Алкохолно чернодробно заболяване

Алкохолно увреждане на черния дроб (алкохолна чернодробна болест) - различни нарушения на структурата и функционалния капацитет на черния дроб, причинени от продължителна системна консумация на алкохолни напитки.

Алкохолът причинява редица чернодробни увреждания, които могат да прогресират от мастно чернодробно заболяване до алкохолен хепатит (често считан за междинен стадий) и цироза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиология

В повечето западни страни консумацията на алкохол е висока. В Съединените щати годишната консумация на алкохол на глава от населението се оценява на 10 литра чист етанол; 15 милиона души злоупотребяват или са зависими от алкохола. Съотношението мъже и жени е 11:4.

Делът на алкохолните лезии в общата структура на чернодробните заболявания в някои страни достига 30-40%.

Не всички хора, които злоупотребяват с алкохол, развиват увреждане на черния дроб; данните от аутопсията показват, че разпространението на чернодробна цироза сред алкохолиците е приблизително 10-15%. Не е известно какво причинява очевидната предразположеност към алкохолна цироза, която съществува при някои хора.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини алкохолно чернодробно заболяване

Основните етиологични фактори за развитието на алкохолно чернодробно заболяване са количеството консумиран алкохол, продължителността на злоупотребата с алкохол (обикновено повече от 8 години), диетата и генетичните и метаболитни характеристики. Сред предразположените индивиди съществува линейна корелация между количеството и продължителността на консумацията на алкохол и развитието на заболяването. Например, малко количество алкохол (20 г за жени и 60 г за мъже), консумирано ежедневно в продължение на няколко години, може да причини тежко увреждане на черния дроб.

Консумацията на повече от 60 г на ден в продължение на 2-4 седмици води до мастно чернодробно заболяване дори при здрави мъже; пиенето на 80 г на ден може да доведе до алкохолен хепатит, а 160 г на ден в продължение на 10 години може да доведе до цироза на черния дроб. Съдържанието на алкохол се оценява чрез умножаване на обема на напитката (в мл) по процента алкохол. Например, 40 мл от напитка с 40% алкохолно съдържание съдържат приблизително 16 мл чист алкохол (40% алкохолна напитка). Всеки милилитър алкохол съдържа приблизително 0,79 г. Въпреки че нивата могат да варират, процентът алкохол е приблизително 2-7% за повечето бири и 10-15% за повечето вина.

Само 10-20% от пациентите, зависими от алкохол, развиват чернодробна цироза. Жените са по-податливи от мъжете (дори като се има предвид по-малкият им размер), вероятно защото имат по-ниски нива на алкохол дехидрогеназа в стомашната си лигавица, което намалява количеството на алкохолно окисление по време на първото преминаване.

Алкохолното чернодробно заболяване често се среща в семейства с генетични предразполагащи фактори (напр. дефицит на цитоплазмени ензими, които елиминират алкохола). Недохранването, особено липсата на енергийно-производящи протеини, увеличава податливостта към заболяването. Други рискови фактори включват диета с високо съдържание на ненаситени мазнини, отлагане на желязо в черния дроб и коинфекция с вируса на хепатит C.

Тежестта на проявите и честотата на алкохолното увреждане на черния дроб зависят от количеството и продължителността на консумирания алкохол. Съществуват различни гледни точки относно количествените граници на зоните за безопасна и рискова консумация на алкохол.

През 1793 г. Матю Бейли съобщава за връзка между цирозата на черния дроб и консумацията на алкохол. През последните 20 години консумацията на алкохол е била свързана със смъртността от цироза. В Съединените щати цирозата е четвъртата водеща причина за смърт при възрастни мъже. Разпространението на алкохолното чернодробно заболяване до голяма степен зависи от религиозните и други традиции, както и от съотношението на цената на алкохола към доходите: колкото по-ниска е цената на алкохола, толкова повече са засегнати по-ниските социално-икономически групи.

Консумацията на алкохол се е увеличила в почти всички страни. Във Франция обаче тя е намаляла през последните 20 години, което вероятно се дължи на антиалкохолната пропаганда на правителството. В Съединените щати консумацията на алкохол, особено на силни напитки, също е намаляла, вероятно поради промени в начина на живот.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Рискови фактори

Средната дневна консумация на алкохол при голяма група мъже с алкохолна цироза е била 160 г/ден в продължение на 8 години. Алкохолен хепатит, прециротична лезия, е установен при 40% от тези, които са пили по-малко от 160 г/ден. За повечето хора опасната доза алкохол е повече от 80 г/ден. Продължителността на консумацията на алкохол играе важна роля. Пациенти, които са консумирали средно 160 г/ден за по-малко от 5 години, не са развили цироза или алкохолен хепатит, докато 50% от 50 пациенти, които са консумирали големи количества алкохол за около 21 години, са развили цироза.

Увреждането на черния дроб не зависи от вида на консумираната алкохолна напитка и е свързано само с алкохолното ѝ съдържание. Безалкохолните компоненти на напитката обикновено не са хепатотоксични.

Дългосрочната ежедневна консумация на алкохол е по-опасна от спорадичната употреба, която позволява на черния дроб да се регенерира. Трябва да се избягва поне 2 дни в седмицата.

Алкохолното чернодробно заболяване се развива при хора само с ниска степен на алкохолна зависимост. Такива хора обикновено нямат изразени симптоми на абстиненция; те са способни да консумират големи дози алкохол в продължение на много години и следователно са изложени на повишен риск от развитие на чернодробно увреждане.

Граници на безопасната консумация на алкохол

Граници на безопасност Консумация на алкохол		Експертна група
Мъже	Жени
38-60 г/ден	16-38 г/ден	Национална медицинска академия на Франция (1995 г.)
до 24 г/ден	до 16 г/ден	Министерство на здравеопазването и образованието (1991 г.) Американски съвет по наука и здраве (1995 г.)
20-40 г/ден (140-280 г/седмица)	до 20 г/ден (до 140 г/седмица)	СЗО (Копенхаген, 1995 г.)

10 г алкохол са еквивалентни на 25 мл водка, 100 мл вино, 200 мл бира.

