Вирусен хепатит на вируса на Epstein-Barr

Epstein-Barr вирусен хепатит - терминът, с което не означаваше, включващи черния дроб в патологичния процес като цяло, като в инфекциозна мононуклеоза и независима форма на Epstein-Barr вирусни инфекции, в която увреждане на черния дроб е възникнало в изолация и не са придружени от клинична картина на инфекциозна мононуклеоза.

Тази форма на инфекция с вируса на Epstein-Barr възниква, ако вирусът на Epstein-Barr има тропизъм не към епитела на жлъчния тракт, а директно към хепатоцитите. Въпреки факта, че вирусът Epstein-Barr заразява до 90% от населението, вирусът на Epstein-Barr вирус продължава да се счита за рядко проявление на инфекция.

[1], [2]

Епидемичен вирус на вируса Epstein-Barr

Вирусът на Epstein-Barr е повсеместен сред населението, той засяга 80-100% от световното население. Първата среща с вирус зависи от социалните условия. В развиващите се страни и семействата в неравностойно социално положение повечето деца са заразени с 3 години, а цялото население е по възраст. В развитите със зърнени и социално облагодетелствани семейства срещата с вируса "Епщайн-Бар" може да не се случи до юношеството.

Източникът на инфекция е болен и вирусни екстрактори. Основният път на предаване на патогена е във въздуха, често се появява инфекция чрез инфектирана слюнка. Възможна хемотрансфузия и генитално предаване на вируса на Epstein-Barr. Случаите на вертикално предаване на този вирус от майка до плод са описани и се предполага, че вирусът на Epstein-Barr причинява вродени аномалии.

Когато Epstein-Barr вирусен хепатит благоприятни начини, както изглежда, са парентерални и перинатални когато патогена отива директно в кръвния поток, заобикаляйки лимфоидна апарат на пациента.

[3], [4], [5], [6]

Какво причинява хепатита на вируса на Epstein-Barr?

Epstein-Barr вирус за първи път в 1964-1965, култивирани, британски учени A. Epstein Barr и J., след което се наименуват, Epstein-Barr вирус принадлежи към семейството Nerpesviridae съдържа ДНК е сферични частици с диаметър от 180 пМ. Вирусът е чувствителен към действието на етер, и размножени в клетъчна култура, лимфом на Бъркит, кръвта на пациенти с инфекциозна мононуклеоза, левкемични клетки и в култура от здрави човешки мозъчни клетки.

Вирусът на Epstein-Barr съдържа следните антигени: вирусен капсиден антиген (САЩ), ядрен антиген (EBMA), ранен антиген (ЕА) и мембранен антиген (МА). Времето за появата и биологичното значение на тези антигени не са еднакви. Антигенът на вирусния капсид е късно. Мембранен антиген е комплекс от продукти на ранен и късен ген. Ядреният антиген е ранен, защото по време на литичната фаза на инфекцията той предхожда синтеза на вирусни частици. Откриването на антитела срещу ядрени и ранни повърхностни антигени в отсъствието на антитела към късни антигени свидетелства за остра инфекция. Идентифицирането на антитела срещу капсидния антиген и късната мембрана при отсъствие на антитела към ранните антигени служи като маркер за дългосрочна инфекция - латентна инфекция.

Подвидове на вируса на Epstein-Barr, специфични за конкретна болест или терен, не съществуват. При сравняване бяха установени минимални разлики между вирусите на Epstein-Barr, изолирани от определени географски райони и от различни пациенти.

Патогенеза на вирусен хепатит на вируса епстеин-Бар

Патогенетичният механизъм, който причинява разрушаването на хепатоцитите и развитието на холестаза при EBV инфекция, не е напълно разбран. Има предположения, че вирусът на Epstein-Barr няма пряк цитопатичен ефект, но разрушаването на тези клетки се дължи на токсичния ефект на свободните радикали, участващи в липидната пероксидация. При пациенти с инфекция с вируса на Epstein-Barr, се установява, че автоантитела срещу ензима супероксид дисмутаза неутрализират своя антиоксидантен ефект. В резултат на това свободните радикали се натрупват в хепатоцитите и причиняват тяхното поражение.

При пациенти с остър хепатит на вируса на Epstein-Barr се откриват високи концентрации на автоантитела срещу супероксид дисмутаза. Установено е, че горните автоантитела витро антиоксидант намаляване капацитет супероксид дисмутаза повече от 70%, което води до цитолиза на клетки в култура, поради активиране на липидната пероксидация. Възстановяване и нормализиране на чернодробната функция при пациенти с Епщайн-Бар вирусен хепатит, придружени от рязък спад в нивото на антитела към супероксид дисмутаза.

