Тромботична микроангиопатия: причини и патогенеза

Причините за тромботичната микроангиопатия са разнообразни. Изолират инфекциозни форми на хемолитико-уремичен синдром и не са свързани с инфекция, спорадични. Повечето случаи на инфекциозни хемолитично-уремичен синдром (90% при деца и 50% при възрастни) е чревен Продрому - типично свързани с диария или postdiareyny хемолитичен уремичен синдром. Най-честият причинител на тази форма на хемолитично-уремичен синдром е Е. коли, произвеждащи веротоксин (известен като неподвижно и Shiga-подобен токсин за своите структурни и функционални прилики с токсин Shigella dysenteriae I тип също причинява хемолитичен уремичен синдром). Почти 90% от пациентите с диария + хемолитичен уремичен синдром в икономически развитите страни изолира Е.коли серотип 0157: Н, обаче, известни още най-малко 10 серотипа на патогена, свързани с развитието на тромботична микроангиопатия. В развиващите се страни, заедно с Е. Coli, причинителят на заболяването често е тип Shigella dysenteriae I.

Постдиареалният хемолитико-уремичен синдром е най-честата причина за остра бъбречна недостатъчност при деца. Честотата на диария + хемолитико-уремичен синдром е средно 1,5-2,1 случая на 100 000 деца годишно с максимална честота при деца под 5 години (6/100 000 годишно). При възрастни на възраст 20-49 години честотата се намалява до 1 / 100,000, достигайки минимум 0,5 / 100,000 при лица над 50-годишна възраст. Постдиареалният хемолитико-уремичен синдром е широко разпространен в целия свят, като понякога епидемията е епидемия, регистрирайки се най-често в детски институции и домове за възрастни хора. Заболяването се характеризира със сезонни колебания, като връхът му пада през летните месеци. Естественият резервоар на патогени на диария + хемолитико-уремичен синдром е добитък. Бактериална замърсяване на храна, особено месо и мляко, както и вода може да доведе до хеморагичен колит, който се усложнява от хемолитичен уремичен синдром в 10.5% от случаите. Най-често срещаните случаи са деца на възраст от 9 месеца до 4 години, с еднаква вероятност момчета и момичета.

10% от синдрома на хемолитично-уремичен при деца и повече от 50% при възрастни става без диария предупредителните симптоми (така наречените нетипични, който не е свързан с диария, D-HUS). Въпреки че може да бъде инфекциозен характер (развива след подлагане на вирусни инфекции, инфекции, причинени от пневмококи, произвеждащи невраминидаза, СПИН), обикновено тази форма на хемолитично-уремичен синдром не е свързана с инфекция в някои случаи. Повечето случаи на D-HUS са идиопатични, някои са наследствени.

Тромботична тромбоцитопенична пурпура е много по-рядко хемолитична-уремичен синдром (0,1-0,37 на 100 000 души), най-вече при възрастни жени. Най-високата честота пада върху 3-4-то десетилетие от живота. Тромботична тромбоцитопенична пурпура може да се развие де ново, без предходните фактори (класическа или идиопатична тромботична тромбоцитопенична пурпура), но има фамилна форма на болестта. При повечето пациенти с тази форма заболяването става хронично повтарящо се, с чести екзацербации.

Заедно с хемолитично-уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура излъчват вторични форми на тромботична микроангиопатия. Симптом, подобна по морфология и клинични характеристики с HUS / TTP, може да се развие при жените по време на бременност и след раждане, злокачествена хипертония и системни заболявания - системен лупус еритематодес и системна склероза, СПИН. В края на ХХ век външния му вид също започва да се свързва с антифосфолипиден синдром. Развитие могат тромботична микроангиопатия при пациенти със злокачествени тумори (в 50% от случаите, където разкриват метастатичен аденокарцином на стомаха, най-малко - рак на дебелото черво, рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб), при реципиенти на трансплантация на костен мозък, сърце, черен дроб и бъбреци. Напоследък все по-често се опише тромботична микроангиопатия при прилагането на лекарства, списъкът непрекъснато се разширява. Най-често развитие на HUS / TTP доведе до орални контрацептиви, противоракови лекарства (митомицин, блеомицин, цисплатин), инхибитори на калциневрин (циклоспорин, такролимус), тиклопидин, клопидогрел, интерферон алфа, хинин.