Токсични и нискотоксични дози алкохол за черния дроб

Дози	Количество алкохол/водка	Период от време
Относително безопасни дози	210 мл алкохол (530 мл водка) или 30 мл алкохол (76 мл водка)	Седмица Ден
Опасни дози	80-160 мл алкохол (200-400 мл водка)	Ден
Много опасни дози	Повече от 160 мл алкохол (повече от 400 мл водка)	Ден

Забележка: Дозите са дадени за мъже, дозите за жени са 2/3 от дадените.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Под

В момента се наблюдава увеличение на алкохолизма сред жените. Това се дължи на по-толерантното отношение на обществото към употребата на алкохолни напитки и по-голямата им достъпност. Жените са по-рядко заподозрени в алкохолизъм; те се обръщат към лекар в по-късен стадий на заболяването, по-податливи са на увреждане на черния дроб и е по-вероятно да рецидивират след лечение. По-високото съдържание на алкохол в кръвта след консумация на стандартна доза при жените може да се дължи на по-малък обем на разпределение на алкохола. На фона на алкохолния хепатит те по-често развиват цироза на черния дроб, дори ако спрат да пият алкохол.

Освен това, жените имат намалени нива на алкохол дехидрогеназа (AlkDG), която участва в метаболизма на алкохола, в стомашната лигавица.

[ 17 ], [ 18 ]

Генетика

Моделите на употреба на алкохол се наследяват, но не е открит генетичен маркер, който да е свързан с предразположеност към алкохолно-индуцирано чернодробно заболяване. Скоростта на елиминиране на алкохола варира поне три пъти между отделните индивиди. Честотата на алкохолизъм е по-висока при монозиготни, отколкото при дизиготни близнаци, което предполага наследствен дефект.

Съвременните изследвания не ни позволяват да направим ясен извод за връзката между гените на главния комплекс за хистосъвместимост и алкохолното чернодробно заболяване.

Разликите в степента на елиминиране на алкохола може да се дължат на генетичен полиморфизъм на ензимните системи. AlkDH се определя от пет различни гена, разположени на хромозома 4. Хората с различни AlkDH изоензими се различават по степента на елиминиране на алкохола. Полиморфизмът на най-активните форми на този ензим - AlkDH2 и AlkDH3 - може да има защитен ефект, тъй като бързото натрупване на ацеталдехид води до по-ниска толерантност към алкохол. Ако обаче такъв човек пие алкохол, тогава се образува повече ацеталдехид, което води до повишен риск от чернодробно заболяване.

Освен това, алкохолът се метаболизира от микрозомния цитохром P450-II-E1. Генът, който го кодира, е клониран и секвениран, но ролята на различните варианти на този ген в развитието на алкохолно чернодробно заболяване не е проучена.

Ацеталдехидът се превръща в ацетат от алдехид дехидрогеназа (AldDH). Този ензим е локализиран на четири различни локуса върху четири различни хромозоми. Основният митохондриален ензим, AldDH2, е отговорен за по-голямата част от окислението на алдехида. Неактивната форма на AldDH2 се открива при 50% от китайците и японците, което обяснява защо те изпитват често обезпокоителната реакция „светкавица“ на ацеталдехид след консумация на алкохол. Това явление обезкуражава ориенталците да пият алкохол и намалява риска от развитие на алкохолно чернодробно заболяване. Хетерозиготите за гена, кодиращ AldDH2, обаче имат нарушен метаболизъм на ацеталдехида и се считат за изложени на висок риск от развитие на алкохолно чернодробно заболяване.

Полиморфизмите в гените, кодиращи ензими, участващи във формирането на фиброза, могат да бъдат важни при определяне на индивидуалната чувствителност към стимулиращия ефект на алкохола върху фиброгенезата.

Вероятно е предразположеността към алкохолно чернодробно заболяване да не се дължи на един-единствен генетичен дефект, а на комбинираното взаимодействие на много гени. Алкохолизмът и алкохолното чернодробно заболяване са полигенни заболявания.

Хранене

При стабилни пациенти с алкохолна чернодробна цироза се наблюдава намаляване на съдържанието на протеини, свързано с тежестта на чернодробното заболяване. Тежестта на недохранването при хора, злоупотребяващи с алкохол, зависи от условията им на живот: в трудна социално-икономическа ситуация намаляването на приема на протеини и намаляването на енергийната стойност често предшестват увреждане на черния дроб, докато при благоприятна социална ситуация и адекватно хранене увреждането на черния дроб очевидно не е свързано с храненето. В същото време при животните се разкриват видово-специфични различия. При плъхове, получаващи алкохол, увреждането на черния дроб се развива само при намалено хранене, докато при бабуините цирозата се развива дори при нормално хранене. При резус макаците развитието на алкохолно чернодробно заболяване може да се предотврати чрез увеличаване на съдържанието на холин и протеини в диетата. Доказано е, че при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, които получават пълноценна диета, съдържаща алкохол в количество, покриващо една трета от дневната калорийна нужда, състоянието постепенно се подобрява. В същото време въздържанието от алкохол, но с ниско съдържание на протеини в диетата, не подобрява чернодробната функция. Недохранването и хепатотоксичността могат да действат като синергисти.

Алкохолът може да увеличи минималната дневна нужда от холин, фолат и други хранителни вещества. Хранителните дефицити, особено на протеини, водят до намалени нива на аминокиселини и чернодробни ензими и по този начин могат да допринесат за алкохолна токсичност.

Смята се, че както алкохолът, така и неправилното хранене играят роля в развитието на хепатотоксични ефекти, като алкохолът е по-важен. Вероятно е при оптимално хранене да е възможно да се консумира определено количество алкохол, без да се увреди черният дроб. Възможно е обаче да има прагова токсична концентрация на алкохол, над която промените в диетата може да нямат защитен ефект.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Патогенеза

Алкохолът се абсорбира лесно от стомаха и тънките черва. Алкохолът не се отлага; повече от 90% се метаболизира чрез окисление. Първият продукт на разграждане, ацеталдехидът, се образува в резултат на три ензимни реакции: алкохол дехидрогеназа (отговорна за приблизително 80% от метаболизма), цитохром P-450 2E1 (CYP2E1) и каталаза.

Окислението на алкохола в черния дроб протича на 2 етапа:

• окисление до ацеталдехид с отделяне на водород;
• окисление на ацеталдехид до оцетна киселина, която след това се превръща в ацетил коензим А.

