Мезангиопролиферативен гломерулонефрит

Мезангиопролиферативният гломерулонефрит се характеризира с пролиферация на мезангиални клетки, разширяване на мезангиума и отлагане на имунни комплекси в мезангиума и под ендотела.

Мезангиопролиферативният гломерулонефрит е сравнително често срещан морфологичен тип гломерулонефрит, който отговаря (за разлика от предишните варианти) на всички критерии за гломерулонефрит като имунно-възпалително заболяване. Основните симптоми на мезангиопролиферативния гломерулонефрит са протеинурия, хематурия, а в някои случаи и нефротичен синдром и артериална хипертония. Протичането на мезангиопролиферативния гломерулонефрит е относително благоприятно. В нашите ранни наблюдения 10-годишната преживяемост (преди началото на терминална бъбречна недостатъчност) е била 81%. В момента съществува тенденция за разграничаване на различни клинични и морфологични варианти в зависимост от класа имуноглобулини, преобладаващи в гломерулните отлагания.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини и патогенеза на IgA нефропатия

Причините и патогенезата на IgA нефропатията са обект на интензивно проучване. Една хипотеза предполага анормално гликозилиране на IgA, което води до отлагането му в гломерулите и причинява активиране на левкоцитите и възпалителна каскада.

Вирусни (и други инфекциозни), хранителни и ендогенни антигени се обсъждат като възможни етиологични фактори. Сред вирусите се проучва възможната роля на респираторните вируси, цитомегаловируса и вируса на Епщайн-Бар. UHF облъчването на сливиците (вероятно стимулиращо ARVI) причинява влошаване на анализа на урината, особено при пациенти с анамнеза за макрохематурия.

Има данни за етиологичната роля на микотоксина. Смята се, че микотоксинът, попадайки в червата и нарушавайки функцията на имунната система на лигавицата, може да бъде причина за IgA-H при хората.

Сред хранителните антигени, ролята на глутена е доказана при някои пациенти. В серума на пациенти с IgA-H, титрите на IgA-AT към глиадин и други хранителни протеини са повишени. Възможна е ролята на ендогенни антигени, включително протеини на топлинния шок.

Генетичните фактори също са важни. Описани са асоциации между IgA нефрит и HLA-BW35, както и с HLA-DR4 антиген. Възможни са фамилни случаи. Има индикации за връзка между прогресията на IgA-H и полиморфизма на ACE гена.

Увреждането на бъбреците се характеризира с фокален или дифузен мезангиопролиферативен гломерулонефрит или други видове пролиферативен гломерулонефрит. В момента съществува тенденция за класифициране на други морфологични типове гломерулонефрит с отлагане на IgA в бъбреците като IgA-H. Морфологично, активността на IgA-H се оценява по същите признаци, както активността на други морфологични типове.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми на IgA нефропатия

Симптомите на IgA нефропатия се развиват в ранна възраст, по-често при мъжете. При 50% от пациентите се наблюдава рецидивираща макрохематурия, която се проявява при фебрилни респираторни заболявания в първите дни или дори часове на заболяването („синарингеална макрохематурия“), по-рядко след други заболявания, ваксинация или тежко физическо натоварване. Макрогематурията често е съпроводена с нискоинтензивна тъпа болка в долната част на гърба, преходна хипертония и понякога треска. Епизоди на макрохематурия могат да бъдат при преходна олигурична остра бъбречна недостатъчност, вероятно причинена от запушване на каналчетата от еритроцитни цилиндри.

В повечето случаи тези епизоди преминават безследно, но има описания на пациенти, при които бъбречната функция не е била напълно възстановена след остра бъбречна недостатъчност.

При други пациенти IgA нефритът протича латентно, с микрохематурия, често с лека протеинурия. При 15-50% от пациентите (обикновено по-възрастни и/или с микрохематурия) в късните стадии може да се присъедини нефротичен синдром (в наши наблюдения, при 25% от пациентите), а при 30-35% - артериална хипертония. Сред нашите пациенти с микрохематурия често се наблюдават системни симптоми: артралгия, миалгия, синдром на Рейно, полиневропатия, хиперурикемия.

IgA нефропатия

Основно място сред вариантите на мезангиопролиферативния гломерулонефрит заема гломерулонефритът с отлагане на имуноглобулин А в гломерулите - IgA нефрит, IgA нефропатия (IgA-H), болест на Бергер. Описан е от J. Berger et al. през 1967 г. като рецидивираща доброкачествена хематурия. В следващите години, при дългосрочно наблюдение, е установено, че при 20-50% от възрастните пациенти, бъбречната функция се влошава с времето. Сега се счита за персистиращо или бавно прогресиращо заболяване.

