Фокална сегментна гломерулосклероза

Фокалната сегментна гломерулосклероза е много рядък вариант на гломерулонефрит, наблюдаван при 5-10% от възрастните пациенти с хроничен гломерулонефрит (през последните 20 години - при 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини фокална сегментна гломерулосклероза.

Както при минималните гломерулни промени, при фокалната сегментна гломерулосклероза основната патология е увреждането на епителните клетки (подоцитите), откриваемо само чрез електронна микроскопия, и се обсъжда възможна роля на същите фактори, отговорни както за съдовата пропускливост, така и за „подоцитозата“. При фокалната сегментна гломерулосклероза обаче, промените в подоцитите, които са неспособни на репликация, постепенно водят до развитие на склероза. Възможната роля на циркулиращ патологичен фактор се подкрепя от описанието на жена със стероидно-резистентна фокална сегментна гломерулосклероза, която е родила две деца с протеинурия и хипоалбуминемия: и при двете деца протеинурията и нефротичният синдром изчезват съответно 2 и 3 седмици след раждането.

Въпреки умерените морфологични промени, протичането на заболяването е прогресиращо, пълните ремисии са рядкост. Прогнозата е сериозна, особено при нефротичен синдром; това е един от най-неблагоприятните варианти на гломерулонефрит, рядко реагиращ на активна имуносупресивна терапия. Спонтанните ремисии са изключително редки. При възрастни 5-годишната преживяемост е 70-73%.

Ако като цяло това е много рядък вариант на нефрит при възрастни, то сред пациентите с терминална бъбречна недостатъчност делът му се увеличава значително. Така, според USRDS (регистър на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност в САЩ), публикуван през 1998 г., сред 12 970 пациенти с известна морфологична форма на гломерулонефрит, получили бъбречно-заместителна терапия през 1992-1996 г., 6497 (50%) са имали фокална сегментна гломерулосклероза.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми фокална сегментна гломерулосклероза.

Симптомите на фокална сегментна гломерулосклероза се характеризират с нефротичен синдром (67% от случаите) или персистираща протеинурия, при повечето пациенти комбинирана с хематурия (въпреки че макрохематурията е рядка), при половината - с артериална хипертония.

Наблюдава се при 15-20% от пациентите с нефротичен синдром, по-често при деца, при които фокалната сегментна гломерулосклероза е най-честата причина за стероидно-резистентен нефротичен синдром.

Морфологично се характеризира със сегментна гломерулосклероза (отделни сегменти на гломерулите стават склеротични) на част от гломерулите (фокални промени); останалите гломерули са непокътнати в началото на заболяването.

Имунохистохимичното изследване разкрива IgM. Често този морфологичен тип промени е трудно да се различи от „минималните промени“ на гломерула; обсъжда се възможността за преход на „минималните промени“ към фокална сегментна гломерулосклероза (ФСГС). Съществува мнение, което не се споделя от всички автори, че това са варианти с различна тежест или различни стадии на едно и също заболяване, обединени от термина „идиопатичен нефротичен синдром“.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечение фокална сегментна гломерулосклероза.

Пациентите с фокална сегментна гломерулосклероза без нефротичен синдром с клинична картина на латентен или хипертоничен нефрит имат относително благоприятна прогноза (10-годишна бъбречна преживяемост >80%). Активна имуносупресивна терапия обикновено не е показана при тези пациенти (с изключение на случаите, когато повишаването на активността се проявява с други признаци - остър нефритен синдром). При фокална сегментна гломерулосклероза без нефротичен синдром са показани антихипертензивни лекарства, предимно АСЕ инхибитори, които имат антипротеинурен ефект и забавят развитието и прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност, като целевото ниво на кръвното налягане трябва да бъде 120-125/80 mm Hg.

При пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза с нефротичен синдром прогнозата е сериозна: терминална бъбречна недостатъчност (ТБН) настъпва след 6-8 години, а при протеинурия >14 g/24 h - след 2-3 години.

Развитието на ремисия на нефротичния синдром значително подобрява прогнозата. Така, сред пациентите, които са отговорили на лечението с пълна или частична ремисия, честотата на терминална бъбречна недостатъчност за 5,5 години наблюдение е била 28% в сравнение с 60% при резистентни пациенти. Прогнозата зависи и от стабилността на ремисията: рецидивът на нефротичния синдром прави прогнозата толкова лоша, колкото и при първично резистентни пациенти. Въпреки това, в началото на заболяването няма надеждни клинични или морфологични признаци, които могат да предскажат резултатите от лечението на фокална сегментна гломерулосклероза. Най-добрият показател за прогнозата при пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза с нефротичен синдром е самият факт на отговор на лечението на фокална сегментна гломерулосклероза - развитието на ремисия на нефротичния синдром.

