Екстракапилярен (бързо прогресиращ) гломерулонефрит

Екстракапилярният гломерулонефрит е наличие на екстракапиларни клетъчни или фиброцелуларни полумесеци в повече от 50% от гломерулите, клинично проявяващи се с бързо прогресиращ гломерулонефрит. Бързо прогресиращият гломерулонефрит се счита за спешна нефрологична ситуация, изискваща спешни диагностични и терапевтични мерки. Бързо прогресиращият гломерулонефрит се характеризира клинично с остър нефритен синдром с бързо прогресираща (в продължение на няколко седмици или месеци) бъбречна недостатъчност. Честотата на бързо прогресиращия гломерулонефрит е 2-10% от всички форми на гломерулонефрит, регистрирани в специализирани нефрологични болници.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза

„Полумесеците“ са следствие от тежко увреждане на гломерулите с разкъсване на капилярните стени и проникване на плазмени протеини и възпалителни клетки в пространството на капсулата на Шумлянски-Боуман. Клетъчният състав на „полумесеците“ е представен главно от пролифериращи париетални епителни клетки и макрофаги. Еволюцията на полумесеците – обратно развитие или фиброза – зависи от степента на натрупване на макрофаги в пространството на капсулата на Шумлянски-Боуман и нейната структурна цялост. Преобладаването на макрофаги в клетъчните полумесеци е съпроводено с разкъсване на капсулата, последващо навлизане на фибробласти и миофибробласти от интерстициума, синтез на матриксни протеини от тези клетки: колагени от тип I и III, фибронектин, което води до необратима фиброза на полумесеците.

Важна роля в регулирането на процесите на привличане и натрупване на макрофаги в полумесеците се отдава на хемокините - моноцитен хемоатрактантен протеин тип 1 и макрофагов възпалителен протеин-1a (MIP-1a). Висока експресия на тези хемокини в местата на образуване на полумесеци с високо съдържание на макрофаги се открива при бързо прогресиращ гломерулонефрит с най-тежко протичане и неблагоприятна прогноза.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми екстракапилярен (бързо прогресиращ) гломерулонефрит

Симптомите на бързо прогресиращ гломерулонефрит включват два компонента: остър нефритен синдром (синдром на остър нефрит) и бързо прогресираща бъбречна недостатъчност, която по отношение на скоростта на загуба на бъбречна функция заема междинно положение между остра и хронична бъбречна недостатъчност, т.е. предполага развитие на уремия в рамките на една година от момента на първите признаци на заболяването.

Тази скорост на прогресия съответства на удвояване на нивата на серумния креатинин на всеки 3 месеца заболяване. Въпреки това, фатална загуба на функция често настъпва само за няколко (1-2) седмици, което отговаря на критериите за остра бъбречна недостатъчност.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Форми

Имунопатогенетични видове бързо прогресиращ гломерулонефрит

В зависимост от водещия механизъм на увреждане, клиничната картина и лабораторните параметри, понастоящем се разграничават три основни имунопатогенни типа бързо прогресиращ гломерулонефрит.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тип I („антитело“, „анти-BMC нефрит“)

Причинява се от увреждащия ефект на антителата върху гломерулната базална мембрана. Съществува като изолирано (идиопатично) бъбречно заболяване или като заболяване с увреждане на белите дробове и бъбреците (синдром на Гудпасчър). Характеризира се с „линеен“ тип антително сияние в бъбречна биопсия и наличие на циркулиращи антитела към гломерулната базална мембрана в кръвния серум.

Тип II („имунен комплекс“)

Причинява се от отлагания на имунни комплекси в различни части на бъбречните гломерули (в мезангиума и капилярната стена). В бъбречната биопсия се открива „гранулиран“ тип сияние; анти-GBM и ANCA липсват в серума. Най-типично за бързо прогресиращ гломерулонефрит, свързан с инфекции (постстрептококов бързо прогресиращ гломерулонефрит), криоглобулинемия и системен лупус еритематозус.

Тип III („слабо имунизиран“)

Увреждането се причинява от клетъчни имунни реакции, включително неутрофили и моноцити, активирани от ANCA. Луминесценцията на имунореактивните вещества (имуноглобулини, комплемент) в биопсията липсва или е незначителна (слабоимунен, „нискоимунен“ гломерулонефрит), в серума се откриват ANCA, насочени към протеиназа-3 или миелопероксидаза. Този тип ЕКГ е проява на ANCA-асоцииран васкулит (микроскопски полиангиит, грануломатоза на Вегенер) - негов локален бъбречен или системен вариант.

Сред всички видове бързо прогресиращ гломерулонефрит, повече от половината (55%) е ANCA-асоцииран бързо прогресиращ гломерулонефрит (тип III), другите два вида бързо прогресиращ гломерулонефрит (I и II) са разпределени приблизително поравно (20% и 25%).

