Грануломатоза на Вегенер: причини, симптоми, диагноза, лечение

Грануломатозата на Вегенер (син.: гангренозен гранулом, центрофациален гранулом) е тежко, спонтанно възникващо автоимунно грануломатозно заболяване, в основата на което е некротичен васкулит с увреждане на малките съдове на горните дихателни пътища, особено на лигавицата на носната кухина и бъбреците.

Епидемиология на грануломатозата на Вегенер

Грануломатозата на Вегенер е доста рядка, среща се еднакво при мъже и жени (средната възраст е 25-45 години). Честотата е 0,05-3 на 100 000 души.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини за грануломатоза на Вегенер

Причината за грануломатозата на Вегенер остава неизвестна.

Грануломатозата на Вегенер е свързана с ANCA-асоцииран васкулит, следователно откриването на ANCA в кръвния серум, които служат като патогенетични фактори на заболяването, може да се счита за специфичен маркер на това заболяване. Заболяването нарушава процесите на регулиране на производството на цитокини (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Патоморфологичните промени са представени от фибриноидна некроза на съдовата стена с развитие на периваскуларна левкоцитна инфилтрация около некротичните огнища и последващо образуване на грануломи, съдържащи макрофаги, лимфоцити и гигантски многоядрени клетки.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфология на грануломатозата на Вегенер

Откриват се два вида промени: некротичен гранулом и некротичен васкулит. Грануломът е некротичен фокус с различна големина, заобиколен от полиморфоядрен инфилтрат, съдържащ неутрофилни гранулоцити, лимфоцити и плазматични клетки, понякога еозинофилни гранулоцити. Епителиоидните клетки са малко или липсват. Срещат се многоядрени гигантски клетки от типа на чуждо тяло. Некротичният васкулит засяга малки артерии и вени, в които последователно се развиват алтеративни, ексудативни и пролиферативни промени. Характерна е фибриноидна некроза на съдовите стени, които са инфилтрирани главно от неутрофилни гранулоцити с ядрен разпад („ядрен прах“). Разрушаването на стените може да бъде съпроводено с тромбоза на съда с образуване на остри, понякога руптуриращи аневризми, което води до кръвоизливи. Особено чести при грануломатозата на Вегенер са микроциркулаторният васкулит, предимно с продуктивен характер, локализиран в бъбреците, белите дробове и подкожния мастен слой. В кожата се определя некротичен васкулит с тромбоза и централна улцерация, включително във огнища на пурпура. В областта на улцерозните лезии, кожните и подкожните възли обикновено се откриват некротични грануломи и некротичен васкулит. Пролиферацията на вътрешната обвивка на кръвоносните съдове може да доведе до облитерация на техните лумени.

Заболяването се диференцира от нодуларен периартериит, при който са засегнати и артерии и вени, предимно със среден калибър, и се наблюдават некротични грануломатозни промени. При грануломатозата на Вегенер обаче малките артерии и вени са по-засегнати, отколкото при периартериит, а грануломите винаги са подложени на некроза. В ранните стадии е много трудно да се разграничат тези две заболявания; по-късно, при грануломатозата на Вегенер, обикновено се откриват грануломи с еозинофилни гранулоцити, както и епителиоидни и гигантски клетки, разположени радиално около зоната на некроза.

Хистогенеза на грануломатозата на Вегенер

Повечето автори свързват патогенезата на грануломатозата на Вегенер с имунни нарушения, водещи до хиперергична съдова реакция, което се доказва чрез откриване на фиксирани имунни комплекси (IgG) и компоненти на комплемента (C3) в лезиите, особено в бъбреците, чрез имунофлуоресцентен метод. По протежение на базалните мембрани са открити гранулирани отлагания, които представляват имунни комплекси. Антиген-антитела комплекси са открити субепидермално чрез електронна микроскопия. С. В. Грязнов и др. (1987) смятат, че антибактериалната защита е променена при това заболяване, вероятно поради неутрофилен дефект, който допринася за развитието на инфекция. Открити са цитофилни автоантитела към цитоплазмените структури на неутрофилните гранулоцити (ANCA) и в по-малка степен към моноцитите, които преди това са били считани за специфични за това заболяване; тяхната специфичност обаче в момента е под въпрос, тъй като тези антитела се откриват и при други васкулити (артериит на Такаясу, артериит на Кавазаки и др.).

Симптоми на грануломатоза на Вегенер

Развива се по-често при възрастни, но може да се наблюдава и при деца. Разграничават се генерализирана, гранична и локализирана (злокачествен гранулом на лицето) форма. Някои автори считат локализираната форма за самостоятелно заболяване. При генерализираната форма, освен некротични лезии на лигавиците на носа, синусите му и горните дихателни пътища, водещи до обширно разрушаване, се наблюдават промени във вътрешните органи (бели дробове, бъбреци, черва), причинени от увреждане на малки артерии и вени. В белите дробове се откриват калцифицирани огнища, а в бъбреците - фокален или дифузен гломерулонефрит. При граничната форма се наблюдават тежки белодробни и екстрапулмонални (включително кожни) промени, но без изразено увреждане на бъбреците. При локализираната форма преобладават кожни промени с изразено разрушаване на лицевите тъкани.

Основните клинични симптоми на грануломатозата на Вегенер включват улцерозно-некротични промени в горните дихателни пътища (улцерозно-некротичен ринит, ларингит, синузит), трахеята и бронхите, както и увреждане на белите дробове и бъбреците.