В момента обхватът на IgA-H се разширява значително. Редица изследователи включват и други видове нефрит в тази група, при които IgA се открива в гломерулите. Същевременно термините „IgA нефрит“ или по-често „IgA нефропатия“ постепенно се заменят с термина „Мезангиопролиферативен гломерулонефрит“, въпреки че се споменава, че IgA-H принадлежи към голяма група мезангиопролиферативни нефрити, която включва гломерулонефрит с C3 и IgG отлагания, както и гломерулонефрит с IgM отлагания.

Проблемът се усложнява допълнително от неясната връзка между IgA-H и хеморагичния васкулит (пурпура на Шонлайн-Хенох), при който серумните нива на IgA също са повишени и се откриват IgA отлагания в бъбреците, което води до възможността IgA-H да е моноорганна форма на хеморагичен васкулит.

Честотата на IgA нефрит сред другите видове гломерулонефрит е приблизително 30% в Азия и 10-12% в Европа и Австралия. В някои страни (Япония) IgA нефритът е станал разпространен (25-50%) сред всички случаи на хроничен гломерулонефрит. Според нашата клиника, той е открит в 12,7% от 1218 морфологично потвърдени случая на гломерулонефрит (8,5% от всички биопсии).

Диагностика на IgA нефропатия

В кръвния серум на 35-60% от пациентите съдържанието на IgA е повишено, като преобладават полимерните му форми. Степента на повишаване на IgA не отразява клиничния ход на заболяването и не влияе върху прогнозата. В серума се откриват и високи титри на имунни комплекси, съдържащи IgA, които в някои случаи съдържат антитела срещу бактериални, вирусни и хранителни антигени. Серумният комплемент обикновено е нормален.

Диференциалната диагноза на IgA нефропатията се провежда с уролитиаза, бъбречни тумори, IgA нефрит при хеморагичен васкулит и хроничен алкохолизъм, синдром на Алпорт и болест на тънката базална мембрана.

Болест на тънките базални мембрани (доброкачествена фамилна хематурия) е заболяване с добра прогноза, протичащо с микрохематурия; обикновено се унаследява по автозомно доминантен начин; няма IgA отлагания в бъбреците; за окончателно потвърждаване на диагнозата е необходимо измерване на дебелината на GBM чрез електронна микроскопия, която е 191 nm при болест на тънките мембрани и 326 nm при IgA-H.

Протичането на IgA-H е относително благоприятно, особено при пациенти с макрохематурия. Бъбречната недостатъчност се развива след 10-15 години при 15-30% от пациентите, като прогресира бавно.

Фактори, които влошават прогнозата на IgA нефропатията:

• тежка микрохематурия;
• изразена протеинурия;
• артериална хипертония;
• бъбречна недостатъчност;
• тежест на морфологичните промени (гломерулна склероза, интерстициум);
• отлагане на IgA в стените на периферните съдове;
• мъжки пол;
• по-напреднала възраст при начало на заболяването.

Л. Фримат и др. (1997) в проспективно проучване идентифицират 3 основни клинични фактора за лоша прогноза: мъжки пол, дневно ниво на протеинурия над 1 g и ниво на серумен креатинин над 150 mmol/l.

IgA-H често се появява отново в присадката, при 50% от реципиентите в рамките на 2 години. Трансплантацията на бъбрек от труп обаче има по-добра преживяемост на присадката в сравнение с други бъбречни заболявания. Трансплантация от HLA-идентични братя и сестри не се препоръчва.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лечение на мезангиопролиферативен гломерулонефрит и IgA нефропатия

Понастоящем лечението на мезангиопролиферативен гломерулонефрит и IgA нефропатия не е разработено. Това може отчасти да се обясни с високата вариабилност на резултатите от заболяването (терминална бъбречна недостатъчност се развива само при някои пациенти и с различна скорост) и трудността при прогнозиране на прогнозата при всеки отделен пациент, дори като се вземат предвид вече установените клинични и морфологични прогностични фактори. Повечето проучвания, проведени до момента, които стигат до заключението, че протеинурията намалява или функцията се стабилизира в резултат на терапията, се основават или на индивидуални наблюдения, или на ретроспективен анализ на данни.

