Патогенеза на хепатит В

В патогенезата на хепатит В могат да се разграничат няколко водещи връзки на патогенетичната верига:

• въвеждане на патогенната инфекция;
• фиксиране върху хепатоцитите и проникване в клетката;
• размножаване на вируса и "натискане" му върху повърхността на хепатоцита, а също и в кръвта;
• включване на имунологични реакции, насочени към елиминиране на патогена;
• имунокомплексно увреждане на органи и системи;
• образуване на имунитет, отделяне от патогена, възстановяване.

Тъй като инфекцията с хепатит В винаги се наблюдава парентерално, можем да приемем, че моментът на инфекция е почти еквивалентен на проникването на вируса в кръвта. Опитите на някои изследователи да се изолират при хепатит В на ентерална и регионална фаза са слабо обосновани. Има повече причини да вярваме, че с кръвта, вирусът веднага влиза в черния дроб.

В тропизъм на вируса на хепатит В в чернодробната тъкан в присъствието на предварително определено специален състав на HBsAg рецептор - полипептид с молекулно тегло от 31 000 Да (RZ1) със свързваща активност албумин. Подобна албумин и зоната, разположена върху мембраната на хепатоцитите от човешки и шимпанзе черния дроб в по същество дефинирана тропизъм и HBV с човешки и шимпанзе черния дроб.

С навлизането на вируса в хепатоцити се освобождават вирусна ДНК, която навлиза в хепатоцитен ядрото и действа като матрица за синтеза на нуклеинови киселини, започва серия от последователни биологични реакции, чийто резултат става вирусен нуклеокапсиден монтаж. Нуклеокапсид мигрира през ядрената мембрана в цитоплазмата, където крайния монтаж се извършва Dane частици - цял вирус на хепатит В.

Трябва да се отбележи, обаче, че когато хепатоцитите са заразени, процесът може да се извърши по два начина - репликативен и интегративен. В първия случай се развива картина на остър или хроничен хепатит, а във втория - вирус.

Причините, които предопределят двата вида взаимодействия на вирусна ДНК и хепатоцити, не са точно установени. Най-вероятно типът на отговора е генетично определен.

В резултат на взаимодействието се превърне репликативни монтажни структури korovskogo антиген (в основата) и комплект от вируса (в цитоплазмата), последвано от представяне на пълна вирус или негови антигени върху мембраната или в структурата на мембрана на хепатоцитите.

Счита се, че репликацията на вируса не води до увреждане на клетките на хепатоцитното ниво, тъй като вирусът на хепатит В няма цитопатичен ефект. Тази ситуация не може да се счита за сигурно, тъй като се основава на експериментални данни, че, въпреки че няма доказателства за цитопатичен ефект на вируса на хепатит В, но произведени в тъканна култура, и по тази причина не може да се екстраполира напълно на вирусен хепатит В при хората. Във всеки случай, въпросът за липсата на увреждане на хепатоцитите по време на репликативната фаза изисква допълнително проучване.

Въпреки това, независимо от естеството на взаимодействието на вируса с клетката, наричан чернодробна непременно включени в имунопатологични процес. Така хепатоцитен увреждане поради факта, че експресията на вирусни антигени върху мембраната на хепатоцитите и освобождаване на вирусни антигени в свободна циркулация верига се включва последователни клетъчни и хуморални имунни отговори, насочени накрая отстраняване на организъм вирус ил. Този процес се извършва в пълно съответствие с общите закони на имунен отговор към вирусни инфекции. За премахване на патогена включват цитотоксични клетъчни отговори, медиирани от различни ефекторни клетки класове: К-клетки, Т клетки, естествени клетки убийци, макрофаги. В хода на тези реакции е унищожаването на инфектираните хепатоцити, което е съпроводено с отделяне на вирусни антигени (HBcAg, NVeAg, HBsAg), задействане на система антитяло, при което специфични антитела се натрупват в кръвта, особено на кравата - анти-НВс и д антиген - анти-HBE , Поради това, освобождаването на чернодробните клетки от вируса се случва в хода на нейната смърт поради реакциите на клетъчното цитолиза.