Наличието на определени серологични маркери (и техните комбинации) може да се използва, за да се предположи видът на луминесценцията в бъбречна биопсия и съответно механизмът на увреждане - патогенетичният тип бързо прогресиращ гломерулонефрит, което е важно да се вземе предвид при избора на лечебна програма.

Диагностика екстракапилярен (бързо прогресиращ) гломерулонефрит

Диагнозата на бързо прогресиращ гломерулонефрит изисква изключване на състояния, които външно наподобяват (имитират) бързо прогресиращ гломерулонефрит, но имат различен характер и следователно изискват различен терапевтичен подход. Разграничават се три групи заболявания:

• нефрит - остър постинфекциозен и остър интерстициален; като правило, с благоприятна прогноза, при който само в някои случаи се използват имуносупресори;
• остра тубулна некроза със свои собствени модели на прогресия и лечение;
• група съдови заболявания на бъбреците, които съчетават увреждане на съдове с различен калибър и различно естество (тромбоза и емболия на големи бъбречни съдове, склеродермия на бъбреците, тромботична микроангиопатия ). В повечето случаи тези състояния могат да бъдат изключени клинично. От друга страна, характеристиките на екстрареналните симптоми могат да показват наличието на заболяване, при което често се развива бързо прогресиращ гломерулонефрит ( системен лупус еритематозус, системен васкулит, лекарствена реакция).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лечение екстракапилярен (бързо прогресиращ) гломерулонефрит

Екстракапиларният гломерулонефрит (клиничният му еквивалент е бързо прогресиращият гломерулонефрит) се среща по-често като проява на системно заболяване (системен лупус еритематозус, системен васкулит, есенциална смесена криоглобулинемия и др.), по-рядко като идиопатично заболяване, но лечението на екстракапиларния (бързо прогресиращ) гломерулонефрит е същото.

Прогнозата на пациентите с бързо прогресиращ гломерулонефрит се определя предимно от тежестта (обхвата) на лезията - броя на гломерулите с полумесеци. При обширни лезии (полумесеци в 50% от гломерулите или повече), бързо прогресиращият гломерулонефрит рядко претърпява спонтанна ремисия и при липса на специална терапия, бъбречната преживяемост не надвишава 6-12 месеца.

При малка степен на увреждане (30% от гломерулите или по-малко), особено ако полумесеците се наслагват върху преди това съществуващ гломерулонефрит (напр. IgA нефрит, постстрептококов нефрит), нарушената бъбречна функция може спонтанно да се възстанови, понякога дори до първоначалното ниво.

При умерено увреждане (30-50% от гломерулите), загубата на бъбречна функция настъпва по-бавно, но без лечение на екстракапиларен (бързо прогресиращ) гломерулонефрит, все пак се развива терминална бъбречна недостатъчност, така че имуносупресивната терапия е показана при всички пациенти с бързо прогресиращ гломерулонефрит с обширни полумесеци (с увреждане на 50% от гломерулите или повече), освен ако клиничните и морфологичните прогностични фактори не показват необратимост на процеса дори при „агресивно“ лечение и ако имуносупресивната терапия не е свързана с висок риск от усложнения.

Ако не може да се извърши биопсия (което е твърде често срещана ситуация), подходите към лечението са същите.

Принципи на лечение на бързо прогресиращ гломерулонефрит (екстракапиларен гломерулонефрит)

• За да се предотврати необратима катастрофална загуба на бъбречна функция, е необходимо спешно да се започне лечение веднага след установяване на клинична диагноза на бързо прогресиращ гломерулонефрит (остър нефритен синдром в комбинация с бързо прогресираща бъбречна недостатъчност с нормален размер на бъбреците и изключване на други причини за остра бъбречна недостатъчност). Забавянето на лечението с няколко дни може да влоши неговата ефективност; ако се развие анурия, лечението почти винаги е неуспешно. Това е единствената форма на гломерулонефрит, при която активната терапия трябва да се избира с по-малко безпокойство относно възможността за странични ефекти, тъй като токсичността на лечението при пациентите не може да бъде по-тежка от естествения резултат.
• Необходимо е спешно провеждане на серумен тест за анти-GBM-AT и ANCA (ако е възможно); биопсията е желателна за поставяне на диагноза (откриване на бързо прогресиращ гломерулонефрит и вида на антитялото - линеен, гранулиран, "нискоимунен") и в по-голяма степен за оценка на прогнозата и потвърждаване на необходимостта от агресивна терапия.
• Лечението трябва да започне незабавно, дори преди получаване на резултатите от диагностичните изследвания (серологични, морфологични) с пулсова терапия с метилпреднизолон, която понастоящем се счита за международен стандарт. Опитът на лекарите показва, че подобна тактика е напълно оправдана, включително поради невъзможността за извършване на биопсия при много пациенти. Алкилиращите лекарства (за предпочитане циклофосфамид в ултрависоки дози) са необходим допълнителен компонент на терапията към глюкокортикоидите, особено при пациенти с васкулит (локален бъбречен или системен) и циркулиращи ANCA.
• Интензивната плазмафереза в комбинация с имуносупресори е ценна:
  • при анти-GBM нефрит, при условие че лечението започне рано, преди да възникне необходимост от хемодиализа;
  • при пациенти с нефрит, несвързан с анти-GBM, които вече се нуждаят от хемодиализа, но нямат морфологични признаци за необратимост на заболяването;
  • може да бъде полезно и в други ситуации - преди прилагане на „импулси“ с циклофосфамид.
• Дългосрочната прогноза зависи от тежестта на първоначалното бъбречно увреждане, честотата на рецидивите и наличието на системно заболяване. Важна задача на по-нататъшната терапия е превенцията и лечението на обострянията (навременно увеличаване на дозата на имуносупресорите) и въздействието върху неимунните механизми на прогресия на гломерулонефрита (АСЕ инхибитори).

