Лимфом на Ходжкин (болест на Ходжкин)

Ходжкиновият лимфом (болест на Ходжкин) е локализирана или дисеминирана злокачествена пролиферация на клетки от лимфоретикуларната система, засягаща главно тъканта на лимфните възли, далака, черния дроб и костния мозък.

Симптомите включват безболезнена лимфаденопатия, понякога с треска, нощно изпотяване, постепенна загуба на тегло, сърбеж, спленомегалия и хепатомегалия. Диагнозата се основава на биопсия на лимфни възли. Лечението е 75% лечебно и се състои от химиотерапия и/или лъчетерапия.

В Съединените щати всяка година се диагностицират около 75 000 нови случая на лимфом на Ходжкин. Съотношението мъже и жени е 1,4:1. Лимфомът на Ходжкин е рядък преди 10-годишна възраст и е най-често срещан между 15 и 40 години.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини и патофизиология на лимфома на Ходжкин

Ходжкиновият лимфом е резултат от клонална трансформация на В-клетки, която води до образуването на двуядрени клетки на Рийд-Щернберг. Причината за заболяването е неизвестна, но има връзка с наследственост и фактори на околната среда (напр. професии като дървообработване; лечение с фенитоин, лъчетерапия или химиотерапия; инфекция с вируса на Епщайн-Бар, Mycobacterium tuberculosis херпесен вирус тип 6, HIV). Рискът от заболяването е повишен при лица с определен тип имуносупресия (напр. пациенти, претърпели трансплантация, получаващи имуносупресори), при пациенти с вродени имунодефицитни състояния (напр. атаксия-телеангиектазия, синдроми на Клайнфелтер, Чедиак-Хигаши, Уискот-Олдрич), при пациенти с някои автоимунни заболявания (ревматоиден артрит, нетропична спру, синдром на Сьогрен, системен лупус еритематозус).

Повечето пациенти имат бавно прогресиращо увреждане на клетъчния имунитет (функцията на Т-клетките), което благоприятства развитието на бактериални, атипични гъбични, вирусни и протозойни инфекции. Хуморалният имунитет (производството на антитела) също е нарушен при пациенти с прогресиращо заболяване. Сепсисът често е причина за смърт.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми на болестта на Ходжкин

Повечето пациенти се представят с безболезнени, уголемени шийни лимфни възли. Въпреки това, болка в засегнатата област може да се появи след консумация на алкохол, което е един от ранните признаци на заболяването, въпреки че механизмът на болката е неясен. Друга проява на заболяването възниква, когато туморът се разпространи през ретикулоендотелната система към съседни тъкани. Характеризира се с ранна поява на силен сърбеж. Честите симптоми включват треска, нощно изпотяване, спонтанна загуба на тегло (>10% от телесното тегло за 6 месеца) и признаци на увреждане на вътрешни лимфни възли (медиастинални или ретроперитонеални), висцерални органи (черен дроб) или костен мозък. Често се наблюдава спленомегалия, а може да се развие и хепатомегалия. Понякога е налице треска на Пел-Ебщайн (редуване на повишена и нормална телесна температура; висока телесна температура се появява в продължение на няколко дни, след което се променя на нормална или ниска температура през следващите няколко дни или седмици). Кахексията се появява с напредването на заболяването.

Засягането на костите често е асимптоматично, но могат да се появят вертебрални остеобластични лезии (слонски прешлени) и по-рядко болка, дължаща се на остеолитични лезии и компресионни фрактури. Интракраниални, стомашни и кожни лезии са редки и предполагат ХИВ-асоцииран Ходжкинов лимфом.

Локалните компресии от туморни маси често причиняват симптоми като жълтеница поради интрахепатална или екстрахепатална обструкция на жлъчните пътища; оток на краката поради обструкция на лимфните пътища в ингвиналната област или таза; диспнея и хрипове с трахеобронхиална компресия; белодробни абсцеси или кухини поради инфилтрация на белодробния паренхим, които могат да симулират лобарна консолидация или бронхопневмония. Епидуралната инвазия може да доведе до компресия на гръбначния мозък и да причини параплегия. Синдромът на Хорнер и ларингеалната парализа могат да бъдат причинени от компресия на симпатиковите шийни и рекурентни ларингеални нерви от уголемени лимфни възли. Невралгиите могат да бъдат резултат от компресия на нервните коренчета.

