Тромботична микроангиопатия - Причини и патогенеза

Причините за тромботична микроангиопатия са разнообразни. Съществуват инфекциозни форми на хемолитично-уремичен синдром и такива, които не са свързани с инфекция, спорадични. Повечето случаи на инфекциозен хемолитично-уремичен синдром (90% при деца и около 50% при възрастни) имат чревен продром - типичен, свързан с диария или постдиаричен хемолитично-уремичен синдром. Най-честият патоген при тази форма на хемолитично-уремичен синдром е E. coli, която произвежда веротоксин (известен също като шига-подобен токсин поради структурното и функционалното му сходство с токсина на Shigella dysenteriae тип I, който също причинява хемолитично-уремичен синдром). Почти 90% от пациентите с диария + хемолитично-уремичен синдром в икономически развитите страни са инфектирани с E. coli серотип 0157:H, но са известни поне още 10 серотипа на този патоген, свързани с развитието на тромботична микроангиопатия. В развиващите се страни, наред с E. coli, патогенът често е Shigella dysenteriae тип I.

Постдиарийният хемолитично-уремичен синдром е най-честата причина за остра бъбречна недостатъчност при децата. Честотата на диария + хемолитично-уремичен синдром е средно 1,5-2,1 случая на 100 000 деца годишно, като най-висока е честотата при деца под 5-годишна възраст (6/100 000 годишно). При възрастни на възраст 20-49 години честотата намалява до 1/100 000, достигайки минимум 0,5/100 000 при хора над 50-годишна възраст. Постдиарийният хемолитично-уремичен синдром е широко разпространен в целия свят, като понякога огнищата се появяват в епидемични размери, най-често в детски заведения и старчески домове. Честотата се характеризира със сезонни колебания, като пикът ѝ се наблюдава през летните месеци. Животновъдството е естествен резервоар на патогени на диария + хемолитично-уремичен синдром. Бактериалното замърсяване на хранителни продукти, особено месо и млечни продукти, както и на вода, може да доведе до развитие на хеморагичен колит, който се усложнява от хемолитично-уремичен синдром в 5-10% от случаите. Най-често са засегнати деца на възраст от 9 месеца до 4 години, с еднаква вероятност за момчета и момичета.

10% от хемолитично-уремичният синдром при деца и повече от 50% при възрастни протича без диаричен продром (т.нар. атипичен, несвързан с диария, D-HUS). Въпреки че в някои случаи може да бъде с инфекциозен характер (развива се след вирусна инфекция, инфекция, причинена от пневмококи, произвеждащи невраминидаза, СПИН), обикновено тази форма на хемолитично-уремичен синдром не е свързана с инфекция. Повечето случаи на D-HUS са идиопатични, някои са наследствени.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура е много по-рядко срещана от хемолитично-уремичния синдром (0,1-0,37 случая на 100 000), главно при възрастни жени. Пиковата честота се наблюдава през 3-тото-4-то десетилетие от живота. Тромботичната тромбоцитопенична пурпура може да се развие de novo, без предходни фактори (идиопатична или класическа тромботична тромбоцитопенична пурпура), но има и фамилна форма на заболяването. При повечето пациенти с тази форма заболяването става хронично и рецидивиращо с чести обостряния.

Наред с хемолитично-уремичния синдром и тромботичната тромбоцитопенична пурпура се разграничават вторични форми на тромботична микроангиопатия. Симптокомплекс, подобен по морфологични и клинични признаци на HUS/TTP, може да се развие при жени по време на бременност и след раждане, със злокачествена артериална хипертония и системни заболявания - системен лупус еритематозус и системна склеродермия, СПИН. В края на 20-ти век появата му е била свързана и с антифосфолипиден синдром. Развитието на тромботична микроангиопатия е възможно при пациенти със злокачествени новообразувания (в 50% от случаите се открива метастатичен аденокарцином на стомаха, по-рядко - рак на дебелото черво, рак на гърдата, дребноклетъчен рак на белия дроб), при реципиенти на трансплантации на костен мозък, сърце, черен дроб, бъбреци. Напоследък тромботичната микроангиопатия все по-често се описва с употребата на лекарства, чийто списък непрекъснато се разширява. Най-честите агенти, които водят до развитие на HUS/TTP, са перорални контрацептиви, противотуморни лекарства (митомицин, блеомицин, цисплатин), калциневринови инхибитори (циклоспорин, такролимус), тиклопидин, клопидогрел, интерферон алфа и хинин.