Дълго време се смяташе, че патологичните промени в сърцето са доста редки при грануломатоза на Вегенер и не влияят на прогнозата. Това се дължи на леко или асимптоматичното протичане на сърдечното увреждане. По този начин, асимптоматичното протичане на коронарния артериит е характерно за грануломатозата на Вегенер; описани са случаи на развитие на безболезнен миокарден инфаркт. Доказано е обаче, че увреждането на коронарните артерии се среща при 50% от пациентите (според серия от аутопсии). По-типичен резултат от коронарния артериит може да бъде дилатативна кардиомиопатия (ДКМП). Понякога се наблюдават грануломатозен миокардит, клапни дефекти и перикардит, което може да се обясни със засягането на малки ареоли на клапния апарат и перикарда. Артериална хипертония се наблюдава при пациенти с генерализиран вариант на заболяването с участие на бъбреците в патологичния процес.

Кожата е засегната вторично в процеса при приблизително 50% от пациентите. Наблюдават се обширни улцерозно-некротични лезии на централната част на лицето в резултат на разпространението на процеса от носната кухина; улцерозни лезии на устната лигавица; главно в късните стадии на процеса може да се наблюдават полиморфни обриви: петехии, екхимози, еритемато-папулозни, нодуларно-некротични елементи, улцерозно-некротични лезии като гангренозна пиодермия по торса и дисталните части на крайниците. Прогнозата е неблагоприятна. Описано е развитието на генерализиран туморен процес под формата на злокачествена хистиоцитоза на фона на имуносупресивна терапия на заболяването.

Подобни кожни лезии, но обикновено без хеморагичен компонент, могат да се наблюдават при така наречения грануломатозен лимфоматоиден, който се различава от грануломатозата на Вегенер по преобладаващото си увреждане на белите дробове без промени в горните дихателни пътища и евентуално бъбреците, повишен риск от развитие на лимфоми и наличие на атипични лимфоцити в полиморфни инфилтрати.

Класификация на грануломатозата на Вегенер

В зависимост от клиничната картина се разграничават локализирани (изолирано увреждане на УНГ органи, очи), ограничени (системни прояви без гломерулонефрит) и генерализирани форми. През 1976 г. е предложена класификацията ELK (De Remee R. et al.), според която се разграничават „непълни“ (изолирано увреждане на УНГ органи или бели дробове) и „пълни“ (увреждане на два или три органа: E - УНГ органи, L - бели дробове, K - бъбреци) варианти.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диагноза на грануломатоза на Вегенер

Лабораторните данни не показват никакви аномалии, специфични за грануломатозата на Вегенер.

• Клиничен кръвен тест (лека нормохромна анемия, неутрофилна левкоцитоза, тромбоцитоза, повишена СУЕ).
• Биохимия на кръвта (повишени нива на С-реактивен протеин, което корелира със степента на активност на заболяването).
• Имунологично изследване (откриване на ANCA в кръвен серум).

За морфологично потвърждение на диагнозата грануломатоза на Вегенер, на пациентите се показва биопсия на лигавицата на горните дихателни пътища, белодробна тъкан (отворена или трансбронхиална), периорбитална тъкан и в по-редки случаи - биопсия на бъбреци.

За диагностициране на грануломатоза на Вегенер се използват следните критерии за класификация, предложени от R. Leavitt et al. (1990):

• възпаление на носа и устата (язви в устната кухина, гнойно или кърваво течение от носа);
• откриване на възли, инфилтрати или кухини на рентгенография на гръдния кош;
• микрохематурия (>5 червени кръвни клетки в зрителното поле) или натрупване на червени кръвни клетки в утайката на урината;
• биопсия - грануломатозно възпаление в артериалната стена или в периваскуларното и екстраваскуларното пространство.

Наличието на два или повече критерия ни позволява да поставим диагноза грануломатоза на Вегенер (чувствителност - 88%, специфичност - 92%).

[ 15 ]

Лечение на грануломатоза на Вегенер

Монотерапия с глюкокортикоиди не се използва при грануломатоза на Вегенер. Препоръчва се комбинирано приложение на глюкокортикоиди и перорален циклофосфамид. Лечението с циклофосфамид трябва да продължи поне 1 година след постигане на ремисия, поради необходимостта от проследяване на страничните ефекти (белодробни инфекциозни усложнения и рак на пикочния мехур). Метотрексат, микофенолат мофетил могат да се използват при пациенти без бързо прогресиращ нефрит и тежко белодробно увреждане [с непоносимост към циклофосфамид (циклофосфамид), за поддържане на ремисия]. В тежки случаи се предписва пулсова терапия с циклофосфамид и глюкокортикоиди, плазмафереза.

За поддържане на ремисия на грануломатозата на Вегенер в ограничени форми и в ранната фаза на заболяването, както и за предотвратяване на инфекциозни усложнения, се предписва ко-тримоксазол (сулфаметоксазол + триметоприм).

Прогноза за грануломатоза на Вегенер

При липса на терапия средната преживяемост на пациентите е 5 месеца. Лечението само с глюкокортикоиди увеличава продължителността на живота до 12 месеца. При предписване на комбинации от глюкокортикоиди и циклофосфамид, както и при провеждане на плазмафереза, честотата на обострянията не надвишава 39%, смъртността е 21%, а петгодишната преживяемост е 70%.

История на проблема

Заболяването е идентифицирано като самостоятелна нозологична форма от Ф. Вегенер в началото на 30-те години на миналия век. През 1954 г. Г. Годман и У. Чург предлагат диагностична триада за това заболяване (белодробен и системен васкулит, нефрит, некротизираща грануломатоза на дихателната система).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]