Метаболизмът на етанола се осъществява в хепатоцитите чрез три ензимни системи.

1. Алкохолна дехидрогеназна система (ADH). ADH е локализиран в цитозола, течната част на цитоплазмата на хепатоцитите. С помощта на този ензим етанолът се окислява до ацеталдехид. Тази реакция изисква наличието на никотинамид аденин динуклеотид (NAD+). Когато етанолът се окислява до ацеталдехид, водородът на етанола се прехвърля към NAD+, който се редуцира до NADH, като по този начин се променя окислително-редукционният потенциал на хепатоцита.
2. Цитохром P-450-зависима микрозомална система (CDMSS). Ензимите на тази система се намират в микрозомите на гладкия цитоплазмен ретикулум на хепатоцитите. CDMSS метаболизира етанола до ацеталдехид и детоксикира лекарствата. При злоупотреба с алкохол, гладкият цитоплазмен ретикулум пролиферира.
3. Каталазната система на метаболизма на етанола се намира в цитоплазмените пероксизоми и митохондриите. С помощта на ензима NADFH оксидаза в присъствието на NADF-H и кислород се генерира водороден пероксид, а след това с помощта на комплекса водороден пероксид-H ₂ O ₂ -каталаза, етанолът се окислява до ацеталдехид. При злоупотреба с алкохол се наблюдава увеличаване на броя на пероксизомите в хепатоцитите.

Всички горепосочени системи първоначално окисляват етанола до ацеталдехид, който се превръща в ацетил коензим А от митохондриалния ензим ацеталдехид дехидрогеназа. След това ацетил коензим А навлиза в цикъла на Кребс и се окислява до CO2 _и H2O. При ниски концентрации на алкохол в кръвта, метаболизмът му се осъществява предимно от алкохолдехидрогеназната система, а при високи концентрации - предимно от MES и каталазната система.

Ацеталдехидът се превръща в ацетат чрез митохондриална алдехид дехидрогеназа. Хроничната консумация на алкохол увеличава образуването на ацетат. Процесите водят до образуване на водород, който превръща аденин-никотинамид динуклеотид (NAD) в неговата редуцирана форма (NADP), увеличавайки окислително-редукционния потенциал в черния дроб. Това замества мастните киселини като енергиен източник, намалява окислението на мастните киселини и насърчава натрупването на триглицериди, причинявайки мастна хепатоза и хиперлипидемия. При излишък на водород, пируватът също се превръща в лактат, което намалява образуването на глюкоза (в резултат на хипогликемия), причинявайки бъбречна ацидоза, намалено отделяне на соли на пикочната киселина, хиперурикемия и съответно развитие на подагра.

Метаболизмът на алкохола може също да доведе до хиперметаболизъм в черния дроб, причинявайки хипоксия и увреждане от освобождаването на свободни радикали по време на липидна пероксидация. Алкохолът и неправилното хранене причиняват дефицит на антиоксиданти като глутатион и витамини А и Е, предразполагайки към такива увреждания.

Възпалението и фиброзата при алкохолен хепатит се дължат до голяма степен на ацеталдехид. Той насърчава трансформацията на звездовидните клетки (Ito), покриващи кръвоносните канали на черния дроб (синусоиди), във фибробласти, които произвеждат миоконтрактилни елементи и активно синтезират колаген. Синусоидите се стесняват и се изпразват, ограничавайки транспорта и кръвния поток. Чревните ендотоксини, причиняващи увреждане, вече не се детоксикират от черния дроб, стимулирайки образуването на провъзпалителни цитокини. Чрез стимулиране на левкоцитите, ацеталдехидът и продуктите от пероксидацията причиняват още по-високо производство на провъзпалителни цитокини. Възниква порочен кръг на възпаление, който завършва с фиброза и смърт на хепатоцитите.

Мазнините се отлагат от хепатоцитите в резултат на нарушено отлагане в периферната мастна тъкан, повишен синтез на триглицериди, намалено окисление на липидите и намалено производство на липопротеини, което нарушава износа на мазнини от черния дроб.

Патогенеза на алкохолно чернодробно заболяване

1. Хиперфункцията на алкохолдехидрогеназната система причинява:

• повишено производство на лактат в черния дроб и хиперлактатемия;
• повишен синтез на мастни киселини от черния дроб и намалено бета-окисление в митохондриите на хепатоцитите; стеарат на черния дроб;
• повишено производство на кетонни тела, кетонемия и кетонурия;
• хипоксия на черния дроб и увеличаване на кислородната му нужда; централната перивенуларна зона на чернодробния лобул е най-чувствителна към хипоксия;
• инхибиране на протеиновия синтез в черния дроб.

2. Хиперфункцията на МЕН под влиянието на големи количества алкохол е съпроводена с пролиферация на гладкия ендоплазмен ретикулум, увеличаване на размера на черния дроб, повишаване на секрецията на липопротеини, хиперлипидемия и мастен черен дроб.
3. Хроничната консумация на етанол води до намаляване на способността на митохондриите да окисляват ацеталдехида и се увеличава дисбалансът между неговото образуване и разграждане. Ацеталдехидът е 30 пъти по-токсичен от самия етанол. Токсичният ефект на ацеталдехида върху черния дроб е следният:

• стимулиране на липидната пероксидация и образуването на свободни радикали, които увреждат хепатоцитите и техните структури;
• свързването на ацеталдехида с цистеин и глутатион причинява нарушаване на образуването на редуциран глутатион, което от своя страна допринася за натрупването на свободни радикали; редуцираният глутатион в митохондриите играе важна роля за поддържане на целостта на органелите;
• функционални нарушения на ензими, свързани с хепатоцитните мембрани и директно увреждане на мембранната структура;
• инхибиране на чернодробната секреция и повишена интрахепатална холестаза поради свързването на ацеталдехида с чернодробния тубулин;
• активиране на имунните механизми (ацеталдехидът е включен в имунните комплекси, които участват във формирането на алкохолно чернодробно заболяване).

4. При значителен прием на етанол се получава излишък на ацетил-КоА, който влиза в метаболитни реакции с образуването на излишни липиди. Освен това, етанолът директно увеличава естерификацията на свободните мастни киселини в триглицериди (неутрални мазнини), което допринася за омазняване на черния дроб и блокира отстраняването на липидите от черния дроб под формата на липопротеини.