Патогенеза на тромботична микроангиопатия

Тромботичната микроангиопатия е състояние, общо за множество заболявания с различни патогенетични механизми. Независимо обаче от това дали тромботичната микроангиопатия се развива първично или вторично, централното звено в патогенезата е увреждането на съдовия ендотел в целевите органи, главно в бъбреците. В същото време, задействащите механизми за активиране на ендотелните клетки са различни: бактериални екзо- и ендотоксини при типични форми на хемолитично-уремичен синдром, ефектът на антитела или имунни комплекси при системни заболявания, лекарства.

Патогенезата на постдиарийния хемолитично-уремичен синдром е най-задълбочено проучена. При тази форма на заболяването, чийто причинител е Escherichia coli серотип 0157:H7 в повечето случаи, увреждането на ендотела на микросъдовете в бъбреците индуцира веротоксин. Веротоксинът се състои от субединица А, която има цитотоксичен ефект, и 5 субединици В, които се свързват със специфични гликолипидни рецептори на клетъчната мембрана, позволявайки на субединица А да проникне в клетката. След интернализация, субединица А инхибира протеиновия синтез, което води до клетъчна смърт. Рецепторите за веротоксин се определят върху мембраните на ендотела на микросъдовете, включително гломерулните капиляри, главно в детска възраст. С възрастта броят им намалява, което обяснява преобладаващата честота на хемолитично-уремичен синдром при децата. При попадане в организма със замърсена храна или вода, веротоксин-продуциращите щамове на E. coli се свързват със специфични рецептори на лигавицата на дебелото черво, произвеждат екзо- и ендотоксини, размножават се и причиняват увреждане и смърт на клетките, което води до развитие на колит, често хеморагичен. При попадане в системния кръвен поток, веротоксинът причинява увреждане на целевите органи, което в по-голямата част от случаите се проявява с клинични симптоми на хемолитично-уремичен синдром, по-рядко - тромботична тромбоцитопенична пурпура.

Бактериалният липополизахарид (ендотоксин) може да действа синергично с веротоксина, влошавайки увреждането на ендотелните клетки чрез индуциране на локален синтез на провъзпалителни цитокини - тумор некрозис фактор α (TNF-α), интерлевкин 1β (IL-1p). От своя страна, увеличаването на производството на TNF-α допринася за засилено увреждане на ендотела чрез стимулиране на активирането на неутрофилите в увредената област на съда с последващо освобождаване на медиатори, токсични за съдовата стена. Синергичният ефект на веротоксина и бактериалния ендотоксин върху локалното бъбречно усилване на синтеза на TNF-α, демонстриран в експеримента, частично обяснява тежестта на бъбречното увреждане при типичен хемолитично-уремичен синдром.

Ключовата връзка в патогенезата на тромботичната тромбоцитопенична пурпура понастоящем се счита за наличието на свръхголеми мултимери на фактора на фон Вилебранд (v.W.) в кръвта, чието масивно освобождаване от ендотелните клетки по време на тромботична микроангиопатия се счита за важен механизъм за повишена тромбоцитна агрегация, тъй като тези свръхголеми мултимери се свързват с рецепторите на тромбоцитната мембрана по-ефективно от нормалните, което води до бързо образуване на тромби в микроциркулаторното русло. Свръхголемите v.W. мултимери се откриват в кръвния поток на пациенти с тромботична тромбоцитопенична пурпура и изчезват след възстановяване, вероятно в резултат на факта, че излишното им количество по време на острия период на заболяването надвишава възможностите на протеолизата. Персистирането на свръхголемите v.W. мултимери при тромботична тромбоцитопенична пурпура е свързано с дефицит на протеазата, която ги разгражда. При фамилни случаи на заболяването този дефект е наследствен и постоянен; при придобити форми на тромботична тромбоцитопенична пурпура той е преходен, причинен от наличието на инхибиторни антитела.