Едновременно с това специфични антитела се натрупват в антигените на кръвната свързват, образувайки имунни комплекси fagotsitiruemye макрофаги и екскретират през бъбреците. По този начин може да има различни имунокомплекс лезия като гломерулонефрит, артерит, артралгия, кожни обриви, и др. Тъй като участието на специфични антитела е почистена организъм от патоген и има пълно възстановяване.

В съответствие с горното понятие патогенезата на хепатит В на всички разнообразни клинични варианти на заболяване взети да обясни характеристики на взаимодействието на вируса и имунни клетки подизпълнители, с други думи, Силата на имунния отговор за наличие на вирусни антигени. Съгласно съвременните идеи, силата на имунния отговор е генетично определена и свързана с хистосъвместимите антигени на първокласното HLA локус.

Смята се, че в условията на адекватен имунен отговор към антигени клинично развиват остър хепатит с цикличен курс и пълно възстановяване. С намаляването на имунния отговор към антигени, експресирани от вирусен имунно-медиирана цитолиза леко, така че не е ефективно елиминиране на заразените клетки на черния дроб, което води до клинични прояви посредствена с продължителна устойчивост на вируса и може да се развие хроничен хепатит. В този случай, напротив, в случай на генетично определена силен имунен отговор и едрина на инфекция (кръвопреливане) доведе до обширна зона унищожаване на чернодробните клетки, които съответстват на клинично тежка и злокачествена форма на болестта.

Представената схема на патогенезата на хепатит В е забележителна за нейната хармония, въпреки това има редица спорни и малко проучени моменти в нея.

Ако следват концепцията на хепатит В като имунно заболяване може да се очаква да се увеличи клетъчни реакции цитотоксичност с увеличаване на тежестта на заболяването. Въпреки това, при по-тежки форми на индикатори на клетъчния имунитет рязко намалява, включително и множество бележки есен, в сравнение с тези при здрави деца, както и индикатор K-зависима клетъчна цитотоксичност. Когато злокачествен форма по време на развитието на масивна некроза на черния дроб и чернодробна кома особено маркиран пълна неспособност да доменните трансформация на лимфоцити при fitogemattlyutinina на влияние, Staphylococcus ендотоксин, и HBsAg. Освен това, няма способността на левкоцитите да мигрират съгласно инхибиране реакционната миграция на левкоцити (RTML), и показва драматично увеличение на мембранната пропускливост лимфоцити от проучвания тях с флуоресцентна сонда тетрациклин.

Така, ако индикатори флуоресценция лимфоцити от здрави хора са 9,9 ± 2%, и с типичен хепатит В с доброкачествена Разбира се повиши до 22.3 ± 2.7%, след това броят на злокачествени форми флуоресциращи лимфоцити достига средно 63,5 ± 5,8%. Тъй като увеличаването на пропускливостта на клетъчните мембрани недвусмислено оценява в литературата като надежден индикатор за функционално увреждане, може да се заключи, че хепатит В, особено в злокачествена форма, брутен увреждане настъпва лимфоцити. Това се доказва и от индексите на К-клетъчната цитотоксична активност. При тежки 1-2 седмици цитотоксичност заболяване е 15,5 ± 8,8%, а за злокачествена форма на първия седмица - 6,0 ± 2,6, на втората - 22,0 ± 6,3% в нормата е 44.8 ± 2.6%.

Представените данни показват ясно изразени смущения в клетъчния имунитет при пациенти с тежък хепатит Б. Също така е ясно, че тези промени се появяват втори път, в резултат на загубата на имунокомпетентни клетки от токсични метаболити и евентуално циркулиращи имунни комплекси.

