Неходжкинови лимфоми

Неходжкинови лимфоми са хетерогенна група от заболявания, характеризиращи се с злокачествена моноклонална пролиферация на лимфоидни клетки в лимфоретикуларната зони, включително лимфни възли, костен мозък, далак, черен дроб и стомашно-чревния тракт.

Болестта обикновено се проявява чрез периферна лимфаденопатия. В някои форми обаче няма увеличение в лимфните възли, но в циркулиращата кръв има анормални лимфоцити. За разлика от Hodgkin's лимфома, заболяването се характеризира с разпространение на процеса по време на диагнозата. Диагнозата се основава на резултатите от биопсия на лимфните възли или костния мозък. Лечението включва радиация и / или химиотерапия, трансплантацията на стволови клетки обикновено се извършва като спасителна терапия за непълна ремисия или рецидив на заболяването.

Неходжкинов лимфом е по-често срещан от лимфома на Ходжкин. По отношение на честотата на поява в САЩ тя се нарежда на шесто място сред другите видове рак и около 56 000 нови случая на неходжкинов лимфом се регистрират ежегодно сред всички възрастови групи. Въпреки това, неходжкинов лимфом не е едно заболяване, а една цяла категория лимфопролиферативни злокачествени заболявания. Честотата на заболеваемостта се увеличава с възрастта (средната възраст е 50 години).

[1], [2], [3]

Причини за неходжкинов лимфом

Повечето неходжкинови лимфоми (80 до 85%) се получават от В клетки, в противен случай източникът на тумори е Т клетки или естествени убийци. Във всички случаи източникът е ранните или зрели прогениторни клетки.

Причината за неходжкинов лимфом е неизвестна, въпреки че, както в левкемия, има силни индикации за вирусни заболявания (например, вирус на Т-клетъчна левкемия / лимфом, Epstein-Barr вирус, HIV). Рисковите фактори за развитието на не-Hodgkins лимфом са имунна недостатъчност (средно след трансплантацията имуносупресия, СПИН, първичните имунни заболявания, синдром "сухото око", RA), инфекция на Helicobacter Pylori, излагането на някои химикали, предишно лечение на лимфом на Ходжкин. Неходжкинов лимфом е втората по честота на поява на рак при HIV-инфектирани пациенти, много пациенти с първична лимфома се определя от СПИН. Реорганизирането на C-tus е характерно за някои лимфоми, свързани със СПИН.

Левкемиите и неходжкинските лимфоми имат много често срещани симптоми, тъй като и при тази, и в други патологии се наблюдава пролиферация на лимфоцити или техните прекурсори. В някои видове лимфом клинична картина неходжкинов подобен на левкемия с периферна лимфоцитоза и засягане на костния мозък, той присъства в 50% от децата и 20% възрастни. Диференциална диагноза може да бъде трудно, но обикновено при пациенти с включване на лимфен възел на много (особено mediastinapnyh), малко количество на циркулиращите анормални клетки и доменните форми в костния мозък (<25%), диагностицирани с лимфом. Фазата на левкемия обикновено се развива с агресивни лимфоми, с изключение на лимфома на Бъркит и лимфобластните лимфоми.

Хипогамаглобулинемията, причинена от прогресиращия спад в производството на имуноглобулини, се наблюдава при 15% от пациентите и може да предразположи към развитието на тежки бактериални инфекции.

[4], [5], [6], [7], [8]

Симптоми на неходжкинови лимфоми

При много пациенти заболяването проявява асимптоматична периферна лимфаденопатия. Уголемените лимфни възли са еластични и подвижни, по-късно се сливат в конгломерати. Някои пациенти имат локализирано заболяване, но повечето имат множество зони на увреждане. Медиастилната и ретроперитонеална лимфаденопатия може да бъде причина за симптомите на компресия в различни органи. Екстранодален лезии могат да доминират клиничната картина (например, стомашно поражение, може да имитира рак, лимфом, на дебелото черво може да предизвика синдром на малабсорбция при пациенти с HIV често са засегнати CNS).

Кожата и костите първоначално са засегнати при 15% от пациентите с агресивни лимфоми и 7% при индолентни лимфоми. Понякога пациентите с изразен процес в коремната или гръдната кухина развиват циститен асцит или плеврален излив, причинени от запушване на лимфните канали. Загубата на тегло, треска, нощни изпотявания и астения показват разпространено заболяване. Пациентите могат също да имат спленомегалия и хепатомегалия.

