Профилактика на хепатит В

Превенцията на хепатит B трябва да бъде насочена към активно идентифициране на източниците на инфекция, прекъсване както на естествените, така и на изкуствените пътища на инфекция и повишаване на имунитета към инфекция чрез специфична превенция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Неспецифична профилактика на хепатит B

Неутрализирането на източника на инфекция се постига чрез навременно идентифициране на всички пациенти и вирусоносители, последвано от организиране на тяхното лечение и наблюдение, като се елиминира напълно възможността за разпространение на болестта сред пациентите.

Ранната диагностика на хепатит B се извършва съгласно принципите, посочени по-горе, и за да се идентифицират активно вирусоносителите и пациентите с латентни форми на HBV инфекция, се препоръчва периодично изследване на групи с висок риск за маркери на хепатит B. Те включват, на първо място, пациенти, получавали чести кръвопреливания, пациенти с хемобластози и други хронични заболявания, както и специалисти, обслужващи хемодиализни центрове, центрове за кръвопреливане, зъболекари и др. Групите с висок риск трябва да включват и близкото обкръжение на източника на инфекцията в семейни огнища, домове за деца и други затворени детски институции,

При положителен резултат за маркери за хепатит B се изпраща спешно уведомление (формуляр № 58) до санитарно-епидемиологичната станция по местоживеене, поставя се специална маркировка на всички медицински документи, свързани с този пациент, и се установява медицинско наблюдение за него. Такива пациенти са длъжни да спазват правилата за лична превенция, предотвратявайки заразяването на други. Те могат да бъдат отписани от регистъра само след многократни отрицателни кръвни изследвания за наличие на HBsAg.

В системата от мерки, насочени към неутрализиране на източника на инфекция, от голямо значение е щателното изследване на всички категории донори със задължително кръвно изследване при всяко кръводаряване за наличие на HBsAg и анти-HB core антитела, използвайки високочувствителни ELISA или RIA методи, както и определяне на ALT активността.

Лица, прекарали вирусен хепатит, хора с хронични чернодробни заболявания, такива, които са били в контакт с пациент с хепатит B, или такива, на които са преливани кръв и нейни компоненти през последните 6 месеца, нямат право да даряват. Забранено е използването на кръв и нейни компоненти от донори, които не са тествани за маркери на хепатит B, за трансфузия. Трябва да се има предвид, че изследването на донори с високочувствителни методи не изключва напълно опасността от тях като източник на инфекция, тъй като антигени на вируса на хепатит B могат да бъдат открити в чернодробната тъкан при такива хора, без те да се намират в кръвта. Ето защо, за да се повиши безопасността на кръвните продукти, се препоръчва да се изследват донорите не само за HBsAg, но и за anti-HBe. Отстраняването от даряване на хора с anti-HB, считани за латентни носители на HBsAg, практически изключва появата на посттрансфузионен хепатит B.

За да се предотврати инфекцията на новородени, всички бременни жени се изследват два пъти за HBsAg, използвайки високочувствителни методи: при постъпване в родилния си дом (8-ма седмица от бременността) и при излизане в отпуск по майчинство (32-ра седмица). Ако се открие HBsAg, въпросът за доношение на бременността трябва да се решава строго индивидуално. Важно е да се вземе предвид, че рискът от вътрематочна инфекция на плода е особено висок, ако жената има HBeAg, и е незначителен, ако няма такъв, дори ако HBsAg се открие във високи концентрации. Рискът от инфекция на детето е значително намален, ако раждането се извършва чрез цезарово сечение.

За да се предотврати инфекция с хепатит B от бременни жени, болни от HBV или носители на HBV, те подлежат на хоспитализация в специализирани отделения (отделения) на родилни болници, фелдшерско-акушерски станции, където трябва да се осигури строг противоепидемичен режим.

Прекъсването на пътищата за предаване на инфекцията се постига чрез използване на индивидуални спринцовки, игли, скарификатори, сонди, катетри, системи за кръвопреливане и други медицински инструменти и оборудване, използвани при процедури, включващи увреждане на целостта на кожата и лигавиците.

Ако е необходима повторна употреба, всички медицински инструменти и оборудване трябва да бъдат старателно почистени и стерилизирани след всяка употреба.

