Синдром на Жилбер

Синдромът на Гилбърт е наследствено заболяване и се предава по автозомно доминантен начин. Този синдром е кръстен на парижкия лекар Огюстен Гилбърт.

При синдрома на Гилбърт свързването на билирубина с глюкуроновата киселина в черния дроб намалява до 30% от нормалното. Жлъчката съдържа предимно билирубин моноглюкуронид и в по-малка степен диглюкуронид. Боливийските катерици служат като експериментален модел за това заболяване.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини за синдрома на Гилбърт

Синдромът на Гилбърт се основава на генетичен дефект - наличието на допълнителен TA динуклеотид в промоторния регион (A(TA)^TAA) на гена, кодиращ UDFGT 1*1, което води до образуването на региона (A(TA)^TAA). Този дефект се унаследява по автозомно-рецесивен начин, следователно, за развитието на заболяването, пациентът трябва да е хомозиготен за този алел. Смята се, че удължаването на промоторната последователност нарушава свързването на транскрипционния фактор IID, което води до намаляване на образуването на ензима UDFGT 1. Само намаляването на ензимния синтез обаче не е достатъчно за развитието на синдрома на Гилбърт; необходими са и други фактори, като латентна хемолиза и нарушен транспорт на билирубин в черния дроб. Следователно, при синдрома на Гилбърт се отбелязва и леко нарушение на екскрецията на бромсулфалеин (BS) и толбутамид (лекарство, което не подлежи на конюгация).

Патогенезата на заболяването се основава на дефицита на ензима глюкуронил трансфераза в хепатоцитите, който конюгира билирубина с глюкуронова киселина. Това води до намаляване на усвояването и конюгацията на билирубин от кръвта и развитие на неконюгирана хипербилирубинемия и поява на жълтеница.

Макроскопски, черният дроб не е променен при синдрома на Гилбърт. Хистологичното и хистохимичното изследване на биопсичните проби разкрива отлагане на златисто-кафяв пигмент (подобен на липофусцин) в хепатоцитите, затлъстяване, гликогенеза на ядрата, активиране на Купферови клетки, протеинова дистрофия на хепатоцитите и фиброза на порталните полета. В ранните стадии тези признаци на заболяването може да не се проявяват, но те естествено се появяват в по-късните стадии на заболяването.

Синдромът на Гилбърт се наблюдава при 1-5% от населението, 10 пъти по-често при мъжете, отколкото при жените. Заболяването обикновено се открива в юношеска и млада възраст (най-често на 11-30 години). Продължителността на живота при синдром на Гилбърт не е по-ниска, отколкото при здрави хора, така че не се изисква лечение и пациентът трябва само да бъде успокоен. Хипербилирубинемията персистира цял живот, но няма повишена смъртност.

При много пациенти синдромът на Гилбърт се диагностицира за първи път след остър вирусен хепатит (постхепатитна форма на заболяването).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми на синдрома на Гилбърт

Общото състояние на пациентите обикновено е задоволително. Основните оплаквания са поява на жълтеница, лека болка и чувство за тежест в дясното подребрие, диспептични симптоми (гадене, горчивина в устата, загуба на апетит, оригване), подуване на корема, често чревни нарушения (запек или диария), астеновегетативни прояви (понижено настроение, умора, лош сън, световъртеж). Горните оплаквания, както и появата на жълтеница, се провокират от стресови ситуации (емоционален стрес, тежко физическо натоварване), епизоди на инфекция в назофаринкса или жлъчните пътища.

Жълтеницата е основният симптом на синдрома на Гилбърт и има следните характерни черти:

• може да бъде интермитентно (възниква периодично след излагане на провокиращи фактори - психическа травма, физическо натоварване, хранителни грешки, консумация на алкохол, лекарства и др.) или хронично;
• Степента на тежест на жълтеницата варира: при много пациенти тя се проявява само като иктер на склерата, докато при редица пациенти може да има доста изразено дифузно матово-жълтеникаво оцветяване на кожата и видимите лигавици или само частично оцветяване на дланите, стъпалата и подмишниците;
• в някои случаи се наблюдават ксантелазма на клепачите, пигментация на лицето и разпръснати пигментни петна по кожата;
• В някои случаи жълтеницата може да отсъства, въпреки че нивото на билирубин в кръвта е повишено.

Уголемяване на черния дроб се наблюдава при 25% от пациентите, като черният дроб стърчи изпод ребрената дъга с 1-4 см, консистенцията му е нормална, а палпацията е безболезнена.

Уголемяване на далака може да се наблюдава при 10% от пациентите.