Патогенеза на тромботична микроангиопатия

Тромботичната микроангиопатия е състояние, често срещано при множество заболявания с различни патогенетични механизми. Въпреки това, независимо от това дали разработване тромботична микроангиопатия първични или вторични, е в основата на патогенезата на съдов ендотелен увреждане в прицелните органи, главно в бъбреците. При това задействане механизми ендотелната клетъчна активация са различни: бактериални екзо- и ендотоксини по типични форми на хемолитично-уремичен синдром, излагане на антитела или имунни комплекси в системни заболявания, лекарства.

Най-добре проучена postdiareynogo патогенезата на хемолитично-уремичен синдром. В тази форма на заболяването, причинителят на които в повечето случаи е Е.коли серотип 0157: Н7, микросъдова ендотелиално увреждане на бъбреците индуцира веротоксин. Веротоксин състои от субединица А като цитотоксичен ефект, и 5 субединици В, които се свързват към специфични гликолипидни рецептори на клетъчната мембрана, което позволява проникването в клетъчната А. След субединица субединица интернализация инхибира синтеза на протеин, което води до клетъчна смърт. Рецептори за веротоксин определят микроваскуларни ендотелни мембрани, включително гломерулна капилярите, главно в детството. С възрастта, броят им намалява, което обяснява по-голямата честота на хемолитични-уремичен синдром деца. При поглъщане на заразена храна или вода verotoksinprodutsiruyuschie щамове на E.coli, се свързват към специфични рецептори на лигавицата на дебелото черво, произвеждат екзо- и ендотоксини, се размножават и да причини увреждане и смърт на клетките, което води до развитието на колит, често хеморагичен. Първи в системното кръвообращение, щамове, причиняващи увреждане на органа, проявяващо се в повечето случаи клиничните симптоми на хемолитично-уремичен синдром, най-малко - тромботична тромбоцитопенична пурпура.

Бактериална липополизахарид (ендотоксин) може да действа синергично с веротоксин утежняващи увреждане ендотелни клетки чрез индуциране на локална синтез на провъзпалителни цитокини - тумор некрозис фактор (TNF-а) interleykina1r (IL-интраперитонеално). От друга страна, увеличаването на производството на TNF-алфа подобрява ендотелната увреждане, стимулира активирането на неутрофили в повредената част на плавателния съд, последвано от освобождаването на токсични медиатори на съдовата стена. Синергичен ефект на веротоксин и бактериален ендотоксин срещу бъбречна синтеза местно печалба TNF, както е показано в експеримент, отчасти обяснява тежестта на бъбречно заболяване в типичен хемолитично-уремичен синдром.

Ключов елемент на патогенезата на тромботична тромбоцитопенична пурпура сега разгледаме присъствието в кръвта на супер мултимери на фактор на фон Вилебранд (е. V.), която е масивна освобождаване от ендотелни клетки в тромботична микроангиопатия се счита като важен механизъм за повишена тромбоцитна агрегация, като тези много големи мултимери по-ефективно в сравнение с конвенционалните свързват рецептори на мембраната на тромбоцитите, което води до бързо образуване на тромби в микроваскулатурата. Екстра-големи мултимери F. Б. Определя в циркулацията на пациенти с тромботична тромбоцитопенична пурпура и изчезват след възстановяване вероятно се дължи на факта, че тяхното прекомерно количество по време на острото заболяване надвишава капацитета на протеолиза. Устойчивост мега мултимери F. Б. На тромботична тромбоцитопенична пурпура, свързани с дефицит на протеази тях, разкъсвайки. На фамилни случаи това заболяване е наследствено дефект и постоянен, придобити тромботична тромбоцитопенична пурпура форми - преходно поради наличието на инхибиторни антитела.