Качеството на измиване на инструментите се определя с помощта на бензидинов или амидопиринов тест, който позволява да се открие наличието на следи от кръв. Ако тестовете са положителни, инструментите се обработват повторно.

Стерилизацията на измити инструменти може да се извърши чрез варене в продължение на 30 минути от момента на варене, или автоклавиране в продължение на 30 минути под налягане от 1,5 атм, или в камера със суха топлина при температура 160°C за 1 час. В момента стерилизацията на медицински инструменти се извършва в централни стерилизационни отделения (ЦСО), които са създадени във всички медицински и превантивни заведения и работят под контрола на областните санитарно-епидемиологични станции и администрацията на лечебните заведения.

Стриктно спазване на показанията за хемотерапия е от голямо значение за превенцията на посттрансфузионния хепатит. Преливането на консервирана кръв и нейните компоненти (еритроцитна маса, плазма, антитромбин, концентрати VII, VIII) се извършва само по жизненоважни показания, което трябва да бъде отразено в медицинската история.

Необходимо е навсякъде да се премине към преливане на кръвни заместители или, в крайни случаи, на техните компоненти (албумин, специално измити еритроцити, протеин, плазма). Това се дължи на факта, че например системата за пастьоризация на плазмата (60°C, 10 часа), макар и да не гарантира пълна инактивация на вируса на хепатит B, все пак намалява риска от инфекция; рискът от инфекция при преливане на албумин, протеин е още по-нисък, а рискът от инфекция при преливане на имуноглобулини е незначителен.

За профилактика на хепатит B са важни следните: преливане на кръв или нейни компоненти от една ампула на един реципиент, директно преливане от родители или от донор, изследван за наличие на HBsAg непосредствено преди кръводаряване, използване на автотрансфузии с предварителна подготовка на собствената кръв на пациента преди операцията и др.

В отделенията с висок риск от хепатит B инфекция (хемодиализни центрове, реанимационни отделения, отделения за интензивно лечение, центрове за изгаряния, онкологични болници, хематологични отделения и др.), превенцията на хепатит B се постига чрез най-стриктно прилагане на противоепидемични мерки, включително широкото използване на инструменти за еднократна употреба, назначаване на всяко устройство на фиксирана група пациенти, щателно почистване на сложно медицинско оборудване от кръв, максимална изолация на пациентите, ограничаване на парентералните интервенции и др. Във всички тези случаи идентифицирането на HBsAg се извършва с помощта на високочувствителни методи и поне веднъж месечно.

За да се предотвратят професионални инфекции, всички специалисти трябва да използват гумени ръкавици за еднократна употреба при контакт с кръв и стриктно да спазват правилата за лична хигиена.

За да се предотврати разпространението на инфекцията в семействата на пациенти и носители на HBV, се извършва рутинна дезинфекция, предметите за лична хигиена (четки за зъби, кърпи, спално бельо, кърпи за миене, гребени, аксесоари за бръснене и др.) са строго индивидуализирани. Всички членове на семейството са информирани за условията, при които може да възникне инфекция, и за необходимостта от спазване на правилата за лична хигиена. Установява се медицинско наблюдение за членовете на семействата на пациенти с хроничен хепатит B и носители на HBsAg.

Специфична профилактика на хепатит B

Специфичната превенция се постига чрез пасивна и активна имунизация на деца с висок риск от инфекция.

Пасивна имунизация

За пасивна имунизация се използва специфичен имуноглобулин с висок титър антитела срещу HBsAg (титър в реакцията на пасивна хемаглутинация 1/100 хиляди - 1/200 хиляди). Като изходен материал за приготвянето на такъв имуноглобулин обикновено се използва плазма от донори, в чиято кръв се откриват анти-HBs във висок титър. Препоръчва се имуноглобулинова профилактика:

• деца, родени от майки, които са носители на HBsAg или които са имали остър хепатит B през последните месеци от бременността (имуноглобулинът се прилага веднага след раждането, а след това отново след 1, 3 и 6 месеца);
• след попадане в тялото на материал, съдържащ вирус (кръв или нейни компоненти са преливани от пациент с хепатит B или носител на HBV, случайни порязвания, инжекции с предполагаемо замърсяване на материал, съдържащ вирус, и др.). В тези случаи имуноглобулинът се прилага в първите часове след предполагаемата инфекция и след 1 месец;
• при дългосрочна заплаха от инфекция (пациенти, приети в хемодиализни центрове, пациенти с хемобластози и др.) - многократно през различни интервали (след 1-3 месеца или на всеки 4-6 месеца).