Изследванията показват, че при пациенти с тежък хепатит, особено в случай на масивна некроза на черния дроб, кръвния серум е падане титър HVsAg и NVeAg и едновременно да започне да бъде открит във високи титри на антитяло към повърхностния антиген, което е доста необичайно за доброкачествена форма на заболяването, когато които анти-HBV се появяват само на 3-5-ия месец на заболяването.

Бързото изчезване на хепатит В вирусни антигени с едновременно появата на високи титри на антитела антивирусни предполага богат образуването на имунни комплекси и евентуалното им участие в патогенезата на масивна чернодробна некроза.

По този начин, реалните материали не позволяват еднозначно лечение на Хепатит B само от гледна точка на имунопаталогичните агресия. И това не е само на факта, че това не е намерена връзката между дълбочината и обхвата на морфологичните изменения в черния дроб, от една страна, и степента на клетъчния имунитет фактори - от друга. На теория, този факт може да се обясни по-късна дата изследвания на клетъчния имунитет, имунни клетки, когато са подложени на силни токсични ефекти поради увеличаване на функционалната чернодробна недостатъчност. Можете, разбира се, да приемем, че имунната цитолиза на хепатоцитите се случва в най-ранните етапи на инфекция, може би дори преди появата на клиничните симптоми на тежко чернодробно заболяване. Въпреки това, такова допускане е малко вероятно, тъй като при пациенти с остър (мълния) курс на заболяването разкрива подобни индекси на клетъчния имунитет и, в допълнение, морфологично изследване на чернодробната тъкан не е намерено масивна лимфоцитна инфилтрация в същото време открива непрекъснато поле некротична епител без признаци на резорбция и лимфоцитна агресия.

Обяснете морфологична картина на остър хепатит само от гледна точка на имунните клетки цитолиза много трудно, така че в началото на проучванията не изключи цитотоксичните ефекти на вируса на хепатит В

Понастоящем това предположение е частично потвърждава чрез откриването на вируса изследвания хепатит В показват, че честотата на откриване на маркери на хепатит D е в пряка зависимост от тежестта на заболяването: леката форма те се намират в 14%, умерена - 18 години, тежка - 30 злокачествен - при 52% от пациентите. Като се има предвид, че хепатит D вирус има nekrozogennym цитопатичен ефект, като е установено, че в развитието на скоротечните форми на хепатит В ко-инфекция от голямо значение хепатитни вируси В и Г.

Патогенезата на хепатит В може да бъде представена както следва. След проникването на вируса на хепатит В в хепатоцитите се индуцира имунологична атака върху инфектирани хепатоцити на Т-убийци, които освобождават лимфотоксини към чернодробните клетки.

Интимните механизми на хепатоцитно увреждане при хепатит В не са установени досега. Водещата роля играят активните процеси на липидната пероксидация и лизозомните хидролази. Началната точка може да бъде лимфотоксини, освободени от ефекторни клетки, когато те влизат в контакт с хепатоцити, но е възможно самият вирус да може да бъде инициатор на процесите на ре-оксидация. В бъдеще патологичният процес най-вероятно се развива в следващата последователност.

• Взаимодействие на фактори агресия (лимфотоксини или вирус) с биологични макромолекули (евентуално с компонентите на ендоплазмения ретикулум мембрана, способни да участват в процеса на детоксикация, по аналогия с други увреждащи агенти, както е показано във връзка с тетрахлорид на въглерод).
• Образуване на свободни радикали, активиране на процеси на липидна пероксидация и увеличаване на пропускливостта на всички хепатоцелуларни мембрани (цитолизен синдром).
• Движение по градиента на концентрация на биологично активни вещества - загубата на ензими различни субклетъчна локализация, дарители енергия, калий и др натрупване на клетки в натрий, калций, рН изместване към вътреклетъчната ацидоза ..
• хидролази активиране и изход лизозомни (рибонуклеаза, деоксирибонуклеаза, катепсини и др.), с чернодробни клетки разпадане и освобождаване на автоантигени.
• Стимулирането на имунен Т- и В-системи с образуването на специфични Т лимфоцити чувствителност към чернодробно липопротеин и protivopechenochnyh образуване хуморален автоантитяло.

