Епщайн-Барр вирусен хепатит.

Вирусният хепатит на Епщайн-Бар е термин, който не предполага участието на черния дроб в патологичния процес като цяло, както например при инфекциозна мононуклеоза, а независима форма на вирусна инфекция на Епщайн-Бар, при която увреждането на черния дроб протича изолирано и не е съпроводено с клиничната картина на инфекциозна мононуклеоза.

Тази форма на инфекция с вируса на Епщайн-Бар възниква, когато вирусът на Епщайн-Бар има тропизъм не към епитела на жлъчните