Ефективността на пасивната имунизация зависи преди всичко от времето на приложение на имуноглобулина. При приложение веднага след инфекцията профилактичният ефект достига 90%, в рамките на 2 дни - 50-70%, а след 5 дни имуноглобулиновата профилактика е практически неефективна. При интрамускулно приложение на имуноглобулин пиковата концентрация на anti-HBs в кръвта се постига след 2-5 дни. За възможно най-бърз защитен ефект можете да прибегнете до интравенозно приложение на имуноглобулин.

Важно е също да се има предвид, че периодът на елиминиране на имуноглобулините е от 2 до 6 месеца, но надежден защитен ефект се осигурява само през първия месец от момента на приложение, следователно, за да се получи продължителен ефект, е необходимо повторното им приложение. Освен това, ефектът от използването на имуноглобулини се наблюдава само при ниска инфекциозна доза HBV. В случай на масивна инфекция (кръвопреливане, плазма и др.), имуноглобулиновата профилактика е неефективна.

Стана очевидно, че решението на проблема с хепатит В е възможно само чрез масова имунизация.

Характеристики на ваксините срещу хепатит B

Има два вида ваксини срещу хепатит B.

1. Инактивирани ваксини, получени от плазмата на носители на HBsAg, съдържащи 20 μg HBsAg (протеин) в 1 доза (1 ml). Тези ваксини понастоящем не се използват.
2. Рекомбинантни ваксини, за чието производство се използва рекомбинантна технология за вмъкване на генната субединица на вируса на хепатит B, отговорна за производството на HBsAg, в дрожди или други клетки. След завършване на процеса на култивиране на дрожди, полученият протеин (HBsAg) се подлага на щателно пречистване от дрождеви протеини. Като сорбент се използва алуминиев хидроксид, а като консервант - тимерозал.

В Русия е разработена рекомбинантна ваксина срещу хепатит B и производството ѝ е установено в Акционерното дружество „Научно-производствена корпорация „Комбиотех“. Разработването на първата местна рекомбинантна дрождева ваксина срещу хепатит B е завършено през 1992 г. и след пълен цикъл от държавни изпитвания, проведени от Държавния институт по кожни и кръвни болести „Л. А. Тарасевич“, тя е включена в Държавния регистър на лекарствата. Ваксината се предлага във флакони от 1 ml, съдържащи 20 μg HBsAg (доза за възрастни) и 0,5 ml, съдържащи 10 μg HBsAg (детска доза). Консервантът е 0,005% тимерозал. Срокът на годност на ваксината е 3 години. Характеристиките на ваксината отговарят на изискванията на СЗО и не отстъпват на чуждестранните аналози, регистрирани на руския пазар.

Наскоро бяха регистрирани още две местни ваксини срещу хепатит B:

• рекомбинантна ДНК ваксина срещу хепатит B, произведена от Федералното държавно унитарно предприятие „Научно-производствено обединение Вирион“ (Томск);
• Регевак Б, произведен от ЗАО "Медицински и технологичен холдинг",

Освен това са регистрирани няколко чуждестранни ваксинни препарата:

• Engerix B, произведен от GlaxoSmithKline (Белгия);
• Ваксина Euvax B (Южна Корея);
• ваксина срещу хепатит B, рекомбинантна HB VAX II, произведена от Merck Sharp & Dohme (САЩ);
• Ваксина Shanvak-V от Shanta-Biotechnologies PVTLTD (Индия).