В предложената схема патогенезата на хепатит В, като фактор на спусъка са вирусни антигени, чиито интензивно продукти наблюдава при най-ранните стадии на заболяването и цялата остър период освен злокачествени форми, в които производството на вирусни антигени е почти спира в момента на масивна чернодробна некроза, което предопределя бързо намаляване на вирусната репликация.

Също така е очевидно, че вирусните антигени активират Т- и В-системите на имунитет. По време на този процес има характерен преразпределение на субпопулации на Т-лимфоцити, насочени към организацията на подходящ имунен отговор, премахване на инфектирани хепатоцити, неутрализация на вирусни антигени, и възстановяване sanogenesis

В реакцията на имунни клетки към вирусни антигени на хепатоцити или мембрани по време на вирусната репликация в хепатоцити, има условия за активиране на липидната пероксидация, контрола, както е известно, пропускливостта на клетъчните мембрани и субклетъчни,

От тази гледна точка става разбираемо, че такава естествена и силно характерна за появата на вирусен хепатит синдром на цитолизата - повишена пропускливост на клетъчните мембрани

Крайният резултат от синдрома на цитолизата може да бъде пълна дисоциация на окислителното фосфорилиране, изтичането на клетъчния материал, смъртта на чернодробния паренхим.

Въпреки това, в по-голямата част от случаите, тези процеси не придобиват такова фатално развитие. Само в злокачествени форми на патологичния процес на заболяването се проявява като лавина и необратимо, защото има масивна заразяване, маркиран имунен процес, прекомерна активация обработва overoxidation и лизозомни gidrodaz явления автоимунна агресия.

Същите тези механизми, наблюдавани с благоприятен курс на хепатит В, единствената особеност, че те се прилагат на качествено различно ниво. За разлика от случаите на масивна чернодробна некроза, с благоприятен клиничен курс на инфектирани хепатоцити и следователно площ имунопатологични цитолиза малко липидната пероксидация амплифицира не е толкова значително, активиране на киселини хидролазите води само до ограничена автолиза с незначително освобождаване на автоантигени, и следователно, без масивна автоагресия, т.е. Всички етапи на патогенеза с благоприятен курс, извършвани в рамките на провежданата структурна организация на па renhimy черния дроб и ограничени защитни системи (антиоксиданти, инхибитори, и т.н.) и следователно не са толкова разрушително действие.

Причините за симптомите на интоксикация при вирусен хепатит не са напълно проучени. Предложението за разграничаване на така наречената първична или вирусна интоксикация и вторична (метаболитна или метаболитна) може да се счита за положително, въпреки че това не разкрива интимния механизъм на появата на общ токсичен синдром. Първо, вирусите с хепатит нямат токсични свойства и, на второ място, концентрацията на много метаболити не винаги корелира с тежестта на заболяването и степента на симптоми на токсикоза. Също така е известно, че концентрацията на вирусни антигени не е строго свързана с тежестта на интоксикацията. Обратно, с увеличаване на тежестта на заболяването и, следователно, да се увеличи степента на токсичност, намаляване на HBsAg концентрация и е най-ниска в злокачествени форми по време на дълбоко чернодробна кома. Честотата на откриване и титрите на специфични антивирусни антитела обаче зависи пряко от тежестта на заболяването.

Интоксикация не се появява по време на регистрацията на вирусни антигени, и периода циркулация на кръв антивирусен препарат IgM антитела с антигена и антигена korovskomu система Е. Освен това, когато тежките и по-специално злокачествени форми значителна част от кръвта на пациента показват дори анти-HBs, които обикновено никога не се наблюдава при леки и умерени форми на заболяването.

