Лупус еритематозус и лупусен нефрит

Системният лупус еритематозус е най-често срещаното заболяване от групата на дифузните заболявания на съединителната тъкан, развиващо се на базата на генетично несъвършенство на имунната система и характеризиращо се с производството на широк спектър от автоантитела към компоненти на клетъчното ядро и цитоплазма, нарушение на клетъчната връзка на имунитета, водещо до развитие на имунокомплексно възпаление.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология

Разпространението на системния лупус еритематозус в европейските страни е 40 на 100 000 души население, а честотата е 5-7 случая на 100 000 души население, като тези цифри зависят от раса, възраст и пол. Повече от 70% от пациентите се разболяват на възраст 14-40 години, като пикът на честотата е на 14-25 години. Системният лупус еритематозус се развива при жени в детеродна възраст 7-9 пъти по-често, отколкото при мъжете.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини лупус еритематозус и лупусен нефрит.

Причината за системния лупус еритематозус е неизвестна и понастоящем се счита за мултигенно заболяване, тъй като са установени редица фактори (генетични, сексуални, екологични), които играят роля в развитието на имунни нарушения, които са в основата на заболяването.

• Значението на генетичните фактори се потвърждава от расовите характеристики на заболяването, високата честота на развитие на патологията при индивиди с определени хаплотипове на HLA системата, високата ѝ разпространеност сред роднините на пациентите, както и при индивиди с дефицит на ранните компоненти на комплементната система (особено C2 компонента).
• Ролята на половите хормони в етиологията се доказва от значителното преобладаване на жени сред пациентите със системен лупус еритематозус, което е свързано със способността на естрогените да потискат имунната толерантност и клирънса на циркулиращите имунни комплекси от мононуклеарни фагоцити. Значението на хиперестрогенемията се подчертава от високата честота на поява и обостряне на системен лупус еритематозус по време на бременност и след раждане, както и от неотдавнашното увеличение на честотата на жени в постменопаузалния период, приемащи хормонозаместителна терапия с лекарства, съдържащи естрогени.
• Сред факторите на околната среда най-голямо значение се отдава на ултравиолетовото лъчение (начало или обостряне на заболяването след инсолация). Причината за това е неясна, но се предполага, че увреждането на кожата, причинено от излагане на това лъчение, увеличава експресията на автоантигени и следователно имунния отговор.
• Други екзогенни фактори, които често причиняват развитието на заболяването, включват лекарства (хидралазин, изониазид, метилдопа) и инфекции (включително вирусни).

Лупусният нефрит е типичен имунокомплексен нефрит, чийто механизъм на развитие отразява патогенезата на системния лупус еритематозус като цяло. При системния лупус еритематозус се наблюдава поликлонална активация на В-клетките, която може да бъде причинена както от първичен генетичен дефект, така и от дисфункция на Т-лимфоцитите и намаляване на съотношението на CD4 ⁺ - и CD8 ⁺ -клетките. Изразената активация на В-лимфоцитите е съпроводена с производството на широк спектър от автоантитела (предимно към ядрени и цитоплазмени протеини) с последващо образуване на имунни комплекси.

Най-голямо значение в патогенезата на лупусния нефрит имат антителата към двуверижна (нативна) ДНК, които корелират с активността на нефрита и се откриват както в циркулиращите, така и във фиксираните имунни комплекси в гломерулите на бъбреците.

Производството на антитела към ДНК, която не се намира в свободна форма извън клетките (в комбинация с хистони образува нуклеозоми в сложната структура на ядрения хроматин) и по този начин е недостъпна за имунната система, става възможно поради загубата на имунна толерантност към собствения антиген. Това явление, от своя страна, е свързано с нарушаване на процеса на апоптоза - физиологичното отстраняване на стари и увредени клетки. Нарушената апоптоза води до появата на свободни нуклеозоми, които в резултат на дефектна фагоцитоза, заедно с други компоненти на ядрата на мъртвите клетки, навлизат в извънклетъчната среда и стимулират имунната система да произвежда автоантитела (предимно антитела към нуклеозоми, някои от които са антитела към ДНК).

В допълнение към антителата към ДНК се разграничават редица автоантитела към различни клетъчни структури, чиято роля в патогенезата на системния лупус еритематозус не е еднаква. Някои от тях имат висока специфичност и патогенност. По-специално, анти-Sm антителата са патогномонични за системния лупус еритематозус като цяло и се смята, че служат като ранен предклиничен маркер на заболяването, а анти-Ro и анти-Clq антителата са свързани с тежко бъбречно увреждане. Наличието на антифосфолипидни антитела е свързано с развитието на антифосфолипиден синдром при системен лупус еритематозус (вижте „Увреждане на бъбреците при антифосфолипиден синдром“).

