Хроничен хепатит В: лечение

Пациентът трябва да бъде изследван за заразност. Това е особено важно, ако е HBeAg-позитивен. Семейството и сексуалният партньор на пациента трябва да бъдат изследвани поотделно за наличие на HBsAg и anti-HBc; в случай на отрицателни резултати от теста се препоръчва ваксинация срещу хепатит B.

Не е необходима почивка на легло. Физическата активност трябва да бъде дозирана. Нормално хранене. Трябва да се избягва приемът на алкохол, тъй като той подобрява прогнозата за носителите на HBsAg. Въпреки това, 1-2 чаши вино или бира на ден са приемливи, ако това е част от начина на живот на пациента.

Повечето пациенти с хроничен хепатит B водят нормален живот. Необходима е психологическа подкрепа, за да се предотврати „бягството в болестта“.

Необходимо е да се установи колко заразен е пациентът, каква е тежестта на симптомите или чернодробната недостатъчност. Чернодробната биопсия обикновено предшества назначаването на терапия. Наличието на тежък хроничен хепатит с цироза очевидно налага въпроса за спешно лечение. Подходът към пациенти с висока заразност в репликативна фаза и пациенти с ниска заразност във фазата на интеграция на вируса е различен.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- и HBV-ДНК позитивни пациенти

Лечението на хроничен вирусен хепатит B е насочено към потискане на заразността, унищожаване на вируса, предотвратяване на развитието на чернодробна цироза и евентуално хепатоцелуларен карцином. Никой метод на лечение не избавя пациента от вируса, но успешната антивирусна терапия може да намали тежестта на процеса и произтичащата от него некроза на хепатоцитите.

Интерферон-а

Трябва да се обмисли употребата на интерферон-а (IFN-а), както лимфобластоиден, така и рекомбинантен. Интерферонът подобрява експресията на HLA клас I протеини и може да увеличи активността на интерлевкин-2 (IL-2) и по този начин да унищожи болните хепатоцити.

Интерферон при лечение на HBeAg-позитивни пациенти: мета-анализ (15 проучвания)

	Изчезване, %
	HBsAg	HBeAg
При лечение с IFN	7.8	33
Спонтанно	1.8	12

Интерферон-а се използва само при пациенти с репликиращ HBV, което се определя чрез положителни тестове за HBeAg и HBV ДНК и, ако е необходимо, HBeAg в хепатоцитите.

Американският режим включва прилагане на 5 милиона IU дневно или 10 милиона IU 3 пъти седмично подкожно в продължение на 16 седмици. Тези дози са по-високи от използваните в Европа и причиняват много странични ефекти, поради което честотата на прекъсване на лечението е висока. Увеличаването на продължителността на лечението или използването на по-високи дози от лекарството не влияе върху ефективността на лечението.

Ранните системни странични ефекти обикновено са преходни, появяват се в рамките на първата седмица от лечението, 4-8 часа след инжектирането и се облекчават от парацетамол. Късните усложнения под формата на психични разстройства, особено на фона на предшестващо психично заболяване, са индикация за прекратяване на лечението с интерферон. Анамнезата за психични разстройства е противопоказание за приложението на интерферон. Автоимунните промени се развиват 4-6 месеца след началото на лечението и включват появата на антинуклеарни, антимитохондриални и антитироидни антитела. Наличието на антитела към тиреоидните микрозоми преди началото на лечението е противопоказание за приложението на интерферон. Възможна е и бактериална инфекция, особено при чернодробна цироза.

Положителният отговор се характеризира с изчезване на HBeAg и HBV ДНК и преходно повишаване на серумната трансаминазна активност приблизително на 8-та седмица, поради лизис на инфектираните хепатоцити. Чернодробната биопсия разкрива намаляване на възпалението и хепатоцелуларната некроза. Репликативните форми на HBV изчезват от черния дроб. Анти-HBe се появяват след приблизително 6 месеца. HBsAg изчезва само в 5-10%, обикновено когато лечението започне много рано в хода на заболяването. Елиминирането на HBsAg може да отнеме много месеци.