Представените данни позволява да се заключи, че токсикоза синдром на вирусен хепатит и хепатит В по-специално, не възниква в резултат на вирусни антигени в кръвта и е резултат от взаимодействието на вирусни антигени с антивирусни IgM антитела. Резултатът от такова взаимодействие, както е известно, е образуването на имунни комплекси и евентуално активни токсични вещества.

Симптомите на интоксикация се появяват по време на появата на имунни комплекси в свободно обращение, но в бъдеще не може да бъде проследена такава корелация.

Частично обяснение за това може да се намери в изследването на състава на имунните комплекси. При пациенти с тежко кръв се движат предимно средни системи, и в състава на височина от синдром на токсичен контролирани клас антитела, докато в криза, и клиничните прояви на системи за възстановяване станат по-големи, и те започват да доминират състава на IgG антитела.

Данните се отнасят до механизми на токсичен синдром в начален стадий на болестта, но при токсикоза, появяващи се на височината на клиничните прояви, те имат само частично стойност и по-специално - по време на развитието на чернодробна кома.

Чрез метода на хемокултурите е възможно да се покаже, че при хепатит В, кръвта непрекъснато натрупва токсини, отделяни от засегнатата разлагаща се чернодробна тъкан. Концентрацията на тези токсини е пропорционална на тежестта на заболяването, те са с протеинов характер.

В периода на оздравяване антителата срещу този токсин се появяват в кръвта; но в случай на чернодробна кома, концентрацията на токсина в кръвта се повишава рязко и не се откриват антитела в кръвта.

Патоморфология на хепатит В

По природа на морфологичните промени има три форми на остър хепатит В:

• циклична форма,
• масивна некроза на черния дроб;
• холестатичен перихолангиолитичен хепатит.

Когато циклична форма на хепатит В дегенеративни, възпалителни и пролиферативни промени са по-силно изразени в лобулите на центъра, докато хепатит А те са разположени по периферията на резени, разпространение до центъра. Тези различия се обясняват с различни начини на проникване на вируса в паренхима на черния дроб. Вируса на хепатит А влиза в черния дроб през порталната вена и се простира до центъра на лобулите, вируса на хепатит В влиза през чернодробната артерия и капиляри разредителни равномерно доставяне на всички сегменти, до техния център.

Степента на поражение на чернодробния паренхим в повечето случаи съответства на тежестта на клиничните прояви на заболяването. В леки форми обикновено наблюдавана фокална некроза на хепатоцитите, и при умерени и тежки форми - зонален некроза (с тенденция за образуване на слети мостове и некроза по-тежки форми на заболяването).

Най-големите морфологични промени в паренхима се наблюдават при високи клинични прояви, които обикновено съвпадат с първото десетилетие на заболяването. През второто и особено третото десетилетие процесите на регенерация се засилват. До този момент некробиотичните промени почти напълно изчезват и процесите на клетъчна инфилтрация с бавно последващо възстановяване на структурата на чернодробните плаки започват да преобладават. Пълното възстановяване на структурата и функцията на чернодробния паренхим обаче възниква само 3 до 6 месеца след началото на заболяването, а не всички пациенти.

Генерализирана инфекция с хепатит В и потвърждава чрез откриване на HBsAg, не само в хепатоцити, но и в бъбрек, бял дроб, далак, панкреас, костен мозък и други.

Холестатичен (periholangiolitichesky) хепатит - специална форма на болестта, при което най-големите морфологични промени се открива чрез интрахепаталните жлъчни пътища, и с картина holangiolita periholangiolita а. С холестатичната форма холестазата се развива с разширяването на жлъчните капиляри със заливане на жлъчката в тях, с разпространението на холангиола и клетъчните инфилтрати около тях. Чернодробните клетки с тази форма на хепатит са леко засегнати. Клинично, заболяването се характеризира с продължителен курс с продължителна жълтеница. Показано е, че причината за такъв особен ход на болестта е преобладаващият ефект на вируса върху стените на холангиола с незначителен ефект върху хепатоцитите.