Отлаганията на имунни комплекси в бъбречните гломерули се образуват в резултат на локално образуване или отлагане на циркулиращи имунни комплекси. Образуването на отлагания се влияе от размера, заряда, авидността на имунните комплекси, способността на мезангиума да ги елиминира и локалните интраренални хемодинамични фактори. Броят и локализацията на имунните отлагания и тежестта на възпалителния отговор в гломерулите са от определено значение. Чрез активиране на комплементната система, имунните комплекси насърчават миграцията на моноцити и лимфоцити в гломерулите, които секретират цитокини и други възпалителни медиатори, които активират коагулационната каскада, клетъчната пролиферация и натрупването на извънклетъчната матрица.

В допълнение към имунните комплекси, други патогенетични фактори играят роля в прогресията на лупусния нефрит: увреждане на ендотела от антифосфолипидни антитела с последващо нарушаване на производството на простациклин и активиране на тромбоцитите, което води до микротромбоза на гломерулните капиляри, артериална хипертония (чиято тежест се дължи на активността на лупусния нефрит) и хиперлипидемия при наличие на нефротичен синдром. Тези фактори допринасят за по-нататъшно увреждане на гломерулите.

[ 8 ], [ 9 ]

Симптоми лупус еритематозус и лупусен нефрит.

Симптомите на лупусен нефрит са полиморфни и се състоят от комбинация от различни признаци, някои от които са специфични за системен лупус еритематозус.

• Повишена телесна температура (от субфебрилна до висока температура).
• Кожни лезии: най-честите са еритема на лицето във формата на „пеперуда“, дискоидни обриви, но са възможни и еритематозни обриви на други места, както и по-редки видове кожни лезии (уртикариални, хеморагични, папулонекротични обриви, ретикуларно или дендритно ливедо с улцерация).
• Увреждането на ставите най-често се представя от полиартралгия и артрит на малките стави на ръцете, рядко съпроводени със ставна деформация.
• Полисерозит (плеврит, перикардит ).
• Периферен васкулит: капилярно заболяване на върховете на пръстите, по-рядко на дланите и стъпалата, хейлит (васкулит около червената граница на устните), енантем на устната лигавица.
• Увреждане на белите дробове: фиброзиращ алвеолит, дискоидна ателектаза, високо разположение на диафрагмата, водещо до развитие на рестриктивна дихателна недостатъчност.

Усложнения и последствия

Патологичният процес обхваща кожата, ставите, серозните мембрани, белите дробове, сърцето, но най-голямата опасност за живота на пациентите е увреждането на централната нервна система и бъбреците. Клинично, увреждане на бъбреците (лупусен нефрит) се открива при 50-70% от пациентите.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диагностика лупус еритематозус и лупусен нефрит.

С изчерпателна клинична картина на системен лупус еритематозус, диагнозата лупусен нефрит практически не е трудна.

Диагнозата се поставя при наличие на 4 или повече от 11-те диагностични критерия на Американското дружество по ревматология (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечение лупус еритематозус и лупусен нефрит.

Лечението на лупус еритематозус и лупус нефрит зависи от активността на заболяването, клиничния и морфологичния вариант на нефрита. Бъбречната биопсия е необходима за определяне на характеристиките на морфологичните промени, за да се избере адекватна терапия, както и за да се оцени прогнозата на заболяването. Терапията трябва да съответства на активността на заболяването: колкото по-висока е активността и колкото по-тежки са клиничните и морфологичните признаци на заболяването, толкова по-рано трябва да се предпише активна терапия. Значителен напредък в лечението на лупус нефрит е постигнат през последните 20 години благодарение на разработването на сложни терапевтични режими, включващи главно две групи лекарства.

Прогноза

През последните десетилетия имуносупресивната терапия е оказала най-голямо влияние върху протичането и прогнозата на системния лупус еритематозус и в частност на лупусния нефрит. Употребата първо на глюкокортикоиди, а след това и на цитостатични лекарства, е довела до увеличаване на 5-годишната преживяемост на пациентите със системен лупус еритематозус като цяло от 49 на 92% (1960-1995), пациентите с лупусен нефрит - от 44 на 82%, включително и при най-тежкия, клас IV - от 17 на 82%.

Основните фактори за неблагоприятна бъбречна прогноза при пациенти с Юлчаночен нефрит са повишените нива на креатинин в кръвта в началото на заболяването и артериалната хипертония. Допълнителни прогностични фактори включват дълга продължителност на нефрита, забавена имуносупресивна терапия, висока протеинурия или нефротичен синдром, тромбоцитопения, хипокомплементемия, нисък хематокрит, начало на системен лупус еритематозус в детска възраст или на възраст над 55 години, както и негроидна раса, тютюнопушене, мъжки пол и нисък социален статус. Отговорът на имуносупресивна терапия, определен след една година от нивата на протеинурия и концентрацията на креатинин в кръвта, служи като удобен индикатор при оценката на дългосрочната бъбречна прогноза.

Причините за смърт при пациенти с лупусен нефрит включват бъбречна недостатъчност, както и инфекции, включително сепсис, съдови заболявания (коронарна болест на сърцето, мозъчно-съдови усложнения), тромбоемболични усложнения, отчасти свързани с антифосфолипиден синдром.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]