Дълго време се смяташе, че лечението на фокална сегментна гломерулосклероза с нефротичен синдром с имуносупресори е безполезно. Сега е доказано, че при някои пациенти с дългосрочно лечение може да настъпи пълна или частична ремисия. Увеличаването на честотата на ремисиите е свързано с увеличаване на продължителността на началната глюкокортикоидна терапия. В проучвания, които са постигнали висока честота на ремисии, началната доза преднизолон [обикновено 1 mg/kg/ден) до 80 mg/ден] е била поддържана в продължение на 2-3 месеца и след това постепенно е намалявана по време на последващото лечение.

Сред възрастните пациенти, реагиращи на глюкокортикоидно лечение на фокална сегментна гломерулосклероза, по-малко от 1/3 развиват пълна ремисия в рамките на 2 месеца, а повечето - в рамките на 6 месеца от началото на терапията. Времето, необходимо за развитие на пълна ремисия, е средно 3-4 месеца. Въз основа на това понастоящем се предлага стероидната резистентност при възрастни пациенти с първична фокална сегментна гломерулосклероза да се определи като персистиране на нефротичен синдром след 4 месеца лечение с преднизолон в доза 1 mg/kg веднъж дневно.

Лечението с кортикостероиди на фокална сегментна гломерулосклероза с първична фокална сегментна гломерулосклероза е показано при наличие на нефротичен синдром; относително запазена бъбречна функция (креатинин не повече от 3 mg%); липса на абсолютни противопоказания за кортикостероидна терапия.

Когато нефротичният синдром се появи за първи път, се предписва следното:

• преднизолон в доза 1-1,2 mg/kg/ден) в продължение на 3-4 месеца;
• ако се развие пълна или частична ремисия, дозата се намалява до 0,5 mg/kg/ден (или 60 mg през ден) и лечението на фокална сегментна гломерулосклероза продължава още 2 месеца, след което преднизолонът постепенно (в продължение на 2 месеца) се прекратява;
• при пациенти, които не реагират на първоначалния курс, дозата на преднизолон може да бъде намалена по-бързо - в рамките на 4-6 седмици;
• При пациенти над 60-годишна възраст преднизолон се предписва през ден (1-2 mg/kg за 48 часа, максимум 120 mg за 48 часа) - резултатите са сравними с ефекта при млади пациенти, получаващи преднизолон всеки ден. Това може да се обясни с възрастово обусловеното намаляване на клирънса на кортикостероидите, което удължава имуносупресивния им ефект;
• Цитостатиците в комбинация с глюкокортикоиди като начална терапия не увеличават честотата на ремисиите в сравнение с прилагането само на глюкокортикоиди. Въпреки това, в бъдеще пациентите, получаващи цитостатици, имат по-малко рецидиви от тези, получаващи само кортикостероиди (18% в сравнение с 55%), т.е. ремисиите са по-стабилни. Ако ремисията продължи повече от 10 години, вероятността от рецидиви е ниска.

Лечение на рецидиви при пациенти, реагиращи на лечение с глюкокортикоиди

• При възрастни пациенти със стероидно-чувствителна фокална сегментна гломерулосклероза, рецидивите се наблюдават по-рядко в сравнение с децата и в повечето случаи (>75%), ремисия на нефротичния синдром може да се постигне отново с многократно лечение.
• При късни рецидиви (6 месеца или повече след спиране на кортикостероидите), повторен курс на глюкокортикоиди е достатъчен за постигане на ремисия.
• При чести обостряния (2 или повече рецидива в рамките на 6 месеца или 3-4 рецидива в рамките на 1 година), както и при стероидна зависимост или нежелание за високи дози глюкокортикоиди, са показани цитостатични лекарства или циклоспорин А.
• Цитостатичната терапия позволява постигане на многократни ремисии при 70% от пациентите, чувствителни към стероиди. Циклофосфамид (2 mg/kg) или хлорбутин (0,1-0,2 mg/kg) в продължение на 8-12 седмици често се комбинират с кратък курс на преднизолон [1 mg/kg x дневно) за 1 месец с последващо спиране на приема].
• Циклоспорин [5-6 mg/(kg x дневно) в 2 дози] е също високоефективен при пациенти, чувствителни към стероиди: повечето постигат ремисия в рамките на 1 месец. Поддържането на ремисия обаче обикновено изисква непрекъсната употреба на лекарството: намаляването на дозата или прекъсването на приема води до рецидив в 75% от случаите.

Лечение на стероидно-резистентна фокална сегментна гломерулосклероза

Това е най-трудният проблем. Използват се два подхода - лечение с цитостатици или циклоспорин А.

• Циклофосфамид или хлорбутин, независимо от продължителността (от 2-3 до 18 месеца), причиняват ремисия при по-малко от 20% от пациентите, резистентни на стероиди. В нашите наблюдения, ремисия се развива при 25% от тях след 8-12 курса на пулсова терапия с циклофосфамид.
• Циклоспоринът, особено в комбинация с ниски дози преднизолон, причинява ремисии с почти същата честота (25% от пациентите); ако ремисия не се развие в рамките на 4-6 месеца, по-нататъшното лечение на фокална сегментна гломерулосклероза с циклоспорин е безполезно. В нашите наблюдения циклоспоринът е причинил ремисия при 7 от 10 пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза със стероидозависим или резистентен нефротичен синдром.

