Неходжкинов лимфом

Неходжкиновите лимфоми са хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с моноклонална пролиферация на злокачествени лимфоидни клетки в лимфоретикуларни зони, включително лимфни възли, костен мозък, далак, черен дроб и стомашно-чревния тракт.

Заболяването обикновено се проявява с периферна лимфаденопатия. При някои форми обаче няма уголемяване на лимфните възли, но в циркулиращата кръв има анормални лимфоцити. За разлика от лимфома на Ходжкин, заболяването се характеризира с дисеминация на процеса по време на поставяне на диагнозата. Диагнозата се основава на резултатите от биопсия на лимфен възел или костен мозък. Лечението включва лъчетерапия и/или химиотерапия, трансплантация на стволови клетки обикновено се извършва като спасителна терапия в случай на непълна ремисия или рецидив на заболяването.

Неходжкиновият лимфом е по-често срещан от Ходжкиновия лимфом. Той е шестият най-често срещан рак в Съединените щати, като всяка година се съобщават приблизително 56 000 нови случая на неходжкинов лимфом във всички възрастови групи. Неходжкиновият лимфом обаче не е самостоятелно заболяване, а категория лимфопролиферативни злокачествени заболявания. Честотата на заболеваемост се увеличава с възрастта (средната възраст е 50 години).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини за неходжкинов лимфом

Повечето неходжкинови лимфоми (80 до 85%) произхождат от В клетки, а останалите - от Т клетки или естествени клетки убийци. Във всички случаи източникът са ранни или зрели прогениторни клетки.

Причината за неходжкиновите лимфоми е неизвестна, въпреки че, както при левкемията, има силни индикации за вирусен произход (напр. вирус на човешка Т-клетъчна левкемия/лимфом, вирус на Епщайн-Бар, ХИВ). Рисковите фактори за развитие на неходжкинови лимфоми включват имунодефицит (вторична имуносупресия след трансплантация, СПИН, първични имунни заболявания, синдром на сухото око, ревматоиден артрит), инфекция с Helicobacter pylori, излагане на определени химикали и предишно лечение на ходжкинов лимфом. Неходжкиновите лимфоми са вторият най-често срещан рак при ХИВ-инфектирани пациенти и много пациенти с първичен лимфом развиват СПИН. Пренареждането на C-myc е характерно за някои лимфоми, свързани със СПИН.

Левкемията и неходжкиновите лимфоми имат много общи характеристики, тъй като и двете патологии включват пролиферация на лимфоцити или техни прекурсори. При някои видове неходжкинови лимфоми клинична картина, подобна на левкемия с периферна лимфоцитоза и засягане на костния мозък, се наблюдава при 50% от децата и 20% от възрастните. Диференциалната диагноза може да бъде трудна, но лимфомът обикновено се диагностицира при пациенти със засягане на много лимфни възли (особено медиастинални), малък брой циркулиращи анормални клетки и бластни форми в костния мозък (< 25%). Левкемичната фаза обикновено се развива при агресивни лимфоми, с изключение на лимфома на Бъркит и лимфобластните лимфоми.

Хипогамаглобулинемията, причинена от прогресивно намаляване на производството на имуноглобулини, се среща при 15% от пациентите и може да предразположи към развитие на тежки бактериални инфекции.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми на неходжкинов лимфом

При много пациенти заболяването се проявява с асимптоматична периферна лимфаденопатия. Уголемените лимфни възли са еластични и подвижни, по-късно се сливат в конгломерати. При някои пациенти заболяването е локализирано, но при повечето има множество области на засягане. Медиастиналната и ретроперитонеалната лимфаденопатия могат да причинят симптоми на компресия в различни органи. Екстранодалните лезии могат да доминират в клиничната картина (например, засягането на стомаха може да симулира рак; чревният лимфом може да причини синдром на малабсорбция; при пациенти с ХИВ често е засегната централната нервна система).

Кожата и костите първоначално са засегнати при 15% от пациентите с агресивни лимфоми и при 7% с индолентни лимфоми. Понякога пациенти с обширно коремно или гръдно заболяване развиват хилозни асцити или плеврални изливи поради запушване на лимфните пътища. Загубата на тегло, треската, нощното изпотяване и астенията показват дисеминирано заболяване. Пациентите могат също да имат спленомегалия и хепатомегалия.