Стадий на болестта на Ходжкин

След като диагнозата бъде установена, изборът на терапия се определя от стадия на заболяването. Често използваната система за стадиране е системата на Ан Арбър, която се основава на следните данни: външен медицински преглед; резултати от инструментални изследвания, включително компютърна томография на гръдния кош, коремните органи и таза; биопсия на костен мозък. Лапаротомията не е задължително условие. Други изследвания за определяне на стадия на заболяването могат да включват ПЕТ сканиране, функционални сърдечни и белодробни тестове.

Модификация на Cotswold на системата за стадиране NN RBOR за ходжкинови и неходжкинови лимфоми

Етап	Критерии
Аз	Лезия на една лимфоидна зона
II	Лезия на 2 или повече лимфоидни зони от едната страна на диафрагмата
III	Засягане на лимфните възли, далака или и двете от двете страни на диафрагмата
IV	Екстранодални лезии (костен мозък, бели дробове, черен дроб)

Подкатегория E показва засягане на екстранодални области, съседни на засегнатите лимфни възли (напр. засягане на медиастинални лимфни възли, белодробен хилум с инфилтрация на съседни области на белодробната тъкан се класифицира като стадий HE). Категорията, класифицирана като "A", показва липсата на системни симптоми, "B" показва наличието на системни симптоми (загуба на тегло, треска или нощно изпотяване). Системните симптоми обикновено се откриват в стадий III или IV (20-30% от пациентите); "X" се използва за обозначаване на размера на лезията, който е по-голям от 10 cm в максимален размер или по-голям от 1/3.диаметър на гръдния кош на рентгенова снимка.

Буквата А на който и да е етап показва липсата на системни клинични прояви при пациента. Буквата B показва наличието на поне един системен симптом в анамнезата на пациента. Наличието на системни симптоми корелира с отговора на лечението.

Диагноза на лимфома на Ходжкин

Ходжкинов лимфом се подозира при пациенти с безболезнена лимфаденопатия или медиастинална аденопатия, открити при рутинна рентгенография на гръдния кош. Такава лимфаденопатия може да е резултат от инфекциозна мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусна инфекция, неходжкинов лимфом или левкемия. Рентгенографската картина на гръдния кош е подобна на тази при рак на белия дроб, саркоидоза или туберкулоза.

Рентгеновата снимка на гръдния кош обикновено е последвана от биопсия на лимфните възли, ако компютърната томография (КТ) или позитронно-емисийната томография (ПЕТ) потвърдят резултатите. Ако са увеличени само медиастиналните възли, се извършва медиастиноскопия или процедура на Чембърлейн (ограничена лява горна торакотомия, която позволява биопсия на медиастинален възел с помощта на медианоскоп). Може да се препоръча и КТ-насочвана биопсия за диагностициране на лимфом.

Трябва да се направи пълна кръвна картина, СУЕ, алкална фосфатаза, както и изследвания на чернодробната и бъбречната функция. Други изследвания трябва да се извършват в зависимост от показанията (напр. ЯМР за симптоми на гръбначния мозък, костна сцинтиграфия за осалгия).

Биопсията разкрива клетки на Рийд-Щернберг (големи бинокулярни клетки) в характерен хетерогенен клетъчен инфилтрат, състоящ се от хистиоцити, лимфоцити, моноцити, плазматични клетки и еозинофили. Класическият лимфом на Ходжкин има 4 хистологични подтипа; има и тип с преобладаване на лимфоцити. Някои антигени върху клетките на Рийд-Щернберг могат да помогнат за диференцирането на лимфома на Ходжкин от НХЛ и класическия лимфом на Ходжкин с тип с преобладаване на лимфоцити.

Могат да бъдат открити аномалии в други тестове, но те са с малка диагностична стойност. Общ кръвен тест може да покаже лека полиморфонуклеарна левкоцитоза. Лимфопенията понякога се наблюдава в началото, като става по-тежка с напредването на заболяването. Еозинофилия и тромбоцитоза могат да се наблюдават при 20% от пациентите. Анемия, често микроцитна, обикновено се развива с напредването на заболяването. Анемията се характеризира с нарушена реутилизация на желязо и ниски нива на серумно желязо, нисък капацитет за свързване с желязо и повишено желязо в костния мозък. Панцитопенията се развива с инфилтрация на костния мозък, което е типично за типа на лимфоидно изчерпване. Хиперспленизъм може да се появи при пациенти с изразена спленомегалия. Серумната алкална фосфатаза може да бъде повишена, но това не винаги показва засягане на черния дроб или костния мозък. Повишените нива на левкоцитната алкална фосфатаза, серумния хаптоглобин, СУЕ и други показатели за остра фаза обикновено отразяват активността на заболяването.

