Протеинът на вируса на Епщайн-Бар повишава активността на раковите гени в HPV-позитивните цервикални клетки

Учени са показали, че ядреният антиген EBNA1 на вируса на Epstein-Barr е способен да усили експресията на два клетъчни гена, свързани с туморната прогресия, едновременно - Derlin1 (DERL1) и PSMD10 ( gankyrin ) - в моделната линия на рак на маточната шийка HeLa. В експеримента са сравнени три групи клетки: с експресия на EBNA1, с "празен" контролен плазмид и без трансфекция. След изолиране на РНК, нивото на mRNA е измерено чрез RT-qPCR и разликите са оценени (Mann-Whitney, p < 0.05). Резултат: на фона на EBNA1, DERL1 се е увеличил приблизително 3 пъти (p ≈ 0.028), PSMD10 - приблизително 2 пъти (p ≈ 0.02-0.03); промените в ZEB1 и CNN3 са статистически незначими. Авторите предполагат, че подобно транскрипционно „усукване“ може да подпомогне оцеляването на туморните клетки и да ускори прогресията на рака на маточната шийка, особено в контекста на възможна коинфекция с HPV+EBV.

Предистория на изследването

Ракът на маточната шийка почти винаги е свързан с персистирането на високоонкогенни типове HPV, но все повече доказателства сочат ролята на коинфекциите за ускоряване на злокачествените заболявания и прогресията. Вирусът на Епщайн-Бар (EBV) често се открива в цервикалните тъкани във връзка с HPV; мета-прегледи и серии от случаи свързват този „дует“ с по-високи степени на дисплазия и неблагоприятни молекулярни характеристики. Предполага се, че EBV може да усили сигналите за трансформация на HPV, да увеличи клетъчната резистентност към апоптоза и да ремоделира туморната микросреда.

Ключовият EBV латентен протеин, EBNA1, присъства в почти всички EBV-асоциирани тумори. Той поддържа броя на епизомните копия, регулира вирусните промотори и е способен да повлияе на клетъчната генна транскрипция, като по този начин фино настройва експресионните мрежи на гостоприемника. Тези свойства правят EBNA1 вероятен кофактор в канцерогенезата и кандидат-мишена за интервенции при EBV-позитивни епителни тумори.

Гените, свързани с контрола на качеството и разграждането на протеините, се считат за потенциални „възли“ на такъв ефект. Derlin1 (DERL1) е компонент на пътя ERAD (ER removal of misfolded proteins), който при хиперактивация поддържа оцеляването на стресирани ракови клетки; PSMD10 (gankyrin) е регулаторна субединица на протеазомата, известна с това, че потиска пътя p53/RB и усилва пролиферацията. И двата гена са многократно описвани като проонкогенни в различни модели и следователно представляват интерес като читатели на ефекта на EBV върху клетъчната среда.

На този фон, ново проучване в Genes & Cancer тества дали EBNA1 може директно да „настройва“ експресията на DERL1 и PSMD10 в ракови клетки на маточната шийка (HeLa модел) и по този начин да допринесе за фенотипа на оцеляване/резистентност. Авторите оценяват нивата на mRNA на целевите гени в сравнение с контролите и обсъждат получения сигнален модел като възможен молекулярен подпис на EBV по време на коинфекция с HPV.

Защо това е важно?

HPV е основният етиологичен фактор за рак на маточната шийка, но за злокачествена трансформация често са необходими допълнителни „кофактори“. EBV е известен като онковирус в епителни и лимфоидни тумори и често се открива в цервикалните тъкани заедно с HPV. Като показваме, че един от ключовите латентни протеини на EBV директно измества експресията на гени, участващи в ER стрес (DERL1) и регулирането на протеазомния/p53-RB пътя (gankyrin, PSMD10), нашата работа повдига практичен въпрос: може ли EBV да повиши резистентността на цервикалните клетки към апоптоза и лечение, правейки тумора по-„жизнеспособен“?

Кого точно „докосва“ EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) е мембранен протеин на ендоплазмения ретикулум, участник в системата за отстраняване на неправилно сгънати протеини (ERAD); неговата свръхекспресия е свързана с клетъчен растеж/миграция и резистентност към апоптоза.
• PSMD10 (ганкирин) е регулаторна субединица на 26S протеазомата; той влияе негативно на p53 и RB1 чрез оста MDM2/CDK4, подпомагайки пролиферацията и оцеляването на тумора.
• ZEB1 е транскрипционен регулатор на епително-мезенхимния преход (ЕМТ); повишената експресия често съпътства инвазията и лекарствената резистентност.
• CNN3 - актин-свързан калпонин-3; свързан с миграция/метастази при някои солидни тумори.

Как да четем тези данни без излишно преувеличаване

Това е in vitro модел върху една клетъчна линия (HeLa), измерванията са само на ниво mRNA без потвърждение чрез протеинови тестове (Western, имунохистохимия), функционалните последици (пролиферация, инвазия, апоптоза) не са тествани. Няма сравнение с нормален цервикален епител и с други HPV статуси, което означава, че преносимостта на резултатите в клиниката е ограничена. Това прави ясния „сигнал“ за два гена още по-ценен: той очертава молекулярната следа на EBNA1, която си струва да се провери в модели на коинфекция с HPV/EBV, върху първичен материал и в опити с животни.

Какво може да означава това по-нататък - практически последици и хипотези

• Биомаркери за коинфекция: Комбинацията от HPV профил с експресия на DERL1/PSMD10 и EBV маркери може да помогне за идентифициране на рискови подгрупи и за прогнозиране на резистентност към терапия.
• Терапевтични входни точки: Ако EBNA1 постоянно повишава регулацията на DERL1/PSMD10, логично е да се тестват инхибитори на пътя на ER стрес/ERAD и модификатори на оста протеазом/p53-MDM2 в EBV-позитивен контекст.
• Диагностична стратификация. В клиничните серии на рак на маточната шийка е полезно да се съпостави EBV статусът с резултатите от лечението и експресията на DERL1/PSMD10, за да се разбере кой има допълнителен „вирусен принос“ към агресивността.

Ограниченията са признати от авторите - и това е плюс

• Една HeLa линия; без HPV положителни/отрицателни линейни панели.
• Без потвърждение за протеини и функция (само RT-qPCR).
• Проучването е асоциативно: механизмът на директна регулация на EBNA1 промоторите за тези гени не е показан, както и зависимостта на ефектите от дозата/времето.
• Не е извършвана валидация на клинични проби от шийката на матката.

Заключение

Работата добавя нов градивен елемент към нашето разбиране за възможното сътрудничество между HPV и EBV при рак на маточната шийка: латентният протеин EBNA1 е способен да промени експресията на гени, които поддържат оцеляването и пролиферацията на туморните клетки. Клиничните последици все още са далеч, но DERL1 и PSMD10 изглеждат като разумни кандидати за индикатори и мишени в EBV-позитивен контекст – при условие че резултатите бъдат потвърдени на протеиново ниво, функция и в реални туморни тъкани.

Източник: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Ядреният антиген 1 на вируса Epstein-Barr повишава експресията на Derlin1 и PSMD10 в HeLa клетки. Гени и рак (приет на 24 юли 2025 г.; публикуван на 6 август 2025 г.). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242