Две характеристики са типични за НХЛ и са редки при лимфома на Ходжкин: може да има зачервяване и подуване на лицето и шията поради компресия на горната празна вена (синдром на горната празна вена или синдром на горния медиастинум), компресията на уретера от ретроперитонеални и/или тазови лимфни възли нарушава потока на урината през уретера и може да доведе до вторична бъбречна недостатъчност.

Анемията се наблюдава първоначално при 33% от пациентите и се развива постепенно при повечето пациенти. Анемията може да се дължи на следните причини: кървене от гастроинтестинален лимфом със или без тромбоцитопения; хиперспленизъм или Coombs-позитивна хемолитична анемия; инфилтрация на костния мозък от лимфомни клетки; миелосупресия, причинена от химиотерапия или лъчетерапия.

Т-клетъчният лимфом/левкемия (асоциирана с HTLV-1) има остро начало, бурно клинично протичане с кожна инфилтрация, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия и левкемия. Левкемичните клетки са злокачествени Т-клетки с променени ядра. Често се развива хиперкалцемия, свързана повече с хуморални фактори, отколкото с костни лезии.

Пациентите с анапластичен едроклетъчен лимфом имат бързо прогресиращи кожни лезии, аденопатия и засягане на висцералните органи. Заболяването може да бъде сбъркано с лимфом на Ходжкин или метастази от недиференциран рак.

Стадиране на неходжкинови лимфоми

Въпреки че понякога се срещат локализирани неходжкинови лимфоми, заболяването обикновено е дисеминирано при поставяне на диагнозата. Тестовете за определяне на стадия включват компютърна томография на гръдния кош, корема и таза, позитронно-емисийна томография (ПЕТ) и биопсия на костен мозък. Окончателното стадиране на неходжкиновите лимфоми, както и на лимфома на Ходжкин, се основава на клинични и хистологични находки.

Класификация на неходжкиновите лимфоми

Класификацията на неходжкиновите лимфоми продължава да се развива, отразявайки новите знания за клетъчната природа и биологичната основа на тези хетерогенни заболявания. Най-широко използваната е класификацията на СЗО, която отразява имунофенотипа, генотипа и цитогенетиката на клетките; съществуват и други систематизации на лимфомите (напр. класификацията на Лион). Най-важните нови видове лимфоми, включени в класификацията на СЗО, са лимфоидни тумори, свързани с лигавицата; мантийноклетъчен лимфом (преди дифузен дребноклетъчен лимфом с разцепени клетки); и анапластичен едроклетъчен лимфом, хетерогенно заболяване с Т-клетъчен произход в 75%, В-клетъчен произход в 15% и некласифицируемо в 10%. Въпреки разнообразието от видове лимфоми, лечението им често е едно и също, с изключение на отделните видове Т-клетъчен лимфом.

Лимфомите обикновено се разделят на индолентни и агресивни. Индолентните лимфоми прогресират бавно и реагират на терапия, но са нелечими. Агресивните лимфоми прогресират бързо, но реагират на терапия и често са лечими.

При децата неходжкиновите лимфоми почти винаги са агресивни. Фоликуларните и други индолентни лимфоми са много редки. Лечението на агресивни лимфоми (на Бъркит, дифузен едроклетъчен В-клетъчен и лимфобластен лимфом) изисква специални подходи поради засягането на области като стомашно-чревния тракт (особено в терминалния илеум); менинги и други органи (като мозък, тестиси). Необходимо е също така да се вземе предвид възможното развитие на странични ефекти от терапията, като вторични злокачествени заболявания, кардиореспираторни усложнения и необходимостта от запазване на фертилитета. В момента изследванията са насочени към решаване на тези въпроси, както и към изучаване на развитието на туморния процес на молекулярно ниво, прогностичните фактори на детския лимфом.

Подтипове на неходжкинов лимфом (класификация на СЗО)

В-клетъчни тумори

Т- и NK-клетъчни тумори

От В-клетъчни прекурсори В-клетъчен прекурсор лимфобластна левкемия/лимфом От зрели В-клетки В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия/дребноклетъчен лимфом. В-клетъчна пролимфоцитна левкемия. Лимфоплазматичен лимфом. В-клетъчен лимфом на маргиналната зона на слезката. Косматоклетъчна левкемия. Плазмоклетъчен миелом/плазмоцитом. Екстранодален маргинален зонов лимфоиден тъканен В-клетъчен лимфом (MALT лимфом). В-клетъчен лимфом на нодалната маргинална зона. Фоликуларен лимфом. Мантийно-клетъчен лимфом. Дифузни едроклетъчни В-клетъчни лимфоми (включително медиастинален едроклетъчни В-клетъчни лимфоми, първичен ексудативен лимфом). Лимфом на Бъркит