S. Ponticelli et al. (1993) съобщават за 50% ремисии (21% пълни и 29% частични) при лечение с циклоспорин на стероидно-резистентни възрастни с нефротичен синдром и фокална сегментна гломерулосклероза. Авторите обаче определят стероидната резистентност като липса на отговор след 6 седмици лечение с преднизолон 1 mg/(kg x ден), което не отговаря на съвременните критерии (4 месеца неуспешно лечение на фокална сегментна гломерулосклероза). След спиране на лекарството, честотата на рецидивите е висока, но броят на случаите на терминална бъбречна недостатъчност е 3 пъти по-малък, отколкото при пациенти, получаващи плацебо. При някои пациенти, при които ремисията се поддържа от циклоспорин за дълго време (поне една година), става възможно бавното спиране на лекарството без рецидив.

Следователно, въпреки че нито един от подходите не е достатъчно ефективен при пациенти със стероидна резистентност, циклоспоринът изглежда има известно предимство пред цитостатиците.

Циклоспорин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза с предшестваща бъбречна недостатъчност и тубулоинтерстициални промени. При пациенти, нуждаещи се от продължително лечение с циклоспорин за повече от 12 месеца, е необходима повторна бъбречна биопсия, за да се оцени степента на нефротоксичност (тежестта на интерстициалната склероза).

Неимунни лечения за фокална сегментна гломерулосклероза

При фокална сегментна гломерулосклероза, АСЕ инхибиторите са най-ефективни; известен успех може да се постигне и с липидопонижаваща терапия.

Следователно, при лечение на пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза е необходимо да се ръководят от следните разпоредби:

• Заключение за стероидна резистентност при пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза и нефротичен синдром може да се направи само след 3-4 месеца лечение с кортикостероиди;
• цитостатиците и циклоспорин А са по-ефективни при пациенти със стероидно-чувствителен нефротичен синдром (показан при чести рецидиви или стероидна зависимост), но могат да доведат до ремисия в 20-25% от случаите на стероидно-резистентност;
• Ако имуносупресивната терапия е неефективна или невъзможна, са показани АСЕ инхибитори и лекарства за понижаване на липидите.

Прогноза

Прогнозата на фокалната сегментна гломерулосклероза се влошава от следните фактори:

• наличие на нефротичен синдром;
• тежка хематурия;
• артериална хипертония;
• тежка хиперхолестеролемия;
• липса на отговор на терапията.

10-годишната преживяемост на пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза с нефротичен синдром (91) е била 50%, а без нефротичен синдром (44) - 90%. Според литературата, терминална бъбречна недостатъчност се развива след 5 години при 55% от пациентите, които не са се повлияли от терапията при първоначалното приемане, и само при 3% от тези, които са се повлияли. Сред морфологичните признаци на лоша прогноза са развитието на склероза в областта на гломерулната дръжка, тежки промени в тубулите, интерстициума и съдовете, както и гломерулна хипертрофия. Размерът на гломерулите е добър предиктор за бъбречна преживяемост и отговор към стероиди.

Разграничава се и специална морфологична форма на фокална сегментна гломерулосклероза с изключително неблагоприятна прогноза - колапсираща гломерулопатия, при която се наблюдава колапс на гломерулните капиляри, както и изразена хипертрофия и хиперплазия на епителните клетки, микрокисти на тубулите, дистрофия на тубулния епител и интерстициален оток. Същата картина е описана при HIV инфекция и злоупотреба с хероин. Клиничната картина се характеризира с тежък нефротичен синдром, ранно повишаване на серумния креатинин.

Понякога се наблюдават неразположение и треска, което води до обсъждане на възможността за вирусна етиология.

Фокалната сегментна гломерулосклероза доста често рецидивира при трансплантация - при около 1/4 от пациентите, по-често при деца. Описани са фамилни случаи на фокална сегментна гломерулосклероза, които се характеризират с прогресиращ ход, резистентност към стероидна терапия и рецидиви на фокална сегментна гломерулосклероза след трансплантация.

Проблемът с фокалната сегментна гломерулосклероза се усложнява от факта, че същите морфологични промени са възможни и при други патологични състояния - при рефлуксна нефропатия, намаляване на масата на бъбречния паренхим (например в остатъчен бъбрек - след отстраняване на 5/6 от функциониращия паренхим в експеримент), патологично затлъстяване, генетични, метаболитни (липиди, глюкоза) нарушения, действието на хемодинамични фактори (артериална хипертония, исхемия, хиперфилтрация) и др.

[ 17 ], [ 18 ]