Обмен на билирубин

Билирубинът е крайният продукт на гниенето. Основната част (80-85%) на билирубин се образува от хемоглобина и само малка част от други протеини, съдържащи хема, например цитохром Р450. Образуването на билирубин се наблюдава в клетките на ретикулоендотелната система. Около 300 mg билирубин се образува ежедневно.

Превръщането на хема в билирубин се осъществява с участието на микрозомалния ензим хемоксигеназа, за който се изискват кислород и NADPH. Разцепването на порфириновия пръстен се извършва избирателно в метановата група в позиция а. Въглеродният атом, който е част от а-метановия мост, се окислява до въглероден окис и вместо моста се образуват две двойни връзки с кислородни молекули, идващи отвън. Полученият линеен тетрапирол е IX-алфа-биливердин в структурата. Освен това се превръща от биливердин редуктаза, цитозолен ензим, в IX-алфа-билирубин. Линейният тетрапирол от тази структура трябва да се разтваря във вода, докато билирубинът е вещество, разтворимо в мазнините. Разтворимостта в липидите се определя от структурата на IX-алфа-билирубин - чрез наличието на 6 стабилни вътремолекулярни водородни връзки. Тези връзки могат да бъдат унищожени от алкохола при диазореакция (Van den Berg), при която неконюгираният (индиректен) билирубин се превръща в конюгиран (директен) билирубин. In vivo стабилни водородни връзки се унищожават чрез естерификация с глюкуронова киселина.

Около 20% от циркулиращия билирубин се образува не от хемето на зрелите еритроцити, а от други източници. Малко количество идва от незрелите клетки на далака и костния мозък. При хемолиза тази сума се увеличава. Останалата част от билирубина се образува в черния дроб от протеини, съдържащи хеми, например миоглобин, цитохроми и други неидентифицирани източници. Тази фракция се увеличава при злокачествена анемия, еритропоетичен уропорфирин и синдром на Kriegler-Nayyar.

Транспорт и конюгация на билирубин в черния дроб

Неконюгираният билирубин в плазмата е твърдо свързан с албумина. Само много малка част от билирубин способен подложени на диализа, но под влиянието на веществата се конкурират за свързване билирубин с албумин (например, мастни киселини или органичен анион), може да се увеличи. Това е важно при бебета, за които редица лекарства (например, сулфонамиди и салицилати) могат да улеснят дифузията на билирубин в мозъка и по този начин подпомагат развитието на керниктер.

Чернодробна отделя много органични аниони, включително мастни киселини, жлъчни киселини и други компоненти жлъчни, не са свързани с zholchnym киселини като билирубин (въпреки силното си връзка с албумин). Изследванията показват, че билирубинът се отделя от албумина в синусоидите, дифузира се през слой от вода върху повърхността на хепатоцита. Предположените досега предположения за наличието на албуминови рецептори не са потвърдени. Прехвърляне на билирубин през плазмената мембрана на хепатоцитите чрез използване на транспортни протеини, такива като протеин транспорт на органични аниони и / или механизъм "тригер". Улавяне билирубин е висока ефективност поради бързото му метаболизъм в реакцията на черния дроб glyukuronidizatsii и изолирането в жлъчката, както и поради наличието в цитозола свързващи протеини като ligandiny (8 глутатион трансфераза).

Неконюгираният билирубин е неполярно (мастноразтворимо) вещество. Реакцията на конюгиране се превръща в полярен (водоразтворим материал), и по този начин могат да бъдат разпределени в жлъчката. Тази реакция протича чрез микрозомален ензим uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) превръщане неконюгиран билирубин конюгиран моно- и diglucuronide билирубин. UDFGT е един от няколко изоформи на ензима осигуряване на конюгиране на ендогенни метаболити, хормони и невротрансмитери.