Освен това, механизъм за антитяло-зависима клетъчна цитолиза на клетки, инфектирани с Epstein-Barr вирус, развиващи се под влиянието на клетките Т-супресорни и естествени убийци. Когато иктеричен образува остър Epstein-Barr вирусен хепатит EBV ДНК се открива предимно в CD3-, CD4- и CD8 лимфоцити, докато при пациенти инфекциозна мононуклеоза без жълтеница главно заразени В-лимфоцити от периферна кръв, което показва, че е възможно участието на Т лимфоцити в развитието на тежки форми на остър вирусен хепатит на вируса на Epstein-Barr. Въпреки това, има индикации, че и в тежка иктеричен Епщайн-Бар вирусен хепатит, заразени с вируса на Епщайн-Бар е Т-клетъчна инфилтрация на, но не и хепатоцити.

При образуването на изолирана лезия на хепатоцити при хепатита на вируса Epstein-Barr незабавното влизане на причинителя в кръвта по време на парентералната инфекция може да играе важна роля. По този начин е необходимо допълнително проучване на въпроса за възможните механизми на хепатоцитно увреждане от вируса на Epstein-Barr.

Патоморфология

Хистопатологичните промени в хепатита на вируса на Epstein-Barr не са адекватно проучени.

При остри Epstein-Barr вирус хепатит морфологични промени в черния дроб тъкани са типични за остър хепатит с различна етиология, и могат да бъдат придружени от холангит и endoteliitom. Така етиологията на заболяването се потвърди не само откриване на капсидния антиген на Epstein-Barr вирус IgM и IgG, ДНК EBV серум, но също така и идентифициране на ДНК хепатоцити EBV чрез PCR и антигени, Epstein-Barr вирус (особено, латентен мембранен протеин LMP) имунохистохимичен методи.

В черния дроб, в хода на порталните пространства, най-малко - в лобулите, има лимфоидна клетъчна инфилтрация, ретнкоендо хиперплазия на съединителната тъкан, но без да се нарушава лобуларен структурата на черния дроб. В случаите на жълтеница, билиарна значително образуването на кръвни съсиреци, жлъчния пигмент отлагане в хепатоцити централни зони лобули явление оток, дегенерация на хепатоцити и разпръснати групи хепатоцитен некроза.

Вирусната инфекция с вариант Epstein-Barr е остър холестатичен хепатит с остър холецистит при деца и възрастни в училищна възраст. Морфологичните промени включват некроза на чернодробния паренхим и лимфоцитната инфилтрация.

Морфологичните промени в хроничния хепатит на вируса на Epstein-Barr също не се различават съществено от тези на вирусния хепатит с друга етиология. При имунокомпетентни пациенти се диагностицира по-ниска степен на хистологична активност в сравнение с имунокомпрометираните хора. Хроничният вирус на вируса Epstein-Barr при деца се характеризира с мононуклеарна инфилтрация и умерено разширяване на съединителната тъкан в черния дроб. В редица случаи клетъчният състав на инфилтрата с вирус на Epstein-Barr вирус е представен предимно от CD3 и CD8 лимфоцити.

Когато Epstein-Barr вирусни инфекции при трансплантация чернодробните хепатоцити EBV ДНК се открива чрез PCR и антигени Epstein-Barr вирус - имунохистохимия, включително протеин апсида на gp220. Вирусният хепатит на вируса Epstein-Barr се развива при тези пациенти, придружен от лимфохистиоцитна и имунобластна инфилтрация. Най-високата хистопатологични активност на черния дроб открита в проби от биопсия с най-висока концентрация на ДНК EBV, допълнително потвърждава етиологична роля на Epstein-Barr вирус в разработването на хепатит.

Симптоми на вируса на вируса на Epstein-Barr

Хепатитът на вируса на Epstein-Barr може да има както остър, така и хроничен ход.

Остър вирусен хепатит на вируса на Epstein-Barr

Има причина да се смята, че увреждането на черния дроб се развива при 80-90% от пациентите с инфекция с вируса на Epstein-Barr. В същото време увеличаването на активността на ензимите на чернодробните клетки често остава недиагностицирано.

Остър хепатит на вируса на Epstein-Barr може да възникне в аникторен, лек, умерен и в изолирани случаи - в тежка и дори фулминантна форма.

Инкубационният период за хепатит вирус на Epstein-Barr не е точно определен. Предполага се, че е 1-2 месеца.