Странични ефекти на интерферона

Рано

• Грипоподобен синдром
• Миалгии, обикновено преходни
• Главоболие
• Гадене

Късно

• Слабост
• Миалгия
• Раздразнителност
• Тревожност и депресия
• Загуба на тегло
• Диария
• Алопеция
• Миелосупресия
• Бактериални инфекции
• Появата на автоимунни антитела
• Невропатия на зрителния тракт
• Обостряне на лихен планус

Лечението с интерферон е несъмнено ефективно. Според мета-анализ на 15 контролирани проучвания за ефикасността на интерферона, HBeAg-позитивните пациенти имат 4 пъти по-висок процент на загуба на HBsAg и 3 пъти по-висок процент на загуба на HBeAg в сравнение с контролната група.

Пациентите с декомпенсирана цироза страдат от странични ефекти, особено инфекции, които са причина за спиране на лечението с интерферон или намаляване на дозата. В група А по Child, дори ниски дози (напр. 1 милион единици три пъти седмично) интерферон-а, прилагани в разделени дози, могат да бъдат ефективни, но в групи B или C резултатите са слаби и се наблюдават много странични ефекти.

Ефективността на лечението с интерферон-а се изразява в дългосрочна ремисия на чернодробно заболяване при 8 от 15 пациенти с хронична HBV инфекция и гломерулонефрит. Подобрение обикновено се наблюдава в хода на бъбречното заболяване.

Тези резултати са получени при възрастни пациенти от бялата раса с добро общо състояние и компенсирано чернодробно заболяване. По-неблагоприятни резултати са получени при пациенти от китайски произход, сред които обостряния след ремисия, постигната с интерферон, са наблюдавани при 25%, а HBV ДНК става неоткриваема само при 17% от пациентите, при които HBeAg изчезва.

Интерферонът може да бъде ефективен при деца. Обща доза от 7,5 милиона U/m2, ^{прилагана} 3 пъти седмично в продължение на 6 месеца, е довела до 30% сероконверсия на HBeAg в анти-HBe.

Ниският процент на успех, съчетан с високата цена на лечението и страничните ефекти, затруднява подбора на пациенти за лечение с интерферон. Той е показан за здравни работници (хирурзи, зъболекари, медицински сестри, студенти по медицина, лаборанти) и лица, които често сменят сексуални партньори. Най-голяма ефективност на лечението се наблюдава при лица, прекарали остър вирусен хепатит, с висока ALT активност и ниска виремия.

Нуклеозидни аналози

В момента се проучва ефикасността на нуклеозидните аналози при лечението на хронична HBV инфекция. Аденин арабинозид 5-монофосфат (ARA-AMP) е синтетичен пуринов нуклеозид с антивирусна активност срещу HBV. Ранни наблюдения потвърдиха този ефект, но не бяха проведени допълнителни проучвания поради невротоксичност (миалгия, периферна невропатия), наблюдавана по време на лечението. Последните проучвания показват, че в резултат на лечението с ARA-AMP, HBV ДНК изчезва от кръвта при 37% от пациентите с хронична HBV инфекция, но пълен и устойчив отговор се постига само при ниско ниво на HBV репликация. Миалгията е била причина за прекратяване на лечението при 47% от пациентите.

Нуклеозидните аналози нямат присъща активност срещу HBV и се активират от ензими, присъстващи в клетките. Тези ензими са силно специфични за всеки вид гостоприемник (човек или животно), всеки тип клетка и всеки етап от клетъчния цикъл. Това затруднява сравняването на данни от експериментални изследвания, като тези, проведени върху животински клетъчни култури, инфектирани с хепаднавируси, с данни от изследвания върху хора. Видоспецифичните разлики могат също да причинят разлики в токсичността на тези съединения.

Новите перорални нуклеозидни аналози включват фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профилът на токсичност се определя от афинитета им към митохондриалната и ядрената ДНК. Ако афинитетът към ядрената ДНК е преобладаващ, токсичността се появява в рамките на няколко седмици. Ако обаче афинитетът към митохондриалната ДНК е преобладаващ, симптомите на токсичност се появяват едва след няколко месеца лечение. Това може да се обясни с големия функционален резерв на митохондриите и големия брой копия на ДНК на митохондрия. Тежките прояви на токсичен синдром включват миопатия, невропатия, панкреатит, чернодробна дисфункция и лактатна ацидоза.