Етанолът намалява синтеза на ДНК в хепатоцитите и води до намаляване на синтеза на албумин и структурни протеини в черния дроб.

Под влияние на етанол в черния дроб се образува алкохолен хиалин, който се възприема от имунната система като чужд. В отговор на това се развиват автоимунни реакции, които се утежняват от ацеталдехид. Установена е основна патогенетична роля в развитието на автоимунни реакции на провъзпалителните цитокини (хиперпродукция на туморен некрозисен фактор от Купферови клетки, както и IL1, IL6, IL8). Тези цитокини усилват освобождаването на протеолитични ензими от лизозомите и насърчават прогресията на имунните реакции. Етанолът стимулира фиброзните процеси в черния дроб, като допълнително насърчава развитието на чернодробна цироза. Етанолът има некробиотичен ефект върху черния дроб чрез прекомерно образуване на ацеталдехид и изразени автоимунни реакции, индуцирани от образуването на алкохолен хиалин.

Механизми на увреждане на черния дроб

Връзка с алкохола и неговите метаболити

Гризачите, на които е даден алкохол, развиват само стеарат в черния дроб. Те обаче не са сравними по количество консумиран алкохол с хората, които могат да покрият 50% от дневните си калорийни нужди с алкохол. Това ниво може да се постигне при бабуини, които развиват цироза на черния дроб след 2-5 години алкохолизация. Данни, показващи директен хепатотоксичен ефект на алкохола, независимо от промените в диетата, са получени при доброволци (здрави хора и алкохолици), които след консумация на 10-20 унции (300-600 мл) 86% алкохол на ден в продължение на 8-10 дни, са развили мастни промени и структурни аномалии на черния дроб, разкрити чрез електронна микроскопия на чернодробни биопсии.

Ацеталдехид

Ацеталдехидът се образува с участието както на AlkDG, така и на MEOS. При пациенти с алкохолизъм нивото на ацеталдехид в кръвта се повишава, но само много малка част от него напуска черния дроб.

Ацеталдехидът е токсично вещество, което причинява много от признаците на остър алкохолен хепатит. Ацеталдехидът е изключително токсичен и реактивен; той се свързва с фосфолипиди, аминокиселинни остатъци и сулфхидрилни групи, увреждайки плазмените мембрани чрез деполимеризиране на протеини, причинявайки промени в повърхностните антигени. Това води до повишена липидна пероксидация. Ацеталдехидът се свързва с тубулина и по този начин уврежда микротубулите на цитоскелета.

Ацеталдехидът взаимодейства със серотонин, допамин и норепинефрин, образувайки фармакологично активни съединения, а също така стимулира синтеза на проколаген тип I и фибронектин от Ito клетки.

Предполагаеми хепатотоксични ефекти на ацеталдехида

• Укрепване на POL
• Свързване с клетъчните мембрани
• Разстройство на митохондриалната електронен транспортна верига
• Инхибиране на ядрения ремонт
• Дисфункция на микротубулите
• Образуване на комплекси с протеини
• Активиране на комплемента
• Стимулиране на образуването на супероксид от неутрофили
• Повишен синтез на колаген

Промени във вътреклетъчния окислително-редукционен потенциал

В хепатоцитите, които активно окисляват продуктите от разграждането на алкохола, настъпва значителна промяна в съотношението NADH/NAD, което води до дълбоки метаболитни нарушения. Например, окислително-редукционното съотношение между лактат и пируват се увеличава значително, което води до лактатна ацидоза. Такава ацидоза, комбинирана с кетоза, нарушава екскрецията на урати и води до развитие на подагра. Промените в окислително-редукционния потенциал също играят роля в патогенезата на стеатоза на черния дроб, образуването на колаген, нарушаването на стероидния метаболизъм и забавянето на глюконеогенезата.

Митохондрии

В хепатоцитите се открива подуване на митохондриите и промени в техните кристи, което вероятно се дължи на действието на ацеталдехида. Митохондриалните функции са нарушени: окислението на мастни киселини и ацеталдехид е потиснато, активността на цитохромоксидазата, дихателната ензимна верига е намалена и окислителното фосфорилиране е инхибирано.

Задържане на вода и протеини в хепатоцитите

При плъхове алкохолът потиска секрецията на новосинтезирани гликопротеини и албумин от хепатоцитите. Това може да се дължи на факта, че ацеталдехидът се свързва с тубулина, като по този начин уврежда микротубулите, от които зависи екскрецията на протеини от клетката. При плъхове, на които е даден алкохол, съдържанието на свързващ мастни киселини протеин в хепатоцитите се е увеличило, което отчасти обяснява общото увеличение на цитозолния протеин.

Съответно, натрупването на протеин причинява задържане на вода, което води до подуване на хепатоцитите, което е основната причина за хепатомегалия при пациенти с алкохолизъм.

Хиперметаболитно състояние

Хроничната консумация на алкохол увеличава консумацията на кислород, до голяма степен поради повишеното окисление на NADH. Повишеното потребление на кислород в черния дроб създава прекомерно висок кислороден градиент по синусоидите, което води до некроза на хепатоцитите в зона 3 (центрилобуларна). Некрозата в тази област може да бъде причинена от хипоксия. Зона 3 съдържа най-висока концентрация на P450-II-E1 и тази област показва и най-значителните промени в окислително-редукционния потенциал.

Повишено съдържание на мазнини в черния дроб

Увеличението на количеството мазнини в черния дроб може да се дължи на приема им с храна, проникването на свободни мастни киселини от мастната тъкан в черния дроб или на синтеза на мазнини в самия черен дроб. Във всеки случай причината зависи от дозата консумиран алкохол и съдържанието на мазнини в храната. След еднократен, бърз прием на голяма доза алкохол, в черния дроб се откриват мастни киселини, които идват от мастната тъкан. За разлика от това, при хроничната консумация на алкохол се наблюдава увеличаване на синтеза и намаляване на разграждането на мастни киселини в черния дроб.

Имунно чернодробно заболяване

Имунните механизми могат да обяснят редките случаи на прогресия на чернодробното заболяване въпреки спирането на консумацията на алкохол. Прекомерната консумация на алкохол обаче рядко води до формиране на хистологична картина на хроничен активен хепатит с имунни нарушения. Вирусни маркери на хепатит B и C трябва да отсъстват.