Предварително време. В повечето случаи заболяването започва постепенно. В този период на заболяването пациентите изпитват намален апетит, слабост, главоболие и коремна болка. В редки случаи - повишаване на телесната температура до 38 ° С. Не са открити никакви орофарингеални лезии, уголемяване на лимфни възли, атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв при всеки пациент.

Продължителността на предварително заклетия период на придобития първоначален явен вирусен хепатит на Epstein-Barr вирус е приблизително 3-5 дни, със средна форма на 4-7 дни,

Иктерическият период. При пациенти с жълтеница симптомите на интоксикация продължават и дори се увеличават. При някои пациенти няма клинични прояви на периода преди жлъчката. Явната форма на вирусен хепатит Epstein-Barr при тези пациенти прави своя дебют с появата на жълтеница.

Следователно, клиничните симптоми и лабораторни стойности по време на остър вирусен хепатит Epsgayna-Barr деца не се различават съществено от тези на вирусен хепатит В, С и др. При пациенти не се засича симптоми, свързани с инфекциозна мононуклеоза.

Продължителността на иктеричния период е 15-22 дни в лека форма и 17-26 дни при умерена форма.

Периодът след желиране се характеризира с нормализиране на доброто състояние на пациента, намаляване на размера на черния дроб и далака, значително намаляване на активността на ензимите.

Резултатите от острия хепатит на вируса на Epstein-Barr. Курсът на заболяването може да бъде остър (35% от случаите) и да доведе до възстановяване с пълно възстановяване на функционалното състояние на черния дроб в рамките на 1 до 3 месеца. При 65% от пациентите в резултат на явния хепатит на вируса "Епщайн-Бар" болестта претърпява хроничен ход

[7], [8], [9]

Хроничен вирусен хепатит на вируса на вируса Epstein-Barr

Хроничният вирус на Epstein-Barr вирус може да се образува като първичен хроничен процес или в резултат на първоначалния явен хепатит на вируса на Epstein-Barr. В същото време пациентът няма инфекциозна мононуклеоза

Минималната активност на процеса преобладава при пациентите (около 70%), при 20-25% от пациентите е диагностицирана ниска и при 6-10% - умерена активност на процеса в черния дроб.

При 3/4 пациенти се диагностицира лека до умерена, а средната чернодробна фиброза е 12-15%. Приблизително 10% от пациентите нямат чернодробна фиброза. Признаци на тежка фиброза и цироза на черния дроб се проявяват тихо при отделни пациенти с придобит хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr.

Клиничните прояви и лабораторните показатели в периода на екзацербация с придобит хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr не се различават по принцип от тези при деца с вирусен хепатит с друга етиология.

В периода на ремисия, практически липсват симптоми на интоксикация при пациенти с придобит хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr. При повечето пациенти изчезват екстрахепаталните прояви. Размерите на черния дроб и далака са намалени, но не се наблюдава нормализиране. Лезии на орофаринкса, разширени лимфни възли, атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв не се откриват. В кръвния серум активността на ензимите не надвишава нормалните стойности.

Придобитият хепатит на вируса на Epstein-Barr може да се развие както като първичен хроничен процес, така и в резултат на първоначалната явна инфекция. Клиничните симптоми в този случай съответстват на тези при остър и хроничен вирусен хепатит с различна тежест. При 3/4 случаи се диагностицира лека чернодробна фиброза. Лезии на орофаринкса, уголемени лимфни възли, атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв не се откриват при пациенти.

[10], [11], [12], [13], [14]

Вроден вирусен хепатит Епщайн-Уор

Вроденият хепатит на вируса на Epstein-Barr почти винаги има първичен хроничен курс, в някои случаи комбиниран с поражение на други органи и системи (ЦНС, жлъчни пътища и др.).

Сред децата с вроден хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr, около 60% са диагностицирани с минимална, 20% - ниска, 10% - умерена и 6-8% - изразена активност на процеса в черния дроб.

Половината от децата показват леки симптоми, при 1/4 - умерена чернодробна фиброза. При 20% от децата с вроден хроничен хепатит на вируса "Епщайн-Бар" се наблюдават признаци на тежка фиброза и чернодробна цироза.

Клиничните прояви и лабораторните показатели с вроден хроничен вирусен хепатит Epstein-Barr не се различават по принцип от тези при вирусния хепатит B.S. Et al.