През последните години в Русия са разработени и одобрени за употреба нови асоциирани ваксини: комбинирана ваксина срещу хепатит B, дифтерия и тетанус (бубо-М), комбинирана ваксина срещу хепатит A и B, комбинирана ваксина срещу хепатит B, дифтерия, тетанус и магарешка кашлица (бубо-Кок).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Графици за ваксинация срещу хепатит B

За създаване на силен имунитет са необходими три дози от ваксината. Първите две инжекции могат да се считат за начални дози, докато третата служи за засилване на производството на антитела. Схемата на приложение може да варира значително, като втората инжекция обикновено се прилага 1 месец след първата, а третата 3 или 6 месеца след втората. В някои случаи може да се използва ускорена схема на ваксинация, например по схемата 0-1-2 месеца или 0-2-4 месеца. В този случай се наблюдава по-ранно образуване на защитно ниво на антитела при по-голям брой пациенти. При използване на схеми с по-дълъг интервал между втората и третата инжекция (например 0-1-6 или 0-1-12 месеца), сероконверсията настъпва при същия брой пациенти, но титърът на антителата е по-висок, отколкото при ускорените схеми на ваксинация. Дозата на ваксината се изчислява въз основа на възрастта, като се взема предвид използваното лекарство.

В много страни ваксинацията срещу хепатит B е включена в календара за ваксинация и започва веднага след раждането, като се провежда по схемата 0-1-6 месеца. В някои страни ваксинацията се извършва само при рискови групи (здравни работници, предимно хирурзи, зъболекари, акушер-гинеколози, служители в кръвопреливателни служби, пациенти на хемодиализа или често получаващи кръвни продукти и др.). Децата, родени от майки, които са носители на вируса на хепатит B, подлежат на задължителна ваксинация. В тези случаи се препоръчва веднага след раждането (не по-късно от 48 часа) да се приложи 0,5 ml имуноглобулин срещу вируса на хепатит B (не е задължително през последните години) и да се започне трикратна имунизация с ваксината по схемата 0-1-6 месеца.

Ваксината срещу хепатит B се прилага само интрамускулно; при възрастни и по-големи деца тя трябва да се прилага в делтоидния мускул; при малки деца и новородени е за предпочитане да се прилага в антеролатералната част на бедрото. Инжекциите на ваксината в седалищната област са нежелани поради намаляване на имунната система.

В момента, според националния календар, новородените от рисковите групи се ваксинират по график 0-1-2-12 месеца от живота.

Децата, които не принадлежат към рискови групи, се ваксинират срещу хепатит B по схемата 0-3-6 (първата доза се прилага в началото на ваксинацията, втората доза се прилага 3 месеца след първата ваксинация, а третата доза се прилага 6 месеца след началото на имунизацията).

Постваксинален имунитет

Според нашата клиника, сероконверсия е настъпила в 95,6% от случаите при новородени, ваксинирани през първите 24 часа от живота с рекомбинантната ваксина Engerix B по схемата 0-1-2 месеца с реваксинация на 12 месеца, като нивото на анти-HB след третата доза е било 1650+395 IU/l, а преди реваксинация - 354+142 IU/l. След въвеждането на реваксинационната доза нивото на антителата се е увеличило 10 или повече пъти. Един месец след завършване на ваксинационния курс с Engerix B, защитни титри на антителата са открити при 92,3-92,7% от ваксинираните кърмачета, здравни работници, студенти и др. в различни групи (новородени, здравни работници, студенти и др.). След 1 година титрите на антителата намаляват, но остават защитни при 79,1-90% от ваксинираните кърмачета.

Индексът на ефективност на ваксинацията варира от 7,8 до 18,1, но при пациенти в отделенията за хемодиализа е само 2,4.

Въз основа на обобщения опит от употребата на ваксината Engerix B в 40 страни, СЗО заключи, че процентът на сероконверсия след 3 дози от схемата 0-1-2 или 0-1-6 месеца е близо до 100%. Третата доза, приложена на 2 месеца, в сравнение с третата доза, приложена на 6 месеца, в крайна сметка води до по-малко значително повишаване на титрите на антителата, така че схемата 0-1-6 месеца може да се препоръча за рутинна ваксинация, докато схемата 0-1-2 месеца се препоръчва в случаите, когато е необходимо бързо постигане на достатъчно ниво на имунитет. В бъдеще тези деца могат да постигнат по-надеждно ниво на антитела чрез прилагане на бустерна доза след 12 месеца.