При алкохолно чернодробно заболяване се открива нарушение на хуморалния имунитет, проявяващо се с повишаване на нивото на серумните имуноглобулини и отлагане на IgA по стената на чернодробните синусоиди.

Увреждането на черния дроб, дължащо се на нарушен клетъчен имунитет, е доказано с помощта на антителния отговор към мембранните антигени в увредени от алкохол заешки хепатоцити. При пациенти с алкохолен хепатит циркулиращите лимфоцити упражняват директен цитотоксичен ефект върху различни клетки-мишени. В активния стадий на алкохолния хепатит инфилтратът съдържа главно неутрофили, които скоро се заменят от лимфоцити. Разпределението и персистирането на лимфоцити, експресиращи CD4 и CD8 антигени при активно прогресиращ алкохолен хепатит с повишена експресия на главния комплекс за хистосъвместимост върху хепатоцитите, както и тяхната връзка с алкохолен хиалин и некроза, подкрепят предположението, че цитотоксичните взаимодействия между Т-лимфоцитите и хепатоцитите играят роля във формирането и консолидирането на алкохолното чернодробно увреждане.

Природата на антигенния стимулатор е неизвестна. Такава роля се приписва на алкохолния хиалин на Малъри, но тези данни не са потвърдени. Малко вероятно е такъв антиген да е алкохолът или неговите метаболити поради малкия размер на молекулите им, но те могат да действат като хаптени. Ацеталдехид-колагенови комплекси са открити в проби от чернодробна биопсия на пациенти с алкохолно чернодробно заболяване. Количеството им корелира с параметрите на активност на заболяването. Възможно е нарушението на клетъчния имунитет да е вторично, т.е. да е реакция на организма към системно заболяване.

Фиброза

При пациенти с алкохолизъм, цирозата може да се развие на фона на фиброза без междинен стадий под формата на алкохолен хепатит. Механизмът на образуване на фиброза не е установен. Млечната киселина, която усилва фиброгенезата, очевидно участва в патогенезата на всяко тежко чернодробно увреждане.

Фиброзата е резултат от трансформацията на Ito клетки, съхраняващи мазнини, във фибробласти и миофибробласти. Проколаген тип III се открива в пресинусоидални колагенови отлагания (фиг. 20-5). AlkDG може да бъде открит в Ito клетки от черен дроб на плъх.

Основният стимул за образуването на колаген е клетъчната некроза, но са възможни и други причини. Хипоксията в зона 3 може да бъде такъв стимул. Освен това, повишаването на вътреклетъчното налягане, причинено от увеличаване на хепатоцитите, също може да стимулира образуването на колаген.

Продуктите от разпад, образувани по време на липидната пероксидация, активират Ito клетките и стимулират синтеза на колаген.

Цитокини

Ендотоксините често се откриват в периферната кръв и асцитната течност на тежко болни пациенти с чернодробна цироза. Появата на тези вещества, образувани в червата, е свързана с нарушена детоксикация на ендотоксини в ретикулоендотелната система и повишена пропускливост на чревната стена. Ендотоксините освобождават цитохроми, интерлевкини (IL) IL-1, IL-2 и тумор некрозис фактор (TNF) от непаренхимни клетки. При пациенти, които постоянно злоупотребяват с алкохол, концентрацията на TNF, IL-1 и IL-6 в кръвта е повишена. При алкохолен хепатит образуването на TNF от моноцити се увеличава, нивото на IL-8, неутрофилен хемотактичен фактор, се повишава в плазмата, което може да е свързано с неутрофилия и чернодробна инфилтрация от неутрофили. Възможно е също образуването на цитокини да се стимулира от хепатоцити, активирани или увредени от алкохола.

Съществува забележим паралелизъм между биологичното действие на някои цитокини и клиничните прояви на остро алкохолно чернодробно заболяване. Това включва анорексия, мускулна слабост, треска, неутрофилия и намален синтез на албумин. Цитокините стимулират пролиферацията на фибробласти. Трансформиращият растежен фактор бета (TGF-бета) стимулира образуването на колаген от липоцитите. TNF-α може да инхибира лекарствения метаболизъм чрез цитохром P450, да индуцира експресията на сложни HLA антигени върху клетъчната повърхност и да причини хепатотоксичност. Плазмените нива на тези вещества корелират с тежестта на чернодробното увреждане.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Патоморфология на алкохолното чернодробно заболяване

Мастният черен дроб, алкохолният хепатит и цирозата често се считат за отделни форми на алкохолно чернодробно заболяване. Въпреки това, техните характерни черти често се комбинират.

Мастният черен дроб (стеатоза) е първоначалната и най-честа проява на прекомерната консумация на алкохол. Това е потенциално обратимо състояние. Мастният черен дроб се основава на натрупването на макровезикуларна мазнина под формата на големи капчици триглицериди, които изместват ядрото на хепатоцитите. По-рядко мазнината се появява в микровезикуларна форма под формата на малки капчици, които не изместват клетъчното ядро. Микровезикуларната мазнина допринася за увреждане на митохондриите. Черният дроб се уголемява и повърхността му става жълта.

Алкохолният хепатит (стеатохепатит) е комбинация от мастен черен дроб, дифузно чернодробно възпаление и чернодробна некроза (често фокална) с различна тежест. Може да се наблюдава и чернодробна цироза. Увреденият хепатоцит изглежда подут с гранулирана цитоплазма (балониране) или съдържа фиброзен протеин в цитоплазмата (алкохолни или хиалинови телца на Малори). Силно увредените хепатоцити претърпяват некроза. Натрупването на колаген и фиброзата на терминалните чернодробни венули представляват заплаха за чернодробната перфузия и допринасят за развитието на портална хипертония. Характерните хистологични характеристики, които предполагат прогресия и развитие на чернодробна цироза, включват перивенуларна фиброза, микровезикуларно натрупване на мазнини и гигантски митохондрии.

Чернодробната цироза е прогресиращо чернодробно заболяване, характеризиращо се с обширна фиброза, която нарушава нормалната архитектура на черния дроб. Количеството мастни отлагания може да варира. Алкохолният хепатит може да се развие паралелно. Компенсаторната чернодробна регенерация се състои в появата на малки възли (микронодуларна чернодробна цироза). С течение на времето, дори при пълно въздържание от алкохол, заболяването може да прогресира до макронодуларна чернодробна цироза.