Хистологични подтипове на лимфома на Ходжкин (класификация на СЗО)

Хистологичен тип	Морфологични характеристики	Имунофенотип	Сблъскваемост
Класическа
Нодуларна склероза	Плътна фиброзна тъкан около нодулите на Ходжкин	CD15, CD30	67%
Смесена клетка	Умерен брой клетки на Рийд-Щернберг със смесен инфилтрат	CD30	25%
Лимфоидно преобладаване	Малко клетки на Рийд-Щернберг, много В-клетки, ретикуларна склероза	CD30
Лимфоидно изчерпване	Многобройни клетки на Рийд-Щернберг и интензивна фиброза	CD30	Рядко
Тип с преобладаване на нодуларни лимфоиди
	Малко неопластични клетки (L&H клетки), много малки B клетки, нодуларни характеристики	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Лечение на лимфом на Ходжкин

Лечението на пациенти със стадий IA, IIA, IB или IIB на заболяването обикновено се провежда с помощта на химиотерапия в комбинация с лъчетерапия. Такава терапия води до възстановяване на 80% от пациентите. При пациенти с наличие на основна туморна маса в медиастинума, продължителността на химиотерапията може да бъде по-дълга и се използват различни химиотерапевтични режими преди започване на лъчетерапията.

Стадий IIIA обикновено се лекува с комбинирана химиотерапия, със или без лъчетерапия на първичната лезия. Излекуване се постига в 75-80% от случаите.

Стадий IIIB изисква полихимиотерапия, понякога в комбинация с лъчетерапия. Самото приложение на лъчетерапия не води до излекуване. Възстановяване се постига в 70-80% от случаите.

В стадии IVA или IVB се използва полихимиотерапия съгласно режима ABVD [доксорубицин (Адриамицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин], което води до пълна ремисия при 70-80% от пациентите, с 10-15-годишна преживяемост без заболяване при 50% от пациентите. Режимът MOPP [мехлоретамин, винкристин (Онковин), прокарбазин, преднизолон] вече не се използва поради странични ефекти, включително вторична анемия. Следните лекарства също са ефективни: нитрозоуреи, ифосфамид, цисплатин или карбоплатин, етопозид. Обещаваща комбинация от лекарства е Stanford V, 12-седмичен химиотерапевтичен режим. Пациентите, които не постигнат пълна ремисия или имат рецидив на заболяването в рамките на 12 месеца, имат лоша прогноза. При пациенти с рецидивиращо или рефракторно заболяване, които са се повлияли от химиотерапия, автоложната трансплантация на хемопоетични стволови клетки може да бъде ефективна.

Усложнения при терапия на болестта на Ходжкин

Химиотерапията с MORR-подобни режими увеличава риска от вторична левкемия, която обикновено се развива след 3 години. Химиотерапията и лъчетерапията увеличават риска от злокачествени солидни тумори (напр. рак на гърдата, стомашно-чревния тракт, рак на белия дроб, сарком на меките тъкани). Медиастиналното облъчване увеличава риска от коронарна атеросклероза. Рискът от рак на гърдата се увеличава при жените 7 години след завършване на лъчетерапията на близките лимфни възли.

Ходжкинов лимфом. Проследяване след завършване на лечението

Оценка	Програма
Медицински преглед, пълна кръвна картина, тромбоцити, СУЕ, кръвна химия	Първите 2 години - след 3-4 месеца, 3-5 години - след 6 месеца, > 5 години - след 12 месеца
Рентгенова снимка на гръдния кош при всяко посещение, ако не е извършена компютърна томография на гръдния кош	Първите 2 години - след 3 месеца, 3-5 години - след 6 месеца, > 5 години - след 12 месеца
КТ на гръдните органи	Първите 2 години - след 6-8 месеца, 3-5 години - след 12 месеца, > 5 години, ако се открият аномалии при рентгенография
КГ на коремната кухина и тазовите органи	Етапи I и II: първите 5 години ежегодно, останалите етапи: първите 2 години на всеки 6 месеца, от 3 до 5 години - ежегодно
Нива на тиреоидни хормони	На всеки 6 месеца след облъчване на шията
Годишна мамография 7 години след лечението	При облъчване над диафрагмата при пациенти под 30-годишна възраст
Годишна мамография, започваща от 37-годишна възраст	За облъчване над диафрагмата при пациенти над 30-годишна възраст

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Прогноза за лимфом на Ходжкин

При лимфома на Ходжкин липсата на рецидив на заболяването в продължение на 5 години се счита за излекуване; рецидивът след 5 години е изключително рядък. Химиотерапията със или без лъчетерапия позволява излекуване при повече от 75% от новодиагностицираните пациенти. Изборът на лечение е доста сложен и зависи от стадия на заболяването.