SOX2 — „превключвателят на пластичността“ при рак на простатата: как един фактор помага на туморите да променят външния си вид и да се изплъзнат от терапията

В списанието Genes & Diseases е публикуван обширен преглед на ролята на транскрипционните фактори от семейството SOX при рак на простатата, със специален фокус върху SOX2. Авторите събират и систематизират доказателства, че SOX2 не е просто маркер за стволоподобното състояние на клетките, а активен двигател на растеж, инвазия, метастази и лекарствена резистентност, свързани с по-висока степен на злокачественост и неблагоприятна прогноза. Особено внимание се обръща на линейната пластичност: под натиска на хормоналната терапия туморът може да се „плъзне“ от аденокарцином към невроендокринен фенотип (NEPC) - тук SOX2 често се оказва в центъра на събитията.

Предистория на изследването

Ракът на простатата остава една от водещите причини за смъртност от рак при мъжете, а основният клиничен проблем на късните стадии е лекарствената резистентност след потискане на андрогенния сигнал (ADT/ARTT) и преход към кастрационно-резистентна форма. Все повече данни показват, че „оцеляването“ на тумора се осигурява не само от нови мутации, но и от линейна пластичност: клетките променят идентичността си от фенотипа на луминален аденокарцином към андроген-независим невроендокринен (NEPC), където стандартните хормонални подходи почти не работят. Тази трансформация се задейства от транскрипционни и епигенетични програми под натиска на терапията.

В центъра на тези програми са транскрипционните фактори от семейството SOX, особено SOX2. Обикновено той поддържа плурипотентност и ранно тъканно развитие, а в тумора се „пренасочва“ към задачи, свързани с оцеляване: той засилва пролиферацията, потиска апоптозата, насърчава инвазията и метастазите, повишава резистентността към лечение и участва в превключването на линията към невроендокринния път. На тъканно ниво високите нива на SOX2 са по-чести при агресивни варианти на рак на простатата и корелират с неблагоприятна прогноза.

Механично, SOX2 е интегриран във възли, които често са нарушени при пациенти с „терапевтично-индуцирана“ пластичност: загуба на TP53/RB1, намалена AR сигнализация, кръстосване на PI3K/AKT и MAPK/ERK пътища, както и епигенетично пренастройване и регулация от некодиращи РНК. В такива условия SOX2 улеснява излизането на туморните клетки от AR контрола и поддържа невроендокринните програми, което прави заболяването резистентно към стандартна хормонална терапия.

Оттук и приложеният въпрос: могат ли SOX2 и свързаните с него фактори да се използват като биомаркери за пластичност/риск от NEPC и като мишени за комбинирана терапия (инхибитори на поддържащи каскади, епигенетични лекарства, олигонуклеотидни подходи)? Прегледът в Genes & Diseases систематизира натрупаните данни за ролята на SOX факторите при рак на простатата и акцентира върху SOX2 като ключов „превключвател“ на туморната пластичност - с директни заключения за стратификация на пациентите и проектиране на бъдещи клинични изпитвания.

Ключова идея: SOX2 като архитект на „преквалификацията“ на тумора

Прегледът подчертава, че повишената експресия на SOX2 в тъканите на рака на простатата корелира с агресивен ход и по-лош изход, а на клетъчно ниво факторът:

• подобрява пролиферацията и оцеляването (включително чрез антиапоптотични програми);
• увеличава инвазията/миграцията и насърчава метастазирането;
• формира резистентност към терапии (от андрогенна депривация до цитотоксични средства);
• задейства линейна реорганизация от кастрационно-резистентен рак на простатата (CRPC) към NEPC.
  На молекулярната карта това е свързано с кръстосаните пътища на PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, взаимодействие с ембрионални плурипотентни фактори и регулация от некодиращи РНК.

Как точно SOX2 дърпа конците?

Обикновено SOX2 е важен за развитието на простатата и поддържането на състоянието на ствола. В тумора той използва повторно същите „инструменти“:

• Пластичност на родословието и EMT. SOX2 участва в прехода към невроендокринен фенотип, поддържа междинно стволоподобно състояние и улеснява епително-мезенхимния преход. Редица проучвания описват връзката на SOX2 с невронни фактори (напр. ASCL1) по време на CRPC→NEPC конверсията.
• Оси за сигнализиране на растежа. Активирането на PI3K/AKT и MAPK/ERK помага на клетките да се делят и да избегнат апоптоза; Hedgehog често ускорява същия ход на събитията, като SOX2 вероятно действа надолу по веригата.
• Регулация чрез некодиращи РНК. МикроРНК и дългите некодиращи РНК фино настройват нивата на SOX2 и неговите мишени; промяната на това поле е типична туморна техника за бърза адаптация.

Какво означава това за клиниката - три практически вектора

1. Биомаркер за риск и траектория на заболяването. Повишеният SOX2 е свързан с по-агресивен ход, а картите на експресията могат да подсказват къде да очакваме невроендокринна конверсия и лекарствена резистентност. 2) Терапевтична цел. Концептуално са налични няколко подхода: потискане на транскрипционната активност на SOX2, насочване към поддържащи пътища (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) и модулация на неговите регулиращи некодиращи РНК. 3) Комбинирани схеми. Този преглед подчертава логиката на ранното комбиниране на анти-SOX2 стратегии с андроген-таргетирана терапия в подгрупи с висок риск от пластичност. Това е тема за клинични изпитвания фаза II/III.

Защо темата се появи сега?

„Епидемията“ от кастрационно-резистентен и невроендокринен рак на простатата продължава, като стандартните хормонални режими бързо губят своята ефективност. На този фон, както академичните обзори, така и материалите в пресата подчертават ролята на SOX2 като централен „превключвател“, който помага на туморите да преживеят терапевтичния натиск, да променят своята идентичност и да продължат да растат. За да се разработят целенасочени интервенции, е важно не толкова да се „изключи“ един единствен протеин, колкото да се наруши неговата мрежа от взаимодействия и източници на пластичност.

Какво друго трябва да се тества (пътна карта за изследвания)

• Проспективна валидация на SOX2 като прогностичен маркер (включително риск от NEPC) в многоцентрови кохорти.
• Функционални тестове на комбинации (PI3K/AKT инхибитори, MAPK/ERK инхибитори, BET модулатори, олигонуклеотиди срещу регулаторни РНК, PROTAC/деградатори) в модели, където пластичността се индуцира от клинично значимо терапевтично налягане.
• Диагностични панели: съвместна оценка на SOX2 с AR сигнализация, ASCL1, епигенетични и miRNA сигнатури за подбор на пациенти в проучвания.
  Тези стъпки ще помогнат за трансформирането на концептуалната цел в практичен инструмент за стратификация и лечение.

Важни откази от отговорност

Това е обзор, който комбинира и интерпретира различни данни (клетъчни модели, експерименти с животни, изследвания на тъканни маркери, ретроспективни клинични изследвания). Причинно-следствената връзка и мащабът на ефектите в реалната практика изискват рандомизирани проучвания и стандартизирана диагностика на пластичността. Въпреки това, консенсусът на различни източници - от резюмета на PubMed до независими обзори за SOX2 - се сближава: той е един от ключовите регулатори на агресивния ход на рака на простатата и достойна цел за таргетна онкология.

Оригинален източник: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Ролята на SOX транскрипционните фактори при рак на простатата: Фокус върху SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.