Елиминиране на огнища на инфекция, тонзилектомия

Ефективността на други мерки, насочени към предотвратяване на обостряния на инфекцията, а именно отстраняване на източника на инфекция (тонзилектомия) и дългосрочна антибиотична терапия, все още е предмет на дебати. Тонзилектомията наистина намалява броя на епизодите на макрохематурия, а понякога и протеинурията и нивото на IgA в серума. Има данни за евентуален инхибиращ ефект на тонзилектомията върху прогресията на бъбречния процес. В тази връзка, тонзилектомията може да се препоръча на пациенти с чести обостряния на тонзилит.

Някои автори смятат, че краткосрочното антибиотично лечение на остра респираторна или стомашно-чревна инфекция е оправдано, особено когато инфекцията провокира епизоди на макрохематурия.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Глюкокортикостероиди и цитостатици

Няма данни за значителен ефект на имуносупресорите (глюкокортикоиди или комбинацията им с цитостатици) върху протичането на бавно прогресиращите форми на заболяването.

Голямо многоцентрово италианско проучване, което оценява ефикасността на глюкокортикоидите (алтерниращ се режим) при пациенти с висок риск от прогресия - ниво на протеинурия от 1-3,5 g/ден, потвърждава намаляване на протеинурията и стабилизиране на бъбречната функция.

В нашите наблюдения цитостатичната терапия е била ефективна при 59% от пациентите с мезангиопролиферативен гломерулонефрит. В рандомизирано проспективно проучване ефективността на пулсовата терапия с циклофосфамид е била същата като при перорално приложение, но е имало значително по-малко странични ефекти.

Циклофосфамид, дипиридамол, варфарин (фенилин)

Този трикомпонентен метод (циклофосфамид за 6 месеца, другите две лекарства за 3 години) намалява протеинурията и стабилизира бъбречната функция в контролирано проучване от Сингапур. Въпреки това, повторна оценка на пациентите в проучването в Сингапур след 5 години не показва разлика в скоростта на прогресия на бъбречната недостатъчност при лекуваните и нелекуваните пациенти.

Циклоспорин в доза от 5 mg/kg x дневно) в рандомизирано проучване намалява протеинурията, серумната IgA концентрация и експресията на интерлевкин-2 рецептори върху Т-клетките. В. Чабова и др. (1997) лекуват 6 пациенти с IgA нефропатия с протеинурия над 3,5 g/ден (средно 4,66 g/ден) и ниво на креатинин под 200 μmol/l с циклоспорин А; протеинурията намалява след 1 месец до 1,48 и след 12 месеца до 0,59 g/ден. Усложнения: хипертония (4 пациенти), хипертрихоза (2 пациенти), повръщане (1 пациент). В нашите проучвания циклоспорин А е причинил ремисия при 4 от 6 пациенти с резистентен или стероидозависим MPGN с нефротичен синдром.

Рибено масло, съдържащо омега-3 полиненаситени мастни киселини (които инхибират синтеза на възпалителни простагландини), е било неефективно при пациенти с IgA нефрит в три контролирани проучвания и е забавило прогресията на бъбречната недостатъчност в едно контролирано проучване при пациенти с умерено нарушена функция (креатинин <3 mg%), приемали 12 g/ден рибено масло в продължение на 2 години.

Следователно, въз основа на тежестта на прогнозата на различните варианти на IgA нефропатия, могат да се препоръчат следните терапевтични подходи:

• Агресивна терапия не е показана при пациенти с изолирана хематурия (особено с епизоди на синафарингеална макрохематурия), лека протеинурия (<1 g/ден) и нормална бъбречна функция. Могат да се предпишат АСЕ инхибитори (за нефропротективни цели) и дипиридамол;
• На пациенти с риск от прогресия (протеинурия >1 g в рамките на 24 часа, артериална хипертония, нормална или умерено намалена бъбречна функция или морфологични признаци на активност на заболяването) може да се предпише:
  • АСЕ инхибитори: продължителна употреба дори при нормално кръвно налягане;
  • рибено масло: 12 г/ден в продължение на 2 години (ефективността все още е под въпрос);
  • кортикостероиди: перорално приложение на преднизолон през ден, започвайки с 60 mg/ден в продължение на 3 месеца с постепенно намаляване на дозата;
• Пациенти с тежка протеинурия (>3 g/ден) или нефротичен синдром са показани за активна терапия - глюкокортикоиди, цитостатици (включително под формата на CFA пулсова терапия).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]