресия на родителски алели; повече от 90 различни алела са идентифицирани и описани от фенотипа на протеазен инхибитор (PI *).

Наследяването на някои варианти на алели предизвиква промени в структурата на молекулата на алфа1-антитрипсин, което води до нейната полимеризация и задържане в хепатоцитите. Чернодробното натрупване на аберантни молекули на алфа 1-антитрипсин предизвиква холестатична жълтеница при новородени в 10-20% от пациентите; в други, патологичният протеин вероятно ще бъде унищожен, въпреки че точният защитен механизъм не е напълно ясен. Приблизително 20% от случаите на чернодробно увреждане при новородени водят до развитие на цироза в детска възраст. Приблизително 10% от пациентите, които не са имали чернодробно заболяване като дете, развиват цироза на черния дроб в зряла възраст. Включването на черния дроб увеличава риска от рак на черния дроб.

В дефицит на белия дроб на алфа1-антитрипсин повишава активността на неутрофилна еластаза, тя допринася за унищожаване белодробната тъкан води до емфизем (особено при пушачи, тъй като цигарен дим увеличава протеазната активност). Счита се, че недостигът на алфа1-антитрипсин отговаря за 1-2% от всички случаи на ХОББ.

Други заболявания, свързани с възможни варианти на алфа1-антитрипсин включват целулит, животозастрашаващи кървене (поради мутации, които пренасочвания на инхибиращия ефект на алфа1-антитрипсин за неутрофилна еластаза в фактор на коагулация), аневризъм, язвен колит, гломерулонефрит.

Дефицит Симптоми на алфа-антитрипсин

Деца с чернодробно увреждане имат холестатична жълтеница и хепатомегалия през първата седмица от живота; жълтеницата обикновено се решава до две или четири месеца. Цирозата на черния дроб може да се развие в детска възраст или в зряла възраст.

Дефицитът на алфа1-антитрипсин обикновено води до ранен емфизем; симптомите на дефицит на алфа 1-антитрипсин са същите като при ХОББ. Участието в белите дробове става по-рано при пушачите, отколкото при непушачите, но и в двата случая рядко се развива до 25-годишна възраст. Тежестта на увреждането на белите дробове варира значително; белодробната функция е добре запазена в някои PI * ZZ пушачи и могат да бъдат значително намалени в някои не PI * ZZ. Хората PI * ZZ, определени в изследвания на населението (т.е. Без симптоми или белодробни заболявания), имат по-добра белодробната функция, независимо от това дали те пушене или не, в сравнение за идентифициране на пациента (които са идентифицирани поради наличието на белодробно заболяване). Хората в групите не са идентифицирани с антитрипсин тежък дефицит, които никога не са пушили, имат нормална продължителност на живота и само леко влошаване на белодробната функция. Запушване на дихателните пътища е по-често при мъжете и хора с астма, повтарящи се инфекции на дихателните пътища, на експозиция в работна прах и фамилна анамнеза за заболяване на белите дробове. Най-честата причина за смърт в дефицита на алфа1-антитрипсин е емфизем, последван от цироза, често с рак на черния дроб.

Паникулитът - възпалително заболяване на подкожната мека тъкан - се проявява като удебелени, нежни, обезцветени петна или възли, обикновено в долната част на коремната стена, задните части и бедрата.

[7]

Диагностика дефицита альфа1-антитрипсина

Недостигът на алфа1-антитрипсин е подозиран при пушачи, които развиват емфизем до 45 години; в непушачи без професионални рискове, които развиват емфизем на всяка възраст; при пациенти с емфизем предимно в долните лъжи (според радиография на гръдния кош); при пациенти с фамилна анамнеза за емфизем или необяснима цироза; при пациенти с паникулит; при новородени с жълтеница или повишени чернодробни ензими и при всеки пациент с необяснимо чернодробно заболяване. Диагнозата се потвърждава от серумното ниво на алфа1-антитрипсин (<80 mg / dL или <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Лечение дефицита альфа1-антитрипсина

Лечение на белодробна форма на болестта се извършва пречистен човешки алфа-1 антитрипсин (60 мг / кг интравенозно в продължение на 45-60 минути прилагат веднъж седмично, или 250 мг / кг в продължение на повече от 4-6 часа, се прилага един път на месец) които могат да поддържат серумни нива на алфа 1 антитрипсин над целевото защитно ниво от 80 mg / dl (35% от нормата). Тъй като емфиземата води до постоянни структурни промени, терапията не може да подобри увредената белодробна структура или функция, а се извършва, за да се спре прогресията. Алфа1-антитрипсин лечение дефицит е изключително скъпо и следователно е предназначен за пациенти непушачи с малки или умерени патологични изменения в белодробната функция и ниво syvorotachnym на алфа-1 антитрипсин <80 мг / дл (<11 пикомола / L). Лечението на дефицит на α1-антитрипсин не се дава на пациенти с тежко заболяване или с нормален или хетерозиготен фенотип.

Прекратяването на тютюнопушенето, употребата на бронходилататори и ранното лечение на респираторни инфекции са особено важни за пациенти с дефицит на алфа 1-антитрипсин с емфизем. Експерименталните препарати като фенилмаслена киселина, които могат напълно да променят метаболизма на патологичните антитрипсинови протеини в хепатоцитите, като по този начин стимулират отделянето на протеини, са на изследователския етап. При хора с тежък дефицит под 60-годишна възраст е необходимо да се обмисли вариант на трансплантация на белия дроб. Намаляването на обема на белите дробове за лечение на емфизем с недостиг на антитрипсин е противоречиво. Генната терапия е на етап проучване.

Лечението на чернодробно заболяване е ефективно. Заместителната ензимна терапия е неефективна, тъй като дефицитът на алфа1-антитрипсин се причинява по-скоро от патологичен метаболизъм, отколкото от ензимен дефицит. Пациентите с чернодробна недостатъчност могат да преминат чернодробна трансплантация.

Лечението на паникулит не е достатъчно развито. Използват се глюкокортикоиди, антималариали и тетрациклини.

Каква прогноза е дефицитът на алфа1-антитрипсин?

Дефицитът на алфа1-антитрипсин има различна прогноза. Това се дължи основно на степента на увреждане на белите дробове.