Въпросът за продължителността на постваксиналния имунитет е по-труден за отговор. Според повечето литературни източници, нивото на антитела след тридозова ваксинация намалява бързо през първите 12 месеца след ваксинацията, след което намаляването е по-бавно. Повечето автори са склонни да смятат, че най-вероятно няма нужда от реваксинация на пациенти с високи нива на сероконверсия (над 100 IU/ден). Същевременно се предполага, че имунологичната памет на организма е също толкова надеждно средство за защита срещу HBV инфекция, колкото и редовното прилагане на поддържащи дози от ваксината. Министерството на здравеопазването на Обединеното кралство смята, че докато въпросът за продължителността на поставаксиналния имунитет не бъде окончателно изяснен, трябва да се счита за целесъобразно реваксинирането на пациенти с ниво на защита под 100 IU/l.

Реакции и усложнения след ваксинация срещу хепатит B

Рекомбинантните ваксини срещу хепатит B са нискореактогенни. Само при малък брой пациенти се наблюдава реакция на мястото на инжектиране (лека хиперемия, по-рядко оток) или обща реакция под формата на краткотрайно повишаване на телесната температура до 37,5-38,5 °C.

В отговор на въвеждането на чуждестранни рекомбинантни ваксини (Engerix B и др.), локални реакции (болка, свръхчувствителност, сърбеж, еритема, екхимоза, подуване, образуване на възли) се наблюдават при общо 16,7% от ваксинираните; сред общите реакции астения се отбелязва при 4,2%, неразположение - при 1,2, повишена телесна температура - при 3,2, гадене - при 1,8, диария - при 1,1, главоболие - при 4,1%; възможни са също повишено изпотяване, втрисане, хипотония, оток на Куинке, намален апетит, артралгия, миалгия и др.

Подобни странични ефекти са описани и при въвеждането на домашната ваксина комбиотех. Всички тези реакции не засягат значително здравето, краткосрочни са и най-вероятно са причинени от наличието на примеси от дрождеви протеини в рекомбинантните ваксини.

Предпазни мерки и противопоказания за ваксинация срещу хепатит B

Няма постоянни противопоказания за ваксинация срещу хепатит B. Въпреки това, при хора със свръхчувствителност към който и да е компонент на ваксината (например, протеин от хлебна мая), както и при наличие на тежко инфекциозно заболяване, ваксинацията трябва да бъде отложена или отменена.

Ваксинацията срещу хепатит B трябва да се провежда с известно внимание при пациенти с тежка сърдечно-съдова недостатъчност, пациенти с хронични заболявания на бъбреците, черния дроб и ЦНС. Такива състояния обаче не служат като противопоказание за прилагането на рекомбинантни ваксини и ако вземем предвид, че тези пациенти особено често се заразяват с хепатит B по време на различни парентерални манипулации по време на преглед и лечение, става очевидно, че те трябва да бъдат ваксинирани първо.

Необходимо е да се вземе предвид фактът, че при пациенти с имунодефицитни състояния (злокачествени новообразувания, хемобластози, вродени и придобити имунодефицити и др.) и при пациенти, подложени на имуносупресивна терапия, е необходимо увеличаване на честотата на прилагане на ваксината, за да се създаде интензивен имунитет (схема 0-1-3-6-12 месеца).

Ваксинацията на бременни жени трябва да се извършва само ако потенциалната полза оправдава възможния риск за плода.

Относно комбинацията от ваксинация срещу хепатит B с други ваксини

Прилагането на руската програма за ваксинация срещу хепатит B, започвайки от неонаталния период, неизменно повдига въпроса за комбинирането на ваксината с други ваксини за всеки педиатър и на първо място с BCG ваксината. От научна гледна точка опасенията относно несъвместимостта на тези ваксини са напълно неоснователни, тъй като е известно, че повишаването на нивото на защита при прилагане на BCG ваксината се постига чрез формиране на клетъчен имунитет от типа на постваксиналната алергия, докато хуморалният имунитет се формира при прилагане на ваксината срещу хепатит B.

Проучванията показват, че когато дрождевата рекомбинантна ваксина Engerix B се прилага през първите 24-48 часа от живота и се ваксинира на 4-7-ия ден срещу туберкулоза, не се наблюдават нежелани взаимозависими ефекти. Същевременно 95,6% от децата са развили защитен имунитет срещу хепатит B и не е наблюдавано забележимо намаляване на нивото на защита срещу туберкулоза, което може да се съди по стабилното ниво на заболеваемост от туберкулоза след началото на масовата ваксинация срещу хепатит B.