Две функция са характерни с НХЛ и рядко при болестта на Ходжкин: може да се случи хиперемия и оток на лицето и шията, поради компресия на горна празна вена (синдром на горна празна вена или горната част на медиастинума-ти синдром), компресия на уретерите ретроперитонеален и / или тазовите лимфни възли дава урината преминава през уретера и може да доведе до вторична бъбречна недостатъчност.

Анемията първоначално присъства при 33% от пациентите и постепенно се развива при повечето пациенти. Анемията може да бъде причинена от следното: кървене с лимфом на храносмилателния тракт с или без тромбоцитопения; хиперплазия или комомбс-положителна хемолитична анемия; инфилтрация на костен мозък от лимфомни клетки; Миелосупресия, причинена от химиотерапия или лъчелечение.

Т-клетъчен лимфом / левкемия (свързан с HTLV-1) има малък начало, бързо клинично протичане с кожата инфилтрация, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, и левкемия. Клетките от левкемия са злокачествени Т клетки с променени ядра. Често се наблюдава хиперкалцемия, свързана повече с хуморални фактори, отколкото с увреждане на костите.

Пациентите с анапластичен голям клетъчен лимфом имат бързо прогресиращи кожни лезии, аденопатия и лезии на висцерални органи. Това заболяване може да бъде погрешно за лимфома на Hodgkin или за метастази на недиференциран рак.

Поставяне на неходжкинов лимфом

Въпреки че понякога се откриват локализирани неходжкинови лимфоми, обикновено по време на диагностицирането, заболяването има разпространен характер. Необходимите изследвания за поставяне са CT на гръдния кош, корема и таза, PET и биопсия на костния мозък. Крайното поставяне на неходжкинов лимфом, както при лимфома на Hodgkin, се основава на клинични и хистологични данни.

Класификация на неходжкинови лимфоми

Класификацията на неходжкинските лимфоми продължава да се развива, отразявайки новите познания за клетъчното естество и биологичната основа на тези хетерогенни заболявания. Най-честата е класификацията на СЗО, която отразява имунофенотипа, генотипа и цитогенезата на клетките; има и друга систематизация на лимфоми (например класификацията на Лион). Най-важните нови видове лимфоми, включени в класификацията на СЗО, са лимфоидните тумори, свързани с лигавиците; лимфома на клетките на мантията (особено на дифузен малко разцепен клетъчен лимфом) и анапластичен едроклетъчен лимфом, хетерогенна заболяване при 75% от случаите се срещат в Т-клетки, 15% - на В-клетки в 10% от случаите - некласифицирани. Въпреки това, въпреки разнообразието от видове лимфоми, тяхното лечение често не е различно, освен отделни видове Т-клетъчни лимфоми.

Лимфомите обикновено се разделят на безразлични и агресивни. Индолентните лимфоми бавно прогресират и "реагират" на терапията, но са неизлечими. Агресивните лимфоми бързо напредват, но "реагират" на терапията и често са лечими.

При децата, неходжкинските лимфоми са почти винаги агресивни. Фоликуларните и други индолентни лимфоми са много редки. Лечение на агресивни лимфоми (Бъркит, дифузен едроклетъчен лимфом и лимфобластна) изисква специални подходи поради участие в областите на процеса, такива като стомашно-чревния тракт (особено в терминалния илеум); церебрални мембрани и други органи (като мозъка, тестисите). Необходимо е също така да се вземе под внимание възможността за странични ефекти от лечението, като вторични неоплазии, кардиореспираторни усложнения, както и необходимостта от запазване на плодородието. Понастоящем изследователските дейности са насочени към решаване на тези проблеми, както и проучване на развитието на туморния процес на молекулярно ниво, прогностични фактори за детския лимфом.

Подтипове на неходжкинов лимфом (класификация на СЗО)

Тумори на В-клетките

Т- и NK-клетъчни тумори

От прекурсорите на В клетките В-лимфобластна левкемия / лимфом от В-клетъчни прогенитори От зрелите В клетки В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия / малък клетъчен лимфоцитен лимфом. B-клетъчна пролимфоцитна левкемия. Лимфоплазмоцитарная лимфома. В-клетъчен лимфом от клетките на маргиналната зона на далака. Косматоклетъчна левкемия. Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома. Екраннодален В-клетъчен лимфом на маргиналната зона на лимфоидна тъкан (МАЛТ-лимфом). Нодния В-клетъчен лимфом от клетките в маргиналната зона. Фоликуларен лимфом. Лимфом от клетките на зоната на мантията. Дифузни големи B-клетъчни лимфоми. (включително медиастинален широко-клетъчен В-клетъчен лимфом, предимно ексудативен лимфом). Лимфома на Бъркит