Диагноза на синдрома на Гилбърт

1. Пълна кръвна картина: обикновено без значителни промени. При 1/3 от пациентите хемоглобинът може да се повиши до над 160 g/l, както и броят на еритроцитите, като същевременно се наблюдава и намаление на СУЕ.
2. Общ анализ на урината: без патология, цветът на урината е непроменен, тестовете за билирубин и уробилин са отрицателни. Някои пациенти могат да получат умерена уробилинурия и леко потъмняване на урината по време на обостряне на заболяването.
3. Чернодробни функционални тестове: съдържанието на билирубин в кръвта е повишено поради неконюгираната (индиректна) фракция. Нивото на билирубин в кръвта обикновено не надвишава 85-100 μmol/l дори по време на периоди на обостряне. В някои случаи, наред с повишаване на съдържанието на неконюгиран билирубин, се наблюдава леко повишаване на нивото на конюгиран (директен) билирубин. Тази форма на синдрома на Гилбърт се нарича алтерниращ и се причинява не само от намаляване на активността на глюкуронил трансферазата, но и от нарушение на екскрецията на билирубин.

Съдържанието на общ протеин и протеинови фракции, аминотрансферази, алкална фосфатаза, холестерол, урея, тимол и сублиматни проби обикновено са нормални. При някои пациенти, по време на периода на обостряне, е възможно леко преходно повишаване на аминотрансферазната активност и лека хипоалбуминемия. Трябва да се отбележи обаче, че промени в чернодробните функционални тестове обикновено се наблюдават при продължително протичане на заболяването и развитие на хроничен персистиращ (портален) хепатит.

4. Продължителността на живота на червените кръвни клетки е нормална.
5. Радиоизотопната хепатография с бенгалско розе, маркирано с ^131I, разкрива нарушения в абсорбционната и екскреторната функция на черния дроб.

Специалните диагностични тестове за синдрома на Гилбърт включват тест на гладно (повишаване на нивата на серумния билирубин по време на гладуване), фенобарбиталов тест (прилагането на фенобарбитал, който индуцира чернодробни конюгиращи ензими, причинява намаляване на нивата на билирубина) и тест с никотинова киселина (интравенозно приложение на никотинова киселина, която намалява осмотичната резистентност на червените кръвни клетки, причинява повишаване на нивата на билирубина).

Тънкослойната хроматография разкрива значително по-висок дял (в сравнение с нормата) на неконюгиран билирубин при хронична хемолиза или хроничен хепатит, което е с диагностична стойност. Чернодробната биопсия разкрива намаляване на съдържанието на конюгиращи ензими. Синдромът на Гилбърт обаче обикновено може да бъде диагностициран без прибягване до тези специални методи на изследване.

Протичането на синдрома на Гилбърт обикновено е вълнообразно с периоди на обостряне и ремисия. По време на обостряне се появяват или засилват жълтеница, субективни прояви на заболяването и неконюгирана хипербилирубинемия. Синдромът на Гилбърт продължава много години; приблизително 5 години след началото на заболяването може да се развие хроничен персистиращ (портален) хепатит. При някои пациенти може да възникне възпалителен процес в жлъчните пътища.

[ 8 ]

Диагностични критерии за синдром на Гилбърт

1. Хронична или интермитентна, лека жълтеница, която се появява или засилва след психоемоционални стресови ситуации, физическо натоварване, консумация на алкохол или хранителни грешки.
2. Изолирано или преобладаващо повишаване на съдържанието на неконюгиран (индиректен) билирубин в кръвта.
3. Повишени нива на неконюгиран билирубин в кръвта на роднините на пациента.
4. Нормален живот на еритроцитите, без признаци на хемолитична анемия (няма микроцити или микросфероцити в периферната кръвна натривка; отрицателна реакция на Кумбс - няма антитела към еритроцитите).
5. Положителни резултати от теста на гладно - ограничаването на общия дневен калориен прием до 400 kcal води до повишаване на неконюгирания билирубин в кръвния серум през деня с 2 или повече пъти. При хемолитична анемия и други чернодробни заболявания краткосрочното частично гладуване не води до повишаване на хипербилирубинемията.
6. Нормализиране на нивата на билирубин в кръвта под влияние на лечение с фенобарбитал (120-180 mg на ден в продължение на 2-4 седмици), което повишава активността на глюкуронил трансферазата в хепатоцитите.
7. В чернодробни биопсии активността на глюкуронил трансферазата е намалена.

Нивата на серумния билирубин могат да бъдат намалени с фенобарбитал, но тъй като жълтеницата обикновено е лека, козметичната полза от това лечение е ограничена до малък брой пациенти. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че жълтеница може да се появи след интеркурентни инфекции, многократно повръщане и пропуснати хранения. За целите на животозастраховането е важно да се знае, че тези пациенти са в групата с нормален риск.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Лечение на синдрома на Гилбърт

Няма етиотропно лечение за синдрома на Гилбърт. При обостряне на заболяването се препоръчва почивка на легло или полулежало, обилно количество течности, висококалорична диета и ограничаване на продукти, съдържащи консерванти.