Препоръки за лечение на отделни форми на бързо прогресиращ гломерулонефрит

Анти-GBM нефрит (тип I по Glassock, 1997), включително синдром на Goodpasture. При креатинин <600 μmol/l (6,8 mg%) - преднизолон [60 mg/(kg x ден) перорално], циклофосфамид [2-3 mg/kg x ден)] и ежедневна интензивна плазмафереза (10-14 сеанса с отстраняване на до 2 l плазма на сеанс). При постигане на стабилно подобрение, дозата на преднизолон се намалява постепенно през следващите 12 седмици, а циклофосфамидът се спира напълно след 10 седмици лечение. На пациенти със стабилизирана умерена бъбречна недостатъчност и протеинурия е показана продължителна употреба на ACE инхибитори. В случай на обостряния, същите подходи се използват отново.

При нива на креатинин >600 μmol/l, агресивната терапия е от малка полза. Пациентите, нуждаещи се от хемодиализа, трябва да се лекуват консервативно, освен ако заболяването не е започнало наскоро с бърза прогресия (в рамките на 1-2 седмици) и промените в бъбречната биопсия са потенциално обратими (клетъчни полумесеци, тубулна фиброза липсва или е умерена).

Имунокомплексен бързо прогресиращ гломерулонефрит (тип II според Glassock, 1997)

Лечението на екстракапиларния (бързо прогресиращ) гломерулонефрит е същото, но без плазмафереза. Най-често се започва с интравенозни пулсации на метилпреднизолон (1000 mg за 3-5 дни), последвани от перорален преднизолон [60 mg/kg x дневно]. Не всеки смята за необходимо да се добавят цитостатици (циклофосфамид пулсирано или перорално) при идиопатичен бързо прогресиращ гломерулонефрит; цитостатиците със сигурност са ефективни при системен лупус еритематозус или криоглобулинемия (след изключване на HCV-индуциран хепатит). При HCV инфекция е показано добавянето на интерферон алфа. Ползата от плазмаферезата е доказана само при бързо прогресиращ гломерулонефрит при пациенти с криоглобулинемия. В случай на отговор на началната терапия е необходимо продължително приложение на преднизолон, а след това е възможно преминаване към азатиоприн [2 mg/kg x дневно].

Пауциимунен бързо прогресиращ гломерулонефрит, свързан с ANCA (тип III без Glassock, 1997)

Най-често това са пациенти с некротизиращ васкулит - системен ( грануломатоза на Вегенер или микроскопски полиартериит) или ограничен до бъбреците. Най-добри резултати се получават с лечение с циклофосфамид (перорално или интравенозно под формата на пулсации) в комбинация с глюкокортикоиди (също перорално или интравенозно). Предложени са различни режими на начална супресивна и поддържаща терапия.

На пациенти с грануломатоза на Вегенер с бързо прогресиращ гломерулонефрит тип III и антитела към протеиназа-3 се препоръчва продължителен прием на циклофосфамид, както за потискане на активността на процеса, така и за поддържаща терапия. На пациенти с микроскопски полиартериит с бързо прогресиращ гломерулонефрит тип III и антитела към миелопероксидаза се препоръчва по-кратък курс на циклофосфамид за потискане на активността и продължителен прием на азатиоприн за поддържаща терапия. Плазмаферезата е показана при бързо развитие на бъбречна недостатъчност и наличие на потенциално обратими промени в бъбречната биопсия. Предписват се 7-10 сеанса плазмафереза в продължение на 2 седмици. Ако през това време няма положителен ефект, плазмаферезата се отменя.