В резултат на ендотелна лезия, независимо от причината, е загубата на природен тромбоустойчивостта, която поддържа множество биологично активни вещества, произведени интактни ендотелни клетки (тромбомодулин, тъканен плазминогенен активатор, простациклин, азотен оксид). Тяхното действие предотвратява агрегацията на тромбоцитите и образуването на съсиреци на фибрин. Активният ендотел, напротив, произвежда невротрансмитери, които са отбелязани прокоагулантната ефект и proagregantnym: фактор на фон Вилебранд, инхибитор на плазминогенен активатор, тъканен фактор. В отговор на увреждане на съдовия ендотелиум с тромботична микроангиопатия, в допълнение към прекомерното освобождаване на f. Б. Настъпва намаляване на продукцията на азотен оксид и простациклин, е мощен антитромбоцитна, което също допринася за формирането на тромб. Допълнително усилване на функцията на тромбоцитите в патогенезата на тромботична микроангиопатия важна връзка има нарушение плазма коагулация и фибринолиза. Към това води до увеличаване на експресията на повърхността на ендотелен фактор клетъчна тъкан, последвано от местната активиране на коагулацията настъпва в местата на ендотелиално увреждане с повишено образуване и отлагане на фибрин. Процеси фибрин улеснява намалена инхибитор тъканен фактор производство - ендогенен антикоагулантен протеин, принадлежащ към семейството на серин протеази. Освен това, тромботична микроангиопатия се характеризира с местно инхибиране на фибринолизата в области микроваскуларни увреждане поради амплификационни продукти на инхибитор на плазминогенен активатор. По този начин, съдов ендотелен лезия с тромботична микроангиопатия води до ясно изразен дисбаланс между противовъзпалителни и прокоагулантни механизми с преобладаване на последния, че подсиления завършва тромб в микроваскулатурата на различни органи, но главно бъбреците и CNS.

Патогенезата на D-HUS е по-слабо разбрана. Повечето от случаите са свързани с излагане на лекарства или други фактори, водещи до ендотелиално увреждане или повишена микроваскуларна тромбоза. В семейните форми на заболяването в кръвната плазма се открива ниско ниво на комплементарен СЗ компонент, което е следствие от дефицита на Н-белтъчния фактор, регулиращ алтернативния начин на активиране на комплемента. Причината за този дефект са многобройни мутации в гена на фактор Н. В резултат на загубата на регулаторния ефект на фактор Н се наблюдава постоянно активиране на комплемента, което води до увреждане на ендотела и микротомбогенезата.

Основните симптоми на HUS / TTP: тромбоцитопения, хемолитична анемия, бъбречна недостатъчност - са пряко свързани с vnutriso-sudistym тромбоза. Тромбоцитопения е следствие на активиране с последваща консумация на тромбоцитите в съдовия ендотел на повредени части, хемолитична анемия - еритроцитите увреждане при контакт с тромби пълнене микроваскулатурата. Бъбречната дисфункция, свързана с техните исхемични лезии, причинени поради намаляване на перфузия intrarenal съдова тромботично запушване.

Патоморфология на тромботичната микроангиопатия

Независимо от причината и основните патогенетични механизми, морфологичният модел за всички форми на тромботична микроангиопатия е еднакъв. Съдова бъбречна патология характеристика на тромботична микроангиопатия, характеризиращо се с увреждане на ендотела и съдова тромбоза малокалибрени артериоли първична лезия и гломерулна исхемия. Основните морфологични характеристики са тромботична микроангиопатия подуване на ендотелни клетки с тяхното отделяне от базална мембрана, разширяване субендотелната пространство то от натрупването на новообразуваната мембрана-подобен материал. Тромботична микроангиопатия е специален вид на съдови лезии, където тромбоза и некроза на бъбречните артерии и артериоли не са придружени от клетъчна инфилтрация на съдовата стена.