Генът UDFGT билирубин е на втората двойка хромозоми. Структурата на гена е сложна. За всички изоформи на UDPGT, постоянните компоненти са екзони 2-5 на 3 'края на ДНК на гена. За да се изрази генът, трябва да се включи един от първите няколко екзона. По този начин, за образуването на билирубин-UDPGT изоензими 1 * 1 и 1 * 2, трябва да бъдат включени екзоните 1А и ID, съответно. Isozyme 1 * 1 участва в конюгирането на почти целия билирубин, а изоензим 1 * 2 почти или напълно не участва в това. Други екзони (IF и 1G) кодират изофемите на фенол-UDPGT. Така, изборът на една от последователностите на екзон 1 определя субстратната специфичност и свойствата на ензимите.

По-нататъшното експресиране на UDPGT 1 * 1 също зависи от промоторния регион в 5 'края, свързан с всеки от първите екзони. Промоторният регион съдържа TATAA последователността.

Подробности за структурата на гена са важни за разбиране на патогенезата на неконюгиран хипербилирубинемия (синдром на Gilbert и Crigler-Najjar) когато съдържанието на чернодробните ензими, отговорни за свързване, те са намалени или отсъстват.

Активността на UDFGT в жълтеницата на чернодробните клетки се поддържа на достатъчно ниво и дори се увеличава с холестаза. При новородени активността на UDFGT е ниска.

В човешката жлъчка, билирубинът е представен предимно от диглюкуронид. Превръщането на билирубин в моногликуронид, както и в диглюкуронид, се осъществява в същата микрозомна система на глюкуронил трансферазата. Когато претоварване билирубин, като хемолиза, за предпочитане оформен monoglyukuronida и съдържание се увеличава с намаляване на diglucuronide билирубин входящо или ензимна индукция.

Най-важното е конюгацията с глюкуронова киселина, но малко количество билирубин се конюгира със сулфати, ксилоза и глюкоза; с холестаза, тези процеси се засилват.

В по-късните стадии на жълтеница от холестатични или чернодробни клетки, въпреки високото съдържание на плазма, не се открива билирубин в урината. Очевидно причината за това е образуването на билирубин тип III, моноконюгиран, който е ковалентно свързан с албумина. Той не се филтрира в гломерулите и следователно не се появи в урината. Това намалява практическото значение на пробите, използвани за определяне съдържанието на билирубин в урината.

Екскрецията на билирубин в тубулите се осъществява с помощта на семейство от ATP-зависими мултиспецифични транспортни протеини за органични аниони. Процентът на транспортиране на билирубина от плазмата до жлъчката се определя от стадия на екскреция на глюкуронид билирубин.

Жлъчните киселини се транспортират до жлъчката с помощта на друг транспортен протеин. Наличието на различни механизми за транспорт на билирубин и жлъчни киселини може да бъде илюстриран с синдром на Dubin-Johnson, което пречи на отделянето на конюгиран билирубин, но запазва нормален екскреция на жлъчни киселини. Повечето от конюгирания билирубин в жлъчката е в смесени мицели, съдържащи холестерол, фосфолипиди и жлъчни киселини. Стойността на апарата на Голджи и микрофиламенти на цитоскелета на хепатоцити за вътреклетъчен транспорт на конюгиран билирубин не е установено, все още.

Дигилукуронидният билирубин, намиращ се в жлъчката, водоразтворим (полярна молекула), така че тънкото черво не се абсорбира. В дебелото черво конюгираният билирубин претърпява хидролиза на b-глюкуронидазни бактерии с образуването на уровилиногени. При бактериален холангит част от дилюлукуронид билирубин вече се хидролизира в жлъчния тракт, последвано от утаяване на билирубин. Този процес може да бъде важен за образуването на билирубин камъни в жлъчката.

Уролилиногенът, притежаващ неполярна молекула, се абсорбира добре в тънките черва и в минимално количество - в дебели. Малко количество уровилиноген, което нормално се абсорбира, отново се екскретира от черния дроб и бъбреците (ентерохепатален циркулационен кръг). Когато хепатоцитната функция е нарушена, нарушена е чернодробна реекспресия на уковилиногена и се увеличава бъбречната екскреция. Този механизъм обяснява уровилинонурия при алкохолно чернодробно заболяване, с повишена температура, сърдечна недостатъчност, както и в ранните стадии на вирусен хепатит.