Предварително проучване показа добри резултати при лечение с фиалуридин, със значително намаляване на нивата на HBV ДНК. Дългосрочното проучване обаче беше основателно преустановено поради развитието на тежка митохондриална токсичност и фатални последици при доброволци.

Ламивудин инхибира обратната транскриптаза, която е необходима за транскрипцията на прегенома на HBV РНК в HBV ДНК. Лечението в дози от 100-300 mg/ден в продължение на 12 седмици дава обнадеждаващи резултати. HBV ДНК изчезва. В момента се провеждат контролирани проучвания. Трябва да се обърне особено внимание на възможната митохондриална токсичност. Прекратяването на приема на лекарството може да бъде съпроводено с обостряне на хепатита.

Ламивудин и фамцикловир са използвани за предотвратяване на повторна инфекция след трансплантация при пациенти с чернодробна цироза, позитивни за HBV ДНК.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Кортикостероиди

Кортикостероидите усилват вирусната репликация и след спирането им се наблюдава „имунен ребаунд“ под формата на намаляване на концентрацията на HBV ДНК. След кортикостероидите се предписва пълен курс на лечение с интерферон. Той обаче не се предписва на тежко болни пациенти, тъй като засилването на имунния отговор може да доведе до хепатоцелуларна недостатъчност. Освен това, контролирано проучване, сравняващо монотерапия с интерферон с лечение с преднизолон, последвано от интерферон, не разкрива никакви предимства на комбинираната терапия. Въпреки това, при пациенти с начална серумна трансаминазна активност под 100 IU/L, добавянето на преднизолон към лечението подобрява резултатите му.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV мутации

Специфични мутации в основния протеин пречат на функцията на Т-клетките в по-късните стадии на хроничната HBV инфекция и могат да намалят ефективността на лечението с интерферон. Тези мутации се развиват в хода на заболяването и влияят на способността на имунната система на гостоприемника да разпознава гостоприемника. Някои проучвания са открили противоречиви връзки между мутациите и слабия интерферонов отговор и не са потвърдени от други проучвания. Появата на пре-ядрени мутанти по време на терапията обикновено предсказва неуспех за ерадикиране на вируса, но промените в основния регион не влияят на цялостния изход от заболяването. Пре-ядрените мутанти могат да причинят тежки рецидиви на HBV инфекция след чернодробна трансплантация.

Фактори, определящи отговора на пациенти с хроничен хепатит B към антивирусна терапия

• Благоприятно
  • Женски пол
  • Хетеросексуалност
  • Придържане към лечението
  • Кратка история на инфекцията
  • Висока серумна трансаминазна активност
  • Наличие на хистологични признаци на активност
  • Ниски нива на HBV ДНК
• Неблагоприятно
  • Хомосексуалност
  • ХИВ инфекция
  • Дългогодишна инфекция
  • Източен произход

При 3-7-годишно проследяване на 23 пациенти, които са се повлияли от лечение с интерферон, рецидив е установен при 3, докато 20 са останали HBeAg-негативни и асимптоматични, а 13 са станали HBsAg-негативни.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- и HBV ДНК отрицателни пациенти

Тези пациенти се характеризират с по-напреднала възраст и по-напреднал стадий на чернодробно заболяване. Няма специфично лечение за тази категория пациенти, то е предимно симптоматично и включва пълен набор от известни средства. Урсодезоксихоловата киселина, безопасна, нетоксична хидрофилна жлъчна киселина, намалява ефекта на токсичните жлъчни киселини, задържани при пациенти с хепатоцелуларно увреждане. В дневна доза от 500 mg тя намалява активността на серумните трансаминази при пациенти с хроничен хепатит. В някои случаи се откриват анти-HBe, но при наличие на HBV ДНК в серума.

Скрининг на пациенти за хепатоцелуларен карцином

HBsAg-позитивните пациенти с хроничен хепатит или цироза, особено мъжете над 45-годишна възраст, трябва да се подлагат на редовни профилактични прегледи за ранно откриване на хепатоцелуларен карцином, когато е възможна чернодробна резекция. Изследване на серумния алфа-фетопротеин и ултразвуково изследване се извършват на интервали от 6 месеца.