Хистологичната картина на хемолитико-уремичния синдром зависи от неговата форма и възрастта на пациентите. Има 2 основни типа патология, които могат да бъдат пресичани. D + HUS при деца под 2 години се характеризира главно с гломерулни лезии. В ранната фаза на заболяването тромбите преобладават в гломерулните капиляри без или с минимални увреждания на артериолите. След няколко месеца, в повечето гломерули, промените на практика изчезват, но някои от гломерулите са склерозирани. В повечето клинично тежки случаи се наблюдава фокална кортикална некроза. Дифузна кортикална некроза, описана през 1955 г. От С. Гасър, сега е изключително рядко.

В по-големи деца, възрастни и атипичен хемолитично-уремичен синдром развива предимно тип артериоларни лезии с най-общ сайт на микроангиопатична процес в аферентните артериоли. При остри лезии артериоли маркирани подуване и пролиферация miointimalnyh клетки, което води до намаляване или заличаване на лумена. Сегментна некроза на съдовата стена или тромбоза на артериоли с отлагане в местата на фибриновото увреждане е възможна. Хронична процес се характеризира с натрупване в съдовата стена на колагеновите влакна, и разтягане miointimalnyh хиперплазия на клетките на придобиване оригиналната концентрично разположение наподобяващи "лук кора", което причинява фиброзно запушване на лумена на съда. Тези промени водят до вторичен гломерулната исхемия колапс на гломерулна капилярни примки проявяват прибиране, сгъстяване и набръчкване на стените на капилярите. При пълно заличаване на артериоларния лумен се развива гломерулна некроза. Тежкото исхемично увреждане на гломерулите може да доведе до фокална кортикална некроза. Морфологични признаци на гломерулна исхемия, обикновено комбинирани при пациенти с атипичен хемолитичен уремичен синдром с тромбоза на гломерулна капиляри. При артериоларния тип лезия се развиват промени и в артериалните и интерболарните артерии.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се характеризира с поражение на микроциркулационния слой не само на бъбреците, но и на мозъка, сърцето, панкреаса, надбъбречните жлези. Морфологичните промени в бъбреците с тромботична тромбоцитопенична пурпура са подобни на тези в артериоларния тип лезии в рамките на хемолитико-уремичния синдром.

При всички форми на тромботична микроангиопатия, гломерулна лезия е фокусното в природата, по този начин, обикновено засяга само някои сегменти на гломерулите. Важни характеристики на тромботична микроангиопатия са турбовитлови сгъстяване и гломерулната основни мембрани, които могат да симулират боядисване мезангиокапилярен гломерулонефрит. Mezangiolizis и аневризъм разширение на капилярите и артериоли на гломерулите в бъбреците отбележи биопсии от малкия брой пациенти с тромботична микроангиопатия. Имунохистохимичното изследване за всички видове тромботична микроангиопатия идентифицира фибринови отлагания в капилярите и артериоли на гломерули, с тромботична тромбоцитопенична пурпура IgG депозити може да се открие, когато хемолитично-уремичен синдром - IgM и С3 по капилярната стена. След като преминат остри форми на тромботична микроангиопатия може да се развие фокална сегментна гломерулосклероза, който обикновено се открива при пациенти с дълъг персистираща хипертония.

Класификация на тромботични микроангиопатии

I. Основни форми:

• Хемолитично-уремичен синдром
  • типичен
  • Атипичный
  • наследствен
• Тромботична тромбоцитопенична пурпура
  • остър
  • Хронична повторяемост
  • наследствен

II. Вторични форми, свързани с: бременност и раждане (прееклампсия-еклампсия, синдром на HELLP)

• злокачествена хипертония
• системни заболявания (системен лупус еритематозус, системна склеродермия)
• антифосфолипиден синдром
• злокачествени тумори
• трансплантация на органи и тъкани
• ХИВ инфекция
• лекарствена терапия
• други заболявания и състояния (панкреатит, гломерулонефрит,
• аортокоронарен байпас, изкуствени сърдечни клапи)

[1], [2], [3], [4]