От Т-клетъчни прекурсори Т-клетъчен прекурсор лимфобластна левкемия/лимфом. От зрели Т-клетки Т-клетъчна пролимфоцитна левкемия. Т-клетъчна левкемия на големи гранулирани левкоцити. Агресивна NK клетъчна левкемия. Възрастна Т-клетъчна левкемия/лимфом (HTLV1-позитивна). Екстранодален I-MKD клетъчен лимфом, назален тип. Хепатоспленален Т-клетъчен лимфом. Подкожен паникулитоподобен Т-клетъчен лимфом. Mycosis fungoides/синдром на Sezary. Анапластичен едроклетъчен лимфом от T/NK клетки, първичен кожен тип. Периферен Т-клетъчен лимфом, неспецифичен. Ангиоимунобластичен Т-клетъчен лимфом

MALT - лимфоидна тъкан, свързана с лигавицата.

НК - естествени убийци.

HTLV 1 (човешки Т-клетъчен левкемичен вирус 1) - човешки Т-клетъчен левкемичен вирус 1.

Агресивен.

Мързелив.

Ленив, но бързо прогресиращ.

[ 9 ]

Диагностика на неходжкинови лимфоми

Неходжкинов лимфом се подозира при пациенти с безболезнена лимфаденопатия или когато медиастинална аденопатия се открие при рутинна рентгенография на гръдния кош. Безболезнената лимфаденопатия може да е резултат от инфекциозна мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусна инфекция или левкемия.

Рентгенографските находки могат да наподобяват рак на белия дроб, саркоидоза или туберкулоза. По-рядко заболяването се открива поради лимфоцитоза в периферната кръв и неспецифични симптоми. В такива случаи диференциалната диагноза включва левкемия, инфекция с вируса на Епщайн-Бар и синдром на Дънкан.

Извършва се рентгенова снимка на гръдния кош, ако не е била направена преди това, и биопсия на лимфни възли, ако лимфаденопатията се потвърди чрез CG или PET сканиране. Ако медиастиналните лимфни възли са увеличени, пациентът трябва да се подложи на биопсия на лимфни възли под контрол на CG или медиастиноскопия. Рутинно се извършват следните изследвания: пълна кръвна картина, алкална фосфатаза, бъбречни и чернодробни функционални изследвания, LDH, пикочна киселина. Други изследвания се извършват въз основа на предварителни данни (напр. ЯМР за симптоми на компресия на гръбначния мозък или аномалии на ЦНС).

Хистологичните критерии за биопсия включват нарушаване на нормалната структура на лимфните възли и инвазия на капсулата, както и откриване на характерни туморни клетки в съседна мастна тъкан. Имунофенотипизирането определя естеството на клетките, идентифицира специфични подтипове и помага за определяне на прогнозата и лечението на пациента; тези изследвания трябва да се извършват и върху периферни кръвни клетки. Наличието на пан-левкоцитен антиген CD45 помага за изключване на метастатичен рак, който често се открива в диференциалната диагноза на недиференцирани ракови заболявания. Определянето на общ левкоцитен антиген и пренареждане на гени (документира B- или T-клетъчна клоналност) е задължително при фиксирани тъкани. Цитогенетичните изследвания и флоуцитометрията изискват пресни биопсии.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Лечение на неходжкинови лимфоми

Лечението на неходжкиновия лимфом варира значително в зависимост от клетъчния тип на лимфома и има много лечебни програми, което не ни позволява да ги разгледаме подробно. Подходите към лечението на локализирани и дисеминирани стадии на лимфома, както и на агресивни и индолентни лимфоми, са коренно различни.

Локализиран неходжкинов лимфом (стадии I и II)

Индолентният лимфом рядко се диагностицира в локализиран стадий, но когато е налице локализирано заболяване, регионалната лъчетерапия може да доведе до дългосрочна ремисия. Въпреки това, заболяването може да рецидивира повече от 10 години след лъчетерапията.