Последица от увреждането на ендотела, независимо от причината, е загубата на естествената му тромборезистентност, която се поддържа от редица биологично активни вещества, произвеждани от непокътнати ендотелни клетки (тромбомодулин, тъканен плазминогенен активатор, простациклин, азотен оксид). Тяхното действие предотвратява агрегацията на тромбоцитите и образуването на фибринови съсиреци. Активираният ендотел, напротив, произвежда медиатори, които имат изразен прокоагулантен и проагрегационен ефект: фактор на фон Вилебранд, инхибитор на плазминогенния активатор, тъканен фактор. В отговор на увреждането на съдовия ендотел при тромботична микроангиопатия, освен прекомерното освобождаване на ф. в., се наблюдава намаляване на производството на простациклин и азотен оксид, които са мощни антиагреганти, което също допринася за образуването на тромби. В допълнение към засилването на функцията на тромбоцитите, патогенезата на тромботичната микроангиопатия е силно повлияна от нарушаването на плазмената връзка на коагулацията и фибринолизата. Това се дължи на повишена експресия на тъканен фактор върху повърхността на ендотелните клетки, последвана от локално активиране на коагулацията в области на ендотелно увреждане с повишено образуване и отлагане на фибрин. Процесите на образуване на фибрин се улесняват и от намаленото производство на инхибитор на тъканния фактор, ендогенен антикоагулантен протеин, принадлежащ към семейството на сериновите протеази. Освен това, тромботичната микроангиопатия се характеризира с локално потискане на фибринолизата в области на микроваскуларно увреждане поради повишено производство на инхибитор на плазминогенния активатор. По този начин, увреждането на съдовия ендотел при тромботична микроангиопатия води до изразен дисбаланс между анти- и прокоагулантни механизми с преобладаване на последните, което води до повишено образуване на тромби в микроциркулаторното русло на различни органи, но главно на бъбреците и централната нервна система.

Патогенезата на D-HUS е по-слабо проучена. Повечето случаи са свързани с ефектите на лекарства или други фактори, които увреждат ендотела или засилват микроваскуларната тромбоза. При фамилните форми на заболяването в кръвната плазма се откриват ниски нива на компонента на комплемента C3, което е следствие от дефицит на фактор H, протеин, който регулира алтернативния път на активиране на комплемента. Този дефект се причинява от множество мутации в гена на фактор H. В резултат на загубата на регулаторното влияние на фактор H се наблюдава постоянно активиране на комплемента, което води до ендотелно увреждане и микротромбоза.

Основните симптоми на HUS/TTP: тромбоцитопения, хемолитична анемия, бъбречна недостатъчност - са пряко свързани с вътресъдовото образуване на тромби. Тромбоцитопенията е следствие от активиране с последваща консумация на тромбоцити в области на увреден съдов ендотел, хемолитичната анемия е увреждане на еритроцитите при контакт с тромби, изпълващи микроциркулаторното русло. Нарушената бъбречна функция е свързана с тяхното исхемично увреждане, причинено от намаляване на перфузията поради тромботична оклузия на вътребъбречните съдове.

Патоморфология на тромботичната микроангиопатия

Независимо от причината и основните патогенетични механизми, морфологичната картина е еднаква за всички форми на тромботична микроангиопатия. Съдовата бъбречна патология, характерна за тромботичната микроангиопатия, се характеризира с увреждане на ендотела и тромбоза на съдове с малък калибър, предимно увреждане на артериолите и гломерулна исхемия. Основните морфологични признаци на тромботичната микроангиопатия са оток на ендотелните клетки с отлепването им от базалната мембрана, разширяване на субендотелното пространство с натрупване на новообразуван мембраноподобен материал в него. Тромботичната микроангиопатия е специален вид съдово увреждане, при което тромбозата и некрозата на бъбречните артерии и артериолите не са съпроводени с клетъчна инфилтрация на съдовата стена.