Натрупването на желязо в черния дроб се наблюдава при 10% от хората, които злоупотребяват с алкохол, с нормален черен дроб, със стеатно чернодробно заболяване или цироза. Натрупването на желязо не е свързано с приема на желязо или запасите от желязо в организма.

Симптоми алкохолно чернодробно заболяване

Симптомите съответстват на стадия и тежестта на заболяването. Симптомите обикновено стават очевидни при пациенти след 30 години от началото на заболяването.

Мастният черен дроб обикновено е асимптоматичен. При една трета от пациентите черният дроб е уголемен, гладък и понякога болезнен.

Алкохолният хепатит може да се прояви в много форми, от леко, обратимо заболяване до животозастрашаваща патология. При умерена тежест пациентите обикновено имат лошо хранене, оплакват се от умора и може да имат треска, жълтеница, болка в горния десен квадрант на корема, хепатомегалия и чувствителност, а понякога и чернодробен син. Състоянието им често се влошава през първите няколко седмици след хоспитализацията. Тежките случаи могат да бъдат придружени от жълтеница, асцит, хипогликемия, електролитни нарушения, чернодробна недостатъчност с коагулопатия или портосистемна енцефалопатия или други прояви на цироза. Ако се наблюдават тежка хипербилирубинемия >20 mg/dL (>360 μmol/L), повишено PT или INR (без ефект след подкожно приложение на витамин К) и енцефалопатия, рискът от смърт е 20-50%, а рискът от развитие на чернодробна цироза е 50%.

Чернодробната цироза може да се прояви с минимални признаци на алкохолен хепатит или симптоми на усложнения на крайния стадий на заболяването. Често се наблюдават портална хипертония (често с езофагеални варици и стомашно-чревно кървене, асцит, портосистемна енцефалопатия), хепаторенален синдром или дори развитие на хепатоцелуларен карцином.

Хроничното алкохолно чернодробно заболяване може да се прояви с контрактура на Дюпюитрен, паяжинообразни ангиоми, периферна невропатия, енцефалопатия на Вернике, психоза на Корсаков и характеристики на хипогонадизъм и феминизация при мъжете (напр. гладка кожа, липса на мъжки тип плешивост, гинекомастия, тестикуларна атрофия). Тези характеристики е по-вероятно да отразяват ефектите на алкохолизма, отколкото чернодробното заболяване. Недохранването може да причини уголемяване на паротидните жлези. Инфекция с вируса на хепатит C се среща при приблизително 25% от алкохолиците, комбинация, която значително влошава прогресията на чернодробното заболяване.

Алкохолното чернодробно заболяване има следните форми:

• Алкохолна адаптивна хепатопатия
• Алкохолно мастно чернодробно заболяване
• Алкохолна чернодробна фиброза
• Остър алкохолен хепатит
• Хроничен алкохолен хепатит
• Алкохолна цироза на черния дроб
• Хепатоцелуларен карцином

А. Ф. Блугер и И. Н. Новицки (1984) разглеждат тези форми на алкохолно увреждане на черния дроб като последователни етапи на един единствен патологичен процес.

Алкохолното чернодробно заболяване може да бъде диагностицирано по време на рутинни изследвания, например за животозастраховане или други медицински състояния, когато се открият хепатомегалия, повишени серумни трансаминази, GGT или макроцитоза.

[ 30 ], [ 31 ]

Диагностика алкохолно чернодробно заболяване

Алкохолът се счита за причина за чернодробно заболяване при всеки пациент, който консумира повече от 80 г алкохол на ден. При съмнение за диагнозата се извършват чернодробни функционални изследвания, пълна кръвна картина и серологични тестове за хепатит. Няма специфични тестове за потвърждаване на алкохолно чернодробно заболяване.

Умереното повишаване на нивата на аминотрансферазите (< 300 IU/L) не отразява степента на увреждане на черния дроб. По-късно нивата на AST надвишават ALT и съотношението им е по-голямо от 2. Причината за намаляването на ALT е дефицитът на пиридоксин фосфат (витамин B6 ₎, който е необходим за ензимната функция. Ефектът му върху AST е по-слабо изразен. Серумните нива на гама-глутамил транспептидаза (GGT) се повишават в резултат на индуцирана от етанол стимулация на ензима. Макроцитозата (среден корпускуларен обем по-голям от 100) отразява директния ефект на алкохола върху костния мозък, както и развитието на макроцитна анемия поради дефицит на фолат, характерна за недохранването при алкохолизъм. Индексът на тежест на чернодробното заболяване се определя от съдържанието на серумния билирубин (секреторна функция), PT или INR (синтетичен капацитет на черния дроб). Тромбоцитопенията може да е резултат от директния токсичен ефект на алкохола върху костния мозък или от хиперспленизъм, който се наблюдава при портална хипертония.

Инструментално изследване обикновено не е необходимо за поставяне на диагноза. Ако се извършва по други причини, абдоминалната ултразвукова диагностика или компютърна томография могат да потвърдят мастен черен дроб или да демонстрират спленомегалия, портална хипертония или асцит.

Пациенти с аномалии, предполагащи алкохолно чернодробно заболяване, трябва да бъдат изследвани за други чернодробни заболявания, които изискват лечение, особено вирусен хепатит. Тъй като характеристиките на мастния черен дроб, алкохолния хепатит и цирозата често съществуват едновременно, точната характеристика на находките е по-важна от назначаването на чернодробна биопсия. Чернодробна биопсия се извършва, за да се определи тежестта на чернодробното заболяване. Ако се открие отлагане на желязо, количественото определяне на желязото и генетичното изследване могат да помогнат за изключване на наследствена хемохроматоза като причина.