Около половината от пациентите с агресивни лимфоми се диагностицират в локализиран стадий, като в този случай полихимиотерапията със или без регионална лъчетерапия обикновено е ефективна. Пациентите с лимфобластни лимфоми или лимфом на Бъркит, дори с локализирано заболяване, трябва да се лекуват с интензивни полихимиотерапевтични режими с профилактика на ЦНС. Може да се наложи поддържаща терапия (при лимфобластен лимфом), но е възможно пълно възстановяване.

Често срещана форма на неходжкинов лимфом (стадии III и IV)

Съществуват различни подходи за лечение на индолентни лимфоми. Може да се използва подход „наблюдение и изчакване“, терапия с един алкилиращ агент или комбинация от 2 или 3 химиотерапевтични агента. Изборът на лечебна стратегия се основава на редица критерии, включително възраст, функционално състояние, степен на заболяването, размер на тумора, хистологичен вариант и очакван отговор на лечението. Ритуксимаб (анти-CD20 антитяло към В клетки) и други биологични агенти са ефективни, използвани в комбинация с химиотерапия или като монотерапия. Последните съобщения за антитела, конюгирани с радиоизотопи, са обещаващи. Въпреки че преживяемостта може да се измерва в години, дългосрочната прогноза е лоша поради появата на късни рецидиви.

За пациенти с агресивни В-клетъчни лимфоми (напр. дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом), стандартната комбинация е R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Пълна регресия на заболяването се наблюдава при повече от 70% от пациентите и зависи от рисковата категория (дефинирана от IPI). Повече от 70% от пациентите с пълен отговор на лечението се възстановяват, рецидивите след 2 години след завършване на лечението са рядкост.

Използването на автоложна трансплантация в терапия от първа линия се проучва. Според IPT, пациенти с висок риск могат да бъдат избрани за режими с интензифицирана доза. В момента се проучва дали тази лечебна стратегия подобрява шансовете за излекуване. Избрани пациенти с мантелноклетъчен лимфом също могат да бъдат кандидати за този вид терапия.

Рецидив на агресивен лимфом

Първият рецидив след терапия от първа линия почти винаги се лекува с автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пациентите трябва да са под 70 години, да имат добро общо състояние, да реагират на стандартна химиотерапия и да имат необходимия брой събрани CD34+ стволови клетки (от периферна кръв или костен мозък). Консолидиращата миелоаблативна терапия включва химиотерапия със или без лъчетерапия. Използването на имунотерапия (напр. ритуксимаб, ваксинация, IL-2) след завършване на химиотерапията е в процес на проучване.

При алогенна трансплантация стволовите клетки се събират от съвместим донор (брат, сестра или съвместим несвързан донор). Алогенната трансплантация осигурява двоен ефект: възстановяване на нормалната хематопоеза и ефект „присадка срещу болест“.

Възстановяване се очаква при 30-50% от пациентите с агресивни лимфоми, лекувани с миелоаблативна терапия. При индолентни лимфоми възстановяването след автоложна трансплантация е под въпрос, въпреки че ремисия може да се постигне по-често, отколкото само с палиативна терапия. Смъртността на пациентите след прилагане на миелоаблативен режим варира от 2 до 5% след автоложна трансплантация и около 15% след алогенна трансплантация.

Последиците от стандартната и високодозовата химиотерапия са вторични тумори, миелодисплазия и остра миелоидна левкемия. Химиотерапията в комбинация с лъчетерапия увеличава този риск, въпреки че честотата на тези усложнения не надвишава 3%.

Прогноза на неходжкиновите лимфоми

Прогнозата за пациенти с Т-клетъчен лимфом обикновено е по-лоша, отколкото за пациенти с В-клетъчни лимфоми, въпреки че по-новите интензивни програми за лечение подобряват прогнозата.

Преживяемостта също зависи от много фактори. Международният прогностичен индекс (IPI) често се използва за агресивни лимфоми. Той се основава на 5 рискови фактора: възраст над 60 години, лошо общо състояние [според ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], повишен LDH, екстранодално заболяване, стадий III или IV. Ефективността на лечението се влошава с увеличаване на броя на рисковите фактори; действителната преживяемост зависи и от клетъчния тип на тумора, например при едроклетъчен лимфом 5-годишната преживяемост при пациенти с 0 или 1 рисков фактор е 76%, докато при пациенти с 4 или 5 рискови фактора е само 26%. Обикновено пациентите с > 2 рискови фактора трябва да се подложат на по-агресивно или експериментално лечение. За индолентни лимфоми се използва модифициран Международен прогностичен индекс за фоликуларен лимфом (FLIPI).