Молекула от чревни бактерии възстановява черния дроб и червата - и предлага надежда за мастно чернодробно заболяване

Учени от Калифорнийския университет в Дейвис са открили „естествена“ молекула, произвеждана от някои лактобацили в червата – 10-хидрокси-цис-12-октадеценова киселина (10-HSA). В експерименти върху мишки тя едновременно възстановява черния дроб и поправя „пропускливата“ чревна стена след токсична атака от афлатоксин, класически модел на увреждане по оста „черва-черен дроб“. Ключът към ефекта е активирането на регулатора на липидния метаболизъм PPARα, който често е „изключен“ при хронични чернодробни заболявания. Работата е публикувана в mBio на 12 август 2025 г.

Предистория

• Защо изобщо да разглеждаме оста черва-черен дроб? Черният дроб получава кръв директно от червата през порталната вена, заедно с микробни молекули и метаболити, вариращи от късоверижни мастни киселини до жлъчни киселини и липополизахариди. Нарушаването на чревната бариера и дисбиозата увеличават възпалението и метаболитния стрес в черния дроб, което е замесено в неалкохолна чернодробна болест (НАЖБХ) и други хронични чернодробни заболявания. Това е отдавна установената концепция за оста черва-черен дроб.
• Къде се намира PPARα? Ядреният рецептор PPARα е главният „превключвател“ за окислението на мастни киселини в черния дроб; неговото активиране подобрява липидния метаболизъм, намалява липотоксичността и възпалението. PPARα агонистите (фибрати) вече се разглеждат като опция при MASLD; има нарастващ интерес към стратегии, които „включват“ PPARα по по-физиологичен начин.
• Афлатоксинът като реален и експериментален проблем. Афлатоксин B1 е плесенен токсин ( Aspergillus ), който може да увреди черния дроб и едновременно с това да „разклати“ чревната бариера (оксидативен стрес, възпаление), което води до увеличаване на потока от възпалителни сигнали към черния дроб. Поради това често се използва за моделиране на разрушения по оста „черва-черен дроб“.
• Микробни киселини от серията HYA/10-HSA — откъде идват. Редица Lactobacillus могат да превръщат линолова киселина в 10-хидрокси-цис-12-октадеценова киселина (синоними в литературата: HYA/10-HSA) и сродни съединения (KetoA, KetoC и др.). Още през 2013–2014 г. беше показано, че тези метаболити действително се образуват в червата и са способни да укрепват чревната епителна бариера в модели на възпаление. Тоест, те вече са имали „биологична репутация“ преди настоящата работа.
• От „пробиотици“ до точкови метаболити. Областта се измества от груби интервенции (бактериални коктейли) към целенасочени микробни метаболити с ясна цел (понякога наричани „постбиотици“, въпреки че според консенсуса на ISAPP, чистите метаболити официално не се считат за постбиотици). Идеята е да се даде ефекторна молекула с предвидима фармакология и без риск от пренаселване на червата с ненужни щамове.
• Какво точно добавя настоящата статия? Авторите показаха, че една-единствена микробна молекула, 10-HSA, може едновременно: (i) да възстанови чревната бариера и (ii) да възстанови чернодробния липиден метаболизъм чрез PPARα при мишки след токсичност с афлатоксин. По този начин те са „свързали“ двата края на чревно-чернодробната ос в една интервенция и са идентифицирали кандидат клас „микробни лекарства“ за НАЖБХ.
• Защо това изглежда правдоподобно от биологична гледна точка. Връзката „чревна бариера ↔ поток от възпалителни тригери ↔ чернодробен метаболизъм“ се подкрепя от прегледи, а PPARα логично обяснява промените в профила на жлъчните киселини и енергийния метаболизъм на черния дроб. В този контекст, 10-HSA не е случаен „витамин“, а връзка в известна регулаторна мрежа.

Какво направиха те?