От друга страна, въвеждането на ваксината срещу хепатит B веднага след раждането на детето е оправдано само в случаите, когато съществува висок риск от инфекция на детето по време на раждане или веднага след раждането, т.е. при деца, родени от майки, които са носители на вируса на хепатит B или са болни от хепатит B, както и в региони с високо ниво на разпространение на HB-вирусна инфекция. На първо място, това са региони на Сибир, Далечния Изток, Република Тива, Калмикия и др.

Разбира се, теоретично е възможно да се предположи, че ако бременната жена няма маркери за хепатит B (HBsAg, anti-HBcory), тогава ваксинацията на новородените може да се отложи за по-късни периоди от живота. Но с този подход е невъзможно да се гарантира, че инфекцията няма да се случи в постнаталния период: в родилно отделение, в отделението по неонатална патология и др. Ето защо в региони с високо ниво на носителство на HBsAg, ваксинацията несъмнено трябва да започне веднага след раждането и независимо от това дали при майката са открити маркери за хепатит B.

Деца от семейства с носител на HBsAg или пациент с хепатит B също подлежат на приоритетна ваксинация срещу хепатит B. Според изследвания, в семейства с източник на инфекция, маркери на HBV инфекция се откриват при 90% от майките, 78,4% от бащите и 78,3% от децата. Подобна картина може да се наблюдава в домове за сираци и интернати, т.е. в институции, където има близък контакт и висока вероятност за предаване на инфекцията по така наречения контактен път, чрез микротравми, предмети от бита и др. По-добре е да се започне ваксинирането на серонегативни деца в такива огнища след масов преглед на деца за маркери на хепатит B. Ако по някаква причина е невъзможно да се определят маркери на хепатит B, ваксинацията може да се извърши без да се чакат резултатите от прегледа. В същото време не бива да се преувеличават негативните последици от прилагането на ваксината на деца (и възрастни) с постинфекциозен имунитет или дори активна инфекция. Въвеждането на допълнителна доза имунизиращ антиген под формата на рекомбинантна ваксина трябва да се разглежда като положителен, а не отрицателен фактор, тъй като е известно, че допълнителната доза имунизиращ антиген има бустерен ефект и страничните ефекти практически липсват.

Поради тази причина се правят опити за лечение на хроничен хепатит B или носителство на HBsAg чрез прилагане на ваксина срещу хепатит B. Според американски педиатри определянето на маркери за хепатит B може да е по-скъпо от самата ваксинация, тъй като от въвеждането на ваксината трябва да се очаква само положителен ефект; по-рационално е да се ваксинира без предварителни скъпи лабораторни изследвания.

Заповедта на Министерството на здравеопазването „За въвеждане на превантивни ваксинации срещу хепатит B“ предвижда задължителна ваксинация на пациенти, които редовно получават кръв и нейни продукти, както и на тези на хемодиализа. Ваксинацията в тези случаи трябва да се извършва четирикратно по схемата 0-1-2-6 месеца, докато за пациенти на хемодиализа дозите на ваксината се удвояват.

Ваксинация на деца срещу хепатит B с онкохематологични заболявания

Както е известно, пациенти с хемобластози, солидни тумори и хемофилия особено често се заразяват с вируса на хепатит В по време на лечение.

Според данни от изследвания, по време на еднократно скринингово изследване, маркери за хепатит B се откриват при 60,2% от пациентите с хемобластози, при 36,5% от пациентите със солидни тумори, при 85,2% от пациентите с хемофилия и само при 6% от пациентите с остра чревна инфекция, а при деца от семейства, отглеждани у дома - в 4,3% от случаите. Изглежда, че пациентите с хемобластози, солидни тумори и хемофилия трябва да бъдат ваксинирани първо, но е известно, че при условия на имунодефицит развитието на имунитет към въвеждането на ваксината е значително забавено или защитното ниво на антитела изобщо не се формира. Нашите данни потвърждават ниското ниво на защита в отговор на въвеждането на ваксината срещу хепатит B при пациенти с хемобластози, но предвид твърде високия риск от инфекция и последиците от инфекцията с вируса на хепатит B, се препоръчва ваксинация срещу хепатит B веднага след поставяне на диагнозата рак. Ваксинацията на такива пациенти трябва да се извършва до появата на защитен имунитет съгласно следния график: 0-1-3-6-12 или 0-1-2-3-6-12 месеца.