„Разделяне на естрогена“: Как висококалоричните диети увеличават риска от ювенилен диабет при дъщерите на майки с гестационен диабет

Нови данни от Nutrients показват, че при мишки гестационният диабет (ГД) проправя пътя за нарушен глюкозен метаболизъм при дъщерите по време на пубертета, а висококалоричните диети в юношеска възраст влошават проблема. Ключът към това е, че потомството има по-ниски нива на естрадиол и разрушаване на деликатната връзка между естрогенните и инсулиновите сигнали в черния дроб. Работата подчертава уязвимостта на жените към ювенилен диабет тип 2 и биологичен механизъм, който отчасти обяснява тази предразположеност.

Предистория на изследването

Диабет тип 2 с ювенилно начало (YOT2D) се увеличава в световен мащаб и често се проявява по време на пубертета, като метаболитните нарушения са особено чести при момичетата. Това е тревожна тенденция: ранното начало е свързано с по-бърз спад на функцията на β-клетките и висока коморбидност до ранна зряла възраст. В контекста на глобалната епидемия от диабет, въпросът за факторите на ранна уязвимост при юношите се превръща в централен за превенцията и клиничните стратегии.

Един такъв фактор е гестационният диабет (ГД) при майката: той не само усложнява бременността, но и „програмира“ метаболитен риск в потомството чрез плацентарни и хормонални механизми. В популациите ГД се диагностицира при значителна част от бременностите, а жените, които са го прекарали, имат значително повишен риск от развитие на диабет тип 2 по-късно в живота, което подчертава междугенерационния характер на проблема. Миши модели показват, че ГД променя развитието на органите и ендокринните оси в потомството, но специфичните „цели“ и прозорците на най-голяма уязвимост не са напълно дефинирани.

От особен интерес е ролята на естрогените: те обикновено повишават инсулиновата чувствителност и поддържат глюкозната хомеостаза, а пубертетът при момичетата е период на фина настройка на тази ос. Нарушенията в естрогенната сигнализация (напр. чрез ERα рецептора) могат потенциално да доведат до нарушаване на чернодробната инсулинова сигнализация и инсулинова резистентност, което прави хормоналните нива ключов медиатор между ранното излагане на стрес и метаболитните резултати при юношите.

На този фон остават отворени два въпроса: дали „западната“ висококалорична диета по време на пубертета изостря ефектите на майчиния гестационен диабет при дъщерите и дали предполагаемият ефект е свързан с нарушаване на естрогенната регулация на чернодробната инсулинова сигнализация. Работата в Nutrients запълва тази празнина, като комбинира миши модел на гестационен диабет с диетични манипулации по време на юношеството и оценка на ERα-IRS-1-Akt възлите, за да изясни механизмите на женската уязвимост към YOT2D.

Ключови констатации

• 85% от бременните мишки на „западна“ диета (WD) развиват модел на гестационен диабет; дъщерите им са по-склонни да развият глюкозна непоносимост, инсулинова резистентност и дори диабет в пубертета.
• В яйчниците на потомството експресията на CYP19A1 (ароматаза) намалява, площта на вторичните фоликули намалява, а броят на атретичните фоликули се увеличава - това води до намаляване на серумния естрадиол.
• В черния дроб пътят ERα → IRS-1 → Akt е отслабен; самият WD в потомството усилва всички тези промени.
• В клетъчна култура естрадиолът „повишава“ ERα/IRS-1/Akt, а блокерът на ER (BHPI) потиска ефекта – директно потвърждение за ролята на естрогенната сигнализация.

Изследователите подчертават, че ювенилният диабет тип 2 (YOT2D) се разраства в световен мащаб и е по-често срещан при момичетата, докато естрогените обикновено повишават инсулиновата чувствителност. Нарушените нива на естрадиол и функционирането на ERα рецептора в черния дроб могат да се превърнат в мост между гестационния диабет (ГД) при майката и метаболитните нарушения при дъщерята.

Как беше тествано (дизайн)

• Женските C57BL/6 са били хранени с WD (≈41% енергия от мазнини, 42,5% от въглехидрати) преди чифтосване и до раждането; контролната група е била със стандартна диета. На 16,5-ия ден от бременността е извършен OGTT за потвърждаване на гестационен диабет.
• Отбитите дъщери са били хранени или с нормална диета, или с WD от 3 до 8 седмична възраст (периодът на полово съзряване при мишките).
• Проведени са: OGTT/инсулинови тестове, естрадиол ELISA, хистология на яйчниците (фоликули, атрезия), qPCR/Western blot на ERα и инсулинови пътеки в черния дроб; in vitro - третиране на LO2 клетки с естрадиол и BHPI.

Механистичната картина е следната: майчиният гестационен диабет нарушава съзряването на яйчниците при дъщерите, намалявайки производството на естрадиол; на фона на дефицит на ERα сигнала, стабилността на IRS-1 и активността на Akt намаляват, което влошава чернодробния отговор към инсулин. Висококалоричната диета в юношеска възраст „стиска“ системата, превръщайки латентната уязвимост в очевидни нарушения на глюкозната непоносимост.

Защо това е важно за хората?

• Ювенилният диабет тип 2 е по-тежък от „възрастния“ диабет: функцията на β-клетките се губи по-бързо и по-често се налагат комбинирани схеми на лечение.
• Дъщерите на жени с гестационен диабет са рискова група и качеството на храненето по време на пубертета може да има непропорционално голям метаболитен ефект при тях.
• Целта на превенцията е не само контрол на теглото и захарта при бременни жени, но и подкрепа на здравословно хранене при подрастващите момичета от семейства с анамнеза за гестационен диабет.

Авторите обаче подчертават, че това е проучване върху животни и директното прилагане на резултатите в клинични препоръки изисква предпазливост и потвърждение в кохортни наблюдения и интервенционни проучвания при хора. Ограниченията включват вида/щама на животните, специфичния състав на диетата и фокуса върху черния дроб и яйчниците (без подробен анализ на други тъкани).

Какво следва (идеи за изследване)

• Проспективни наблюдения на дъщери на жени с гестационен диабет, като се вземат предвид храненето по време на пубертета и хормоналният профил.
• Търсете интервенции, които поддържат ERα сигнализацията (диета, упражнения, фармакологични модулатори) и намаляват риска от инсулинова резистентност.
• Маркиране на „прозореца на уязвимост“ - кога точно в юношеска възраст диетата има максимален ефект върху естроген-инсулинова ос.

Източник: Jia X. et al. Висококалоричната диета изостря взаимовръзката между гестационния диабет и диабета с начало в млада възраст при женското потомство чрез нарушена естрогенна сигнализация. Хранителни вещества. Прието на 16 юни 2025 г., публикувано на 26 юни 2025 г. https://doi.org/10.3390/nu17132128