Екипът моделира метаболитно свързани разстройства на мастния черен дроб/NAFLD (MASLD/NAFLD) при мишки, използвайки афлатоксин B1, мухълен токсин, който уврежда черния дроб и изостря възпалението и пропускливостта в чревната бариера. След това те дадоха на животните 10-HSA, метаболит, естествено произвеждан от Lactobacillus в отговор на възпаление. Резултатите бяха обратими подобрения в два органа: възстановени бяха плътните връзки в чревния епител, нормализирани бяха енергийният метаболизъм и пътищата за детоксикация в черния дроб, а профилите на жлъчните киселини (включително холестерол и деоксихолат) бяха изместени към „здравословен“ профил.

Как работи това

10-HSA активира PPARα „превключващия“ протеин, който е отговорен за изгарянето на мазнини и фината настройка на липидния метаболизъм в черния дроб. Когато PPARα се „събуди“, възпалението се успокоява, фиброзната сигнализация (като TGF-β оста) намалява и клетките се справят по-добре с токсичното натоварване. В същото време чревната бариера се укрепва, което намалява притока на токсини и бактериални молекули в кръвта – и следователно намалява притока на възпалителни тригери към черния дроб. По същество една молекула „поправя“ чревно-чернодробната ос от двата края едновременно.

Защо това е важно?

• Мащабът на проблема. MASLD/NAFLD е едно от най-често срещаните хронични чернодробни заболявания в света; достъпните, безопасни и целенасочени лечения са малко. Терапиите, които действат едновременно върху черния дроб и червата, са в недостиг – връзката, която често се прекъсва при заболяването.
• Произходът е важен. 10-HSA е естествен продукт на микробиотата и не е показал цитотоксичност в предклинични тестове. Идеята за „таргетирана“ микробна метаболитна терапия може да се превърне в алтернатива на грубите интервенции в микробиотата с цели пробиотични коктейли.
• Афлатоксинът е реална заплаха. В региони с риск от замърсяване на храни (фъстъци, царевица и др.), афлатоксинът остава важен фактор за увреждане на черния дроб. Ако 10-HSA се окаже ефективен при хората, той би могъл да се използва като превантивна добавка за рискови групи.

Какво точно са видели в мишките?

• Черва: възстановяване на епителната бариера и нормализиране на локалния имунен отговор.
• Черен дроб: Подобрен енергиен метаболизъм, засилени детоксикационни функции, изместени жлъчни киселини до „здравословен“ диапазон.
• Системен ефект: Действието на 10-HSA е в съответствие с активирането на PPARα, ключов регулатор на липидния метаболизъм, който често е потиснат при хронични чернодробни заболявания.

Ами сигурността?

Предклиничните експерименти не са разкрили токсичност или цитотоксични ефекти на 10-HSA — освен това е важно молекулата да се произвежда от „собствени“ чревни бактерии. Това не отменя щателните тестове върху хора, но прагът за навлизане изглежда по-благоприятен от този на синтетичните кандидати.

Какво следва?

Авторите подготвят преход към клинични изпитвания, предимно при пациенти със стеатозна чернодробна болест или метаболитни нарушения. Отделна област е превенцията в региони с висока експозиция на афлатоксин. Концептуално, работата се насочва към нов клас агенти: не „пробиотик като щам“, а проверен микробен метаболит с ясна цел и предвидима фармакология.

Референция

• 10-HSA е мастна киселина, произвеждана от някои бактерии Lactobacillus, и се смята, че действа като „микробно лекарство“ за чревно-чернодробната ос.
• PPARα е ядрен рецептор, който контролира окислението на мастни киселини и липидния метаболизъм в черния дроб; активирането му намалява липотоксичността и възпалението.
• Афлатоксин B1 е плесенен токсин ( Aspergillus ), често срещана причина за увреждане на черния дроб в страни с проблеми със съхранението и контрола на храните.

Източник: статия в mBio (12 август 2025 г.) и пресматериали на UC Davis/EurekAlert и Technology Networks, обобщаващи ключови открития от проучването ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).