Общи принципи на доказване на алкохолна етиология на чернодробното увреждане

1. Анализ на анамнестични данни относно количеството, вида и продължителността на консумацията на алкохол. Трябва да се има предвид, че пациентите често крият тези данни.
2. Идентифициране на маркери (стигми) на хроничен алкохолизъм по време на преглед:

• характерен външен вид: „смачкан вид“ („банкнотен вид“); подпухнало лилаво-синьо лице с мрежа от разширени кожни капиляри в областта на крилата на носа („червен нос на алкохолик“), бузите, ушните миди; подуване на клепачите; венозна конгестия на очните ябълки; изразено изпотяване; следи от предишни наранявания и костни фрактури, изгаряния, измръзвания;
• тремор на пръстите, клепачите, езика;
• поднормено тегло; затлъстяването е често срещано;
• промени в поведението и емоционалното състояние (еуфория, разпуснатост, фамилиарност, често психическа депресия, емоционална нестабилност, безсъние);
• Контрактура на Дюпюитрен, хипертрофия на паротидните жлези;
• мускулна атрофия;
• изразени признаци на хипогонадизъм при мъжете (атрофия на тестисите, женски тип окосмяване, ниска експресия на вторични полови белези, гинекомастия).

3. Идентифициране на съпътстващи заболявания на вътрешните органи и нервната система - спътници на хроничния алкохолизъм: остър ерозивен, хроничен ерозивен и хроничен атрофичен гастрит, пептична язва; хроничен панкреатит (често калциращ); синдром на малабсорбция; кардиопатия; полиневропатия; енцефалопатия.
4. Характерни лабораторни данни:

• Пълна кръвна картина - анемия нормо-, хипо- или хиперхромна, левкопения, тромбоцитопения;
• Биохимичен кръвен тест: повишена активност на аминотрансферазите (алкохолното увреждане на черния дроб се характеризира с по-значително повишаване на аспарагинова аминотрансфераза), гама-глутамил транспептидаза (дори при липса на повишаване на нивото на аминотрансферазите), алкална фосфатаза; хиперурикемия; хиперлипидемия;
• Имунологичен кръвен тест: повишени нива на имуноглобулин А.

Характерни хистологични данни при изследване на чернодробни биопсии:

• откриване на алкохолен хиалин (телца на Малори) в хепатоцитите;
• мастна дегенерация;
• увреждане на перивенуларните хепатоцити;
• перицелуларна фиброза.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Ранна диагностика

Ранната диагноза до голяма степен зависи от бдителността на лекаря. Ако лекарят подозира, че пациентът злоупотребява с алкохол, трябва да се използва въпросникът CAGE. Всеки положителен отговор е на стойност 1 точка. Резултат от 2 точки или повече предполага, че пациентът има проблеми, свързани с алкохола. Първите прояви на заболяването могат да бъдат неспецифични диспептични симптоми: анорексия, сутрешно гадене и оригване.

[ 39 ], [ 40 ]

Въпросник CAGE

• Случвало ли ви се е да изпитвате нужда да се напиете до степен да припаднете?
• Дразните ли се някога, когато някой ви прави предложения за консумация на алкохол?
• Чувствате ли се виновни, че пиете твърде много алкохол?
• Пиете ли алкохол сутрин, за да се излекувате от махмурлук?
• диария, неясна болка и чувствителност в горния десен квадрант на корема или треска.

Пациент може да потърси медицинска помощ поради такива последици от алкохолизма като социална дезадаптация, трудности при изпълнение на работата, злополуки, неподходящо поведение, гърчове, тремор или депресия.

Алкохолното чернодробно заболяване може да бъде диагностицирано по време на рутинни изследвания, например за животозастраховане или други медицински състояния, когато се открият хепатомегалия, повишени серумни трансаминази, GGT или макроцитоза.

Физическите признаци може да не показват патология, въпреки че уголемен и болезнен черен дроб, изпъкнали съдови „паяци“ и характерни признаци на алкохолизъм допринасят за правилната диагноза. Клиничните данни не отразяват хистологичните промени в черния дроб, а биохимичните параметри на чернодробната функция може да са нормални.

[ 41 ], [ 42 ]

Биохимични показатели

Серумната трансаминазна активност рядко надвишава 300 IU/L. Активността на AST, която се освобождава от увредените от алкохола митохондрии и гладкомускулна тъкан, е повишена в по-голяма степен от активността на ALT, която е локализирана в черния дроб. При алкохолно чернодробно заболяване съотношението AST/ALT обикновено надвишава 2, което отчасти се дължи на факта, че пациентите развиват дефицит на пиридоксал фосфат, биологично активна форма на витамин B6, която е необходима за функционирането на двата ензима.

Определянето на серумната GGT активност се използва широко като скринингов тест за алкохолизъм. Повишената GGT активност се дължи предимно на ензимна индукция, но увреждането на хепатоцитите и холестазата могат да играят роля. Този тест дава много фалшиво положителни резултати поради други фактори, като лекарства и съпътстващи заболявания. Фалшиво положителни резултати се наблюдават при пациенти, чиято GGT активност е в горната граница на нормата.

Активността на серумната алкална фосфатаза може да бъде значително повишена (повече от 4 пъти над нормата), особено при пациенти с тежка холестаза и алкохолен хепатит. Серумният IgA може да бъде изключително висок.

Определянето на съдържанието на алкохол в кръвта и урината може да се използва клинично при пациенти, които злоупотребяват с алкохол, но го отричат.

При алкохолен ексцес и хроничен алкохолизъм се наблюдават неспецифични промени в кръвния серум, включително повишени нива на пикочна киселина, лактат и триглицериди, и намалени нива на глюкоза и магнезий. Хипофосфатемията е свързана с нарушена бъбречна тубулна функция, независимо от нарушената чернодробна функция. Ниските серумни нива на трийодотиронин (Т3) очевидно отразяват намаленото превръщане на Т4 в Т3 в черния дроб. Нивата на Т3 са обратно пропорционални на тежестта на алкохолното чернодробно заболяване.

Колаген тип III може да бъде оценен чрез серумните нива на проколаген тип III пептид. Серумните нива на колаген тип IV и ламинин позволяват оценка на компонентите на базалната мембрана. Резултатите от тези три теста корелират с тежестта на заболяването, степента на алкохолен хепатит и консумацията на алкохол.

Други биохимични параметри в серума са по-показателни за злоупотреба с алкохол, отколкото за алкохолно чернодробно заболяване. Те включват определяне на активността на глутамат дехидрогеназата в серума, митохондриалния изоензим AST. Серумният невъглехидратен трансферин може да бъде полезен индикатор за алкохолен излишък, независимо от чернодробното заболяване, но измерването му не е налично във всички лаборатории.