Хистологичната картина на хемолитично-уремичния синдром зависи от неговата форма и възрастта на пациентите. Съществуват 2 основни типа патология, които могат да се припокриват. D + HUS при деца под 2-годишна възраст се характеризира главно с гломерулно увреждане. В ранната фаза на заболяването преобладават тромби в гломерулните капиляри без или с минимално увреждане на артериолите. След няколко месеца промените практически изчезват в повечето гломерули, но някои гломерули стават склеротични. В най-клинично тежките случаи се наблюдава фокална кортикална некроза. Дифузната кортикална некроза, описана през 1955 г. от С. Гасер, понастоящем е изключително рядка.

При по-големи деца, възрастни и при атипичен хемолитично-уремичен синдром се развива предимно артериоларен тип увреждане с най-честа локализация на микроангиопатичния процес в аферентните артериоли. При остро увреждане на артериолите се наблюдават оток и пролиферация на миоинтимални клетки, водещи до стесняване или облитерация на лумена на съда. Възможна е сегментна некроза на съдовата стена или тромбоза на артериолите с отлагане на фибрин в местата на увреждане. Хроничният ход на процеса се характеризира с натрупване на колагенови влакна в съдовата стена, разтягане и хиперплазия на миоинтималните клетки, придобиващи своеобразно концентрично разположение, наподобяващо "люспа от лук", което причинява фиброзна оклузия на лумена на съда. Тези промени водят до вторична гломерулна исхемия с гломерулен колапс, проявяващ се с ретракция на капилярните бримки, удебеляване и набръчкване на капилярната стена. При пълна облитерация на лумена на артериолите се развива гломерулна некроза. Тежкото исхемично увреждане на гломерулите може да доведе до фокална кортикална некроза. Морфологичните признаци на гломерулна исхемия обикновено се комбинират при пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром с тромбоза на гломерулните капиляри. При артериоларния тип увреждане се развиват промени и в дъговидните и интерлобарните артерии.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се характеризира с увреждане на микроциркулаторното русло не само на бъбреците, но и на мозъка, сърцето, панкреаса и надбъбречните жлези. Морфологичните промени в бъбреците при тромботична тромбоцитопенична пурпура са подобни на тези при артериоларния тип увреждане в рамките на хемолитично-уремичния синдром.

При всички форми на тромботична микроангиопатия, гломерулните лезии са фокални и като правило са засегнати само отделни гломерулни сегменти. Важни признаци на тромботична микроангиопатия са удебеляването и двойният контур на гломерулните базални мембрани, което може да имитира картината на мезангиокапиларен гломерулонефрит. Мезангиолиза и аневризматична дилатация на гломерулните капиляри и артериоли се наблюдават в бъбречни биопсии при малък брой пациенти с тромботична микроангиопатия. Имунохистохимичното изследване при всички видове тромботична микроангиопатия разкрива фибринови отлагания в гломерулните капиляри и артериоли; при тромботична тромбоцитопенична пурпура могат да се открият IgG отлагания, а при хемолитично-уремичен синдром - IgM и C3 по протежение на капилярната стена. След остра тромботична микроангиопатия може да се развие фокална сегментна гломерулосклероза, която обикновено се открива при пациенти с дългосрочна артериална хипертония.

Класификация на тромботични микроангиопатии

I. Първични форми:

• Хемолитично-уремичен синдром
  • Типично
  • Нетипично
  • Наследствен
• Тромботична тромбоцитопенична пурпура
  • Остър
  • Хроничен рецидив
  • Наследствен

II. Вторични форми, свързани с: бременност и раждане (прееклампсия-еклампсия, HELLP синдром)

• злокачествена артериална хипертония
• системни заболявания (системен лупус еритематозус, системна склеродермия)
• антифосфолипиден синдром
• злокачествени тумори
• трансплантация на органи и тъкани
• ХИВ инфекция
• лекарствена терапия
• други заболявания и състояния (панкреатит, гломерулонефрит,
• коронарен байпас, изкуствени сърдечни клапи)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]