В периода на ремисия симптомите на интоксикация при деца с вроден хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr практически липсват. При повечето деца изчезват екстрахепатичните прояви. Размерите на черния дроб и далака са намалени, но завършването на тяхната нормализация не се наблюдава. В кръвния серум активността на ензимите не надвишава нормалните стойности. Лезии на орофаринкса, разширени лимфни възли, атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв не се откриват.

Вроденият хепатит на вируса на Epstein-Barr винаги се развива като първичен хроничен процес. Поражението на черния дроб може да се комбинира с други малформации в развитието. Клиничните прояви придобити Epstein-Barr вирусен хепатит съответстват на тези с остър и хроничен вирусен хепатит различна тежест в 3/4 случаи образувани меко и умерена чернодробна фиброза.

[15], [16], [17], [18], [19]

Вирус на Epstein-Barr при пациенти, които са претърпели чернодробна трансплантация

При пациенти, подложени на чернодробна трансплантация. Хепатитът на вируса на Epstein-Barr се наблюдава при около 2% от случаите, което се потвърждава чрез хистологично изследване и откриване на EBV ДНК в чернодробната биоплетка. Хепатитът на вируса на Epstein-Barr се развива средно 45 дни след чернодробната трансплантация. Загубата на черния дроб може да се развие през първите 6 месеца след трансплантацията на органи. Най-големият риск от развитие на хепатит на вируса Epstein-Barr е отбелязан при реципиенти, получаващи антилимфоцитна терапия.

В този случай вирусът на Epstein-Barr може да предизвика отхвърляне на заразен трансплант. Диагнозата в такива случаи се потвърждава морфологично и чрез разкриване на генома на вируса Epstein-Barr в хепатоцитите. Нива EBV ДНК в тези пациенти, които не се различават от вирусното натоварване при пациенти със синдром след трансфузия лимфопролиферативно, Epstein-Barr вирус етиология отдавна е добре проучен инфекциозно усложнение на трансплантацията на органи. Ранната диагностика на вируса на Epstein-Barr вируса може да предотврати отхвърлянето на трансплантацията или своевременно да започне борба с отхвърляне.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Диагностика на вирусен хепатит на вируса epstein-Barr

Епщайн-Бар вирусен хепатит се диагностицира по-набор от клинични биохимични и серологични данни. Началото на заболяването в феномени форма astenodispepticheskih - неразположение, слабост, влошаване на апетита, придружено от увеличаване на черния дроб и hyperenzymemia - позволява заподозрян хепатит, особено когато посоки на анамнеза за присъствие парентерални манипулации за 1-2 месеца преди това заболяване при липса на вирусни маркери в кръвния серум хепатит (а, в, с, D, G, CT) и други. Крайният диагнозата се основава на откриването на специфични антитела в серума на антигени, Epstein-Barr вирус клас IgM, EBV ДНК в кръвта, с лина, урина.

Денят на острия и хроничен вирусен хепатит Epstein-Barr се характеризира със синдром на цитолизата. За индикация на цитолизен синдром се използва широко определянето на активността на аминотрансферазите (ALT, ACT) и LDH фракциите (LDG-4, LDG-5). Повишената активност на ензимите на чернодробните клетки е характерна за острия хепатит и степента на обостряне на етиологията на хроничния хепатит Epstein-Barr. Степента на повишаване на активността на ензимите на чернодробните клетки при различни форми на хепатит на вируса на Epstein-Barr съответства на тази на вирусния хепатит от друга етиология.

В присъствието на жълтеница е важно да се определи нивото на общия билирубин и съотношението на неговите конюгирани и неконюгирани фракции.

Активността на възпалителния процес в черния дроб до известна степен отразява протеиновия спектър на кръвния серум. В повечето случаи децата с хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr поддържат нормално ниво на общия протеин в кръвния серум (65-80 g / l). При пациенти с хроничен вирусен хепатит Epstein-Barr се образува диспротеинемия, като се намалява нивото на албумини и се увеличава фракцията на y-глобулините. Природата на диспротеинемията е умерена, достига до значителна степен само при някои пациенти, когато нивото на албумина пада под 45%, а нивото на y-глобулина надхвърля 25%.

При изостряне на хроничния хепатит на вируса на Epstein-Barr, понижаването на показателите за протеино-синтетичната функция на хемата е по-значително, колкото по-тежък е възпалителният процес в черния дроб. Наблюдавани са нарушения в системата за коагулация на кръвта (хипокоагулация) в различна степен при пациенти с хроничен хепатит, главно чрез намаляване на синтетичната функция на черния дроб.

Ултразвуковата картина в черния дроб с остър и хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr не се различава от тази при вирусния хепатит с друга етиология.