Дори чувствителни биохимични методи може да не открият алкохолно чернодробно заболяване, така че в съмнителни случаи трябва да се извърши чернодробна биопсия.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Хематологични промени

Макроцитозата със среден корпускуларен обем по-голям от 95 fL (95 μm3 ⁾ вероятно се дължи на директния ефект на алкохола върху костния мозък. Дефицитът на фолат и витамин B12 се дължи на недохранване. При 90% от пациентите с алкохолизъм се установява комбинация от увеличен среден корпускуларен обем и повишена GGT активност.

Биопсия на черния дроб

Чернодробната биопсия потвърждава чернодробно заболяване и злоупотребата с алкохол като най-вероятната причина. В разговор с пациента опасността от увреждане на черния дроб може да бъде подчертана по-убедително.

Чернодробната биопсия има важна прогностична стойност. Самите мастни промени нямат толкова сериозно значение, колкото перивенуларната склероза, която е предшественик на цироза. Въз основа на биопсията е възможно да се потвърди и диагнозата на вече развита цироза.

Неалкохолният стеатохепатит (НАСХ) може да бъде причинен от различни причини. За разлика от алкохолното увреждане, при НАСХ промените са по-локализирани в перипорталната зона.

Лечение алкохолно чернодробно заболяване

Избягването на алкохол е основният подход при лечението; то може да предотврати по-нататъшно увреждане на черния дроб и по този начин да удължи живота. Отлични резултати могат да бъдат постигнати чрез усилията на групи за подкрепа като Анонимни алкохолици, при условие че пациентът е позитивно мотивиран.

Пациенти с тежки соматични увреждания отказват алкохол по-често от пациенти с психични разстройства. Според данни, получени при дългосрочно наблюдение на мъже, приети в хепатологичната клиника, тежкото заболяване е изиграло решаваща роля в решението за отказ от консумация на алкохол.

Непрекъснатите медицински грижи също са важни. Проучване на данни от проследяване на пациенти с алкохолно чернодробно заболяване, лекувани в Кралската безплатна болница между 1975 и 1990 г., установи, че 50% са останали въздържани, 25% са пили алкохол, но не в прекомерни количества, а 25% са продължили да злоупотребяват с алкохол въпреки лечението. При по-леки случаи лекар или медицинска сестра може да ограничи лечението до „кратки съвети“. Това е ефективно в 38% от случаите, въпреки че резултатите често са временни. В по-тежки случаи пациентът трябва да бъде насочен към психиатър.

Развитието на синдром на абстиненция (делириум тременс) може да се предотврати чрез предписване на хлорметиазол или хлордиазепоксид.

Подобрението в състоянието на пациента на фона на въздържание от алкохол и почивка на легло понякога е толкова впечатляващо, че всъщност позволява диагностицирането на предишен алкохолизъм.

По време на периода на отказване от алкохол или възстановяване от чернодробна декомпенсация, на пациентите се предписват допълнителни хранителни вещества под формата на протеини и витамини. Първоначално съдържанието на протеини трябва да бъде 0,5 г/кг, след което възможно най-бързо се увеличава до 1 г на 1 кг телесно тегло. Енцефалопатията може да бъде причина за ограничаване на приема на протеини. Такива пациенти обикновено имат недостатъчни калиеви резерви, така че като правило към диетата се добавя калиев хлорид с магнезий и цинк. Предписват се големи дози витамини, особено от групите B, C и K (интравенозно, ако е необходимо).

Пациентите от средната класа, разбира се, трябва да бъдат посъветвани да се въздържат напълно от алкохол, особено ако чернодробната биопсия е разкрила фиброза в зона 3. Ако не могат да се придържат към безалкохолен режим, се препоръчва да следват добре балансирана диета със съдържание на протеини от 1 g на 1 kg телесно тегло, с енергийна стойност най-малко 2000 kcal. Желателно е приемането на умерени витаминни добавки.

Симптоматичното лечение включва поддържащи грижи. Диетичното хранене и витамините от група В са необходими, особено през първите няколко дни от въздържанието от алкохол. Тези мерки обаче не влияят на резултата дори при хоспитализирани пациенти с алкохолен хепатит. Алкохолната абстиненция изисква употребата на бензодиазепини (напр. диазепам). Прекомерната седация при пациенти с установено алкохолно чернодробно заболяване може да ускори развитието на чернодробна енцефалопатия.

Има малко специфични лечения за алкохолно чернодробно заболяване. Ефикасността на глюкокортикоидите при алкохолен хепатит е спорна, но те са запазени за пациенти с най-тежкото заболяване. Лекарствата, за които се очаква да намалят фиброзата (напр. колхицин, пенициламин) или възпалението (напр. пентоксифилин), са били неефективни. Пропилтиоурацил може да има известна полза при лечение на предполагаемото хиперметаболитно състояние на алкохолен черен дроб, но неговата ефикасност не е потвърдена. Антиоксидантите (напр. S-аденозил-b-метионин, полиненаситен фосфатидилхолин) показват обещаващо подобрение при чернодробно увреждане, но изискват допълнителни проучвания. Антиоксиданти като силимарин (млечен трън) и витамини А и Е не са доказали своята ефективност.

Трансплантацията на черен дроб може да увеличи петгодишната преживяемост на пациентите до повече от 80%. Тъй като до 50% от пациентите продължават да пият алкохол след трансплантация, повечето програми изискват шестмесечно въздържание от алкохол, преди да се извърши трансплантация.

Прогноза

Прогнозата за алкохолно чернодробно заболяване се определя от тежестта на чернодробната фиброза и възпаление. С елиминирането на алкохола, мастната хепатоза и алкохолният хепатит без фиброза са обратими; при въздържание от алкохол, пълното разрешаване на мастната хепатоза настъпва в рамките на 6 седмици. С развитието на чернодробна цироза и нейните усложнения (асцит, кървене), петгодишната преживяемост е приблизително 50%: цифрата може да бъде по-висока при въздържание от алкохол и по-ниска при продължаваща консумация на алкохол. Алкохолното чернодробно заболяване, особено в комбинация с хроничен вирусен хепатит C, предразполага към развитие на хепатоцелуларен карцином.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]