От Т-клетъчни предшественици Т-лимфобластна левкемия / лимфом от Т-клетъчни прогенитори. От зрелите Т клетки Т-клетъчна пролимфоцитна левкемия. Т-клетъчна левкемия от големи гранулирани бели кръвни клетки. Агресивна НК клетъчна левкемия. Т-клетъчна левкемия / възрастен лимфом (HTLV1-позитивен). Екраннодален 1MKD-клетъчен лимфом, назален тип. Хепатоспленен Т-клетъчен лимфом. Подкожен панкулит-подобен Т-клетъчен лимфом. Гъбична микоза / Cesary синдром. Анапластичен голям клетъчен лимфом от Т / NK клетки, първичен кожен тип. Периферна Т-клетъчна лимфома, неспецифична. Ангиоимунобластна Т-клетъчна лимфома

МАЛТ - лимфоидна тъкан, свързана с лигавиците.

НК е естествен убиец.

HTLV 1 (вирус на човешка Т-клетъчна левкемия 1) е вирус на човешка Т-клетъчна левкемия 1.

Агресивни.

Безболезен.

Индолентна, но бързо прогресивна.

[9]

Диагностика на неходжкинови лимфоми

При пациенти с безболезнена лимфаденопатия или при откриване на медиастинална аденопатия по време на рутинно рентгеново изследване на гърдите се подозира не-ходжкинов лимфом. Безболезнена лимфаденопатия може да бъде резултат от инфекциозна мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусна инфекция или левкемия.

Рентгеновите данни могат да бъдат подобни на рак на белия дроб, саркоидоза или туберкулоза. По-рядко заболяването се открива във връзка с лимфоцитозата в периферната кръв и наличието на неспецифични симптоми. В такива случаи се прави диференциална диагноза с левкемия, инфекция, причинена от вируса на Epstein-Barr и синдрома на Дънкан.

Радиография на гръдния кош се извършва, ако не е извършена предварително, както и биопсия на лимфната възли, ако лимфаденопатията се потвърди при CG или PET изследване. Ако има разширени медиастинални лимфни възли, пациентът трябва да претърпи биопсия на лимфната възел под контрола на CG или медиастиноскопия. Следните тестове се извършват рутинно: общ кръвен тест, алкална фосфатаза, бъбречни и чернодробни функционални тестове, LDH, пикочна киселина. Други изследвания се извършват въз основа на предварителни данни (напр. MRI със симптоми на компресия на гръбначния мозък или аномалии на ЦНС).

Хистологичните критерии за биопсия са нарушаването на нормалната структура на лимфната възел и инвазията на капсулата, както и откриването на характерни туморни клетки в съседната мастна тъкан. Имунофенотипизмът определя естеството на клетките, идентифицира специфични подтипове и помага за определяне на прогнозата и тактиката на пациентското управление; тези проучвания трябва да се извършват и върху периферни кръвни клетки. Наличието на панелоцитен антиген CD45 помага да се изключи метастатичен рак, който често се среща при диференциална диагностика на недиференцирани видове рак. Определянето на общия левкоцитен антиген и генното пренареждане (документираща клоналност на В- или Т-клетки) задължително се извършва върху фиксирани тъкани. Цитогенетичните изследвания и поточната цитометрия изискват нови проби от биопсия.

[10], [11], [12], [13], [14]

Лечение на неходжкинови лимфоми

Лечението на неходжкинов лимфом варира значително в зависимост от клетъчния тип лимфом и има много програми за лечение, които не ни позволяват да се занимаваме с тяхното подробно лечение. Основно различни подходи към лечението на локализирани и разпространени стадии на лимфома, както и на агресивни и индолентни лимфоми.

Локализираната форма на неходжкинов лимфом (етапи I и II)

Диагнозата на индолентна лимфома рядко се установява на мястото на локализираната лезия, но при наличие на такава лезия, регионалната лъчетерапия може да доведе до дългосрочна ремисия. Въпреки това, повече от 10 години след радиационната терапия, болестта може да се повтори.

Около половината от пациентите с агресивни лимфоми се откриват в стадия на локализирани лезии, при които полихемотерапията в комбинация с регионална лъчетерапия или без нея обикновено е ефективна. Пациентите с лимфобластни лимфоми или лимфоми на Бъркит, дори при локализирани лезии, трябва да бъдат лекувани с интензивни схеми на полихемотерапия с превенция на участието на ЦНС. Може да се наложи поддържаща терапия (с лимфобластна лимфома), но въпреки това е възможно пълно възстановяване.