Метод Doppler ултразвук се прилага .За определяне на кръвния поток в порталната вена и присъствието portocaval анастомози, която позволява да се диагностицира портална хипертония, включително при пациенти с цироза EBV-етиология.

Морфологичните изследвания позволяват обективна оценка на характера на патологичния процес в черния дроб, неговата ориентация и също така служат като един от задължителните критерии за ефективността на терапията. Резултатите от биопсии на пробиване могат да имат решаващо диференциално-диагностично значение. С достатъчно количество точков черен дроб, получената морфологична информация е от решаващо значение при оценката на активността, степента на фиброза на хроничния хепатит и при избора на терапевтична тактика.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr лечение на вирусен хепатит

Като етиотропна терапия за инфекция с вируса на Epstein-Barr се използват ацикловир и ганцикловир. Антивирусното лечение успешно се комбинира с интравенозни имуноглобулини за лечение на изолиран хепатит на вируса на Epstein-Barr при чернодробните реципиенти на фона на цитостатичната терапия.

Напоследък е имало успешен опит с употребата на ритуксимаб, анти-CD20 моноклонално антитяло, при хроничен вирус на вируса на Epstein-Barr при получатели на донорния бъбрек. В същото време, периферните В лимфоцити и клетките, продуциращи EBV-кодирана тРНК, се елиминират. На фона на лечението нивата на чернодробните клетъчни ензими се нормализират и морфологичният модел в черния дроб се подобрява. За същата цел се използват препарати от рекомбинантен интерферон а.

Под наблюдение в една от клиниките, където е лекуван хепатит Вирус на Epstein-Barr, има 21 деца, които са получили виферон за хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr. Сред тях 12 деца с придобити и 9 - с вроден хепатит на вируса на Epstein-Barr. 17 деца са на възраст под 1 година, 2 - от 1 до 3 години, 2 - над 3 години.

За лечение на хроничен вирусен хепатит на вируса на Epstein-Barr, 16 деца са получили монотерапия с виферон в ректални супозитории, 5-viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини. Дозата интерферон е 5 милиона IU / m2, 3 пъти седмично.

Продължителността на лечението е 6 месеца при 11 пациенти, 9 месеца след 6 и 12 месеца при 4 деца. Критериите за ефективността на терапията с интерферон са определени в съответствие с консенсуса на EUROHEP.

Контролната група се състои от 23 деца, включително 16 пациенти с придобита остра и 7 придобита етиология на хроничния хепатит Epstein-Barr. Тези деца са получили основна терапия, включваща само холеретични, витаминни препарати и хепатопротектори.

На фона на viferonoterapii в 2 деца (9.5%) са основен биохимични и в 2 (9.5%) - основната вирусологични, и 1 (4.8%) - стабилен вирусологичен и 1 (4.8%) - дългосрочно вирусологичен, при 7 (33,3%) - дългосрочна пълна ремисия. При 8 (38,1%) няма ремисия. Няма значителни разлики в ефективността на лечението на деца с вроден и придобит хепатит на вируса на Epstein-Barr.

По този начин делът на децата с хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr, които развиват пълна ремисия срещу терапията с viferon, е бил нисък - около 30%. Обаче комбинираната група от деца, които развиват ремисия, съставлява 61,9% от общия брой пациенти. В същото време не са наблюдавани ремисии при повече от 1/3 от пациентите. В същото време, никакви деца от контролната група нямаха спонтанна ремисия.

За да се отговори на въпроса за зависимостта от честотата на постигане на ремисия с вируса на Epstein-Barr вирус на фона на терапията от режима на лечение, бяха идентифицирани две групи. Първите включени пациенти, които са получили монотерапия с viferon, вторият - получавали viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини.

Няма значителни разлики в тежестта на цитолизата при пациенти от различни групи. Само тенденция към по-ниска цитолиза е наблюдавана на фона на комбинирано лечение с viferon и интравенозни имуноглобулини. Стойностите на р варират от p> 0.05 до p> 0.1.

Подобен модел се наблюдава и при оценката на репликативната активност на вируса при хроничен хепатит на вируса на Epstein-Barr при деца, лекувани с различни схеми. Честотата на откриване на EBV ДНК в началото на динамичното наблюдение е практически непроменена при децата от двете групи. Само леко по-малко репликативна активност на вируса се наблюдава при пациенти на фона на лечението с viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини. Стойностите на р варират от p> 0.05 до p> 0.2.

[32], [33], [34], [35]