Общата форма на неходжкинов лимфом (III и IV етапи)

Има различни подходи към лечението на индолентни лимфоми. Може да се приложи подход "чакай и изчакай", терапия с едно алкилиращо лекарство или комбинация от 2 или 3 лекарства за химиотерапия. Изборът на тактики за лечение се основава на редица критерии, включително възраст, общ статус, разпространение на заболяването, размер на тумора, хистологичен вариант и очакваната ефикасност на лечението. Ефективен ритуксимаб (анти-CD20 антитела срещу В клетки) и други биологични агенти, които се използват в комбинация с химиотерапия или като монотерапия. Обещаващи са скорошни съобщения за използването на антитела, конюгирани с радиоизотопи. Въпреки че оцеляването на пациентите може да бъде оценено от години, дългосрочната прогноза е неблагоприятна поради появата на късни рецидиви.

При пациенти с агресивен В-клетъчен лимфом (например, дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом) стандарт е комбинация на R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон). Пълната регресия на заболяването се наблюдава при повече от 70% от пациентите и зависи от категорията на риска (дефинирана от MPI). Повече от 70% от пациентите с пълен отговор на лечението се възстановяват, рецидивите 2 години след завършване на лечението са редки.

Проследява се ефективността на автоложната трансплантация в първата линия на лечение. В съответствие с MPI пациентите с висок риск могат да бъдат избрани за лечение с режими с интензификация на дозата. Понастоящем се проучва дали такава терапевтична тактика увеличава шансовете за лечение. Индивидуални пациенти с лимфом от клетки в зоната на мантията също могат да бъдат кандидати за този тип терапия.

Рецидив на агресивен лимфом

Първият рецидив след първата терапия е почти винаги лекуван чрез трансплантация на автоложни стволови клетки. Пациентите трябва да бъдат под 70 години с задоволително общо състояние, отговарят на стандартна химиотерапия и имат необходимото количество от събраните CD34 + стволови клетки (ограда от периферна кръв или костен мозък). Консолидиращата миелоаблативна терапия включва химиотерапия с или без лъчетерапия. Предстои да се проучи възможността за използване на имунотерапия (например ритуксимаб, ваксинация, IL-2) след завършване на химиотерапията.

При алогенна трансплантация стволовите клетки се събират от съвместим донор (брат, сестра или съвместим несвързан донор). Алогенната трансплантация осигурява двоен ефект: възстановяването на нормалната хематопоеза и ефекта "присадка срещу болестта".

Възстановяването се очаква при 30-50% от пациентите с агресивни лимфоми, подложени на миелоаблативна терапия. При индолентни лимфоми, възстановяването след автоложна трансплантация е съмнително, въпреки че ремисия може да бъде постигната по-често, отколкото само с палиативната терапия. Смъртността на пациентите след прилагане на миелоаблативния режим е 2 до 5% след автоложна трансплантация и около 15% след алогенна.

Последиците от стандартната и високата доза химиотерапия са вторични тумори, миелодисплазия и остра миелобластна левкемия. Химиотерапията, комбинирана с лъчетерапия, увеличава този риск, въпреки че честотата на тези усложнения не надвишава 3%.

Прогноза на неходжкинов лимфом

Прогнозата при пациенти с Т-клетъчен лимфом е обикновено по-лоша, отколкото при пациенти с В-клетъчни лимфоми, въпреки че използването на нови програми за интензивно лечение подобрява прогнозата.

Оцеляването също зависи от много фактори. Международният прогностичен индекс (IPI) често се използва в агресивните лимфоми. Той се основава на 5 рискови фактора: възраст над 60 години, лошо общо състояние [според ECOG (Източна кооперативна онкологична група)], повишено LDH, екстранодални лезии, фаза III или IV. Ефективността на лечението се влошава с нарастващия брой рискови фактори; реално оцеляване зависи също от вида на туморна клетка, например, голям клетъчен лимфом с 5-годишно оцеляване на пациенти с 0 или 1 рисков фактор е 76%, докато при пациенти с 4 или 5 рискови фактори - само 26%. Обикновено пациентите с> 2 рискови фактора трябва да бъдат подложени на по-агресивно или експериментално лечение. При индолентни лимфоми се използва модифициран международен прогностичен индекс за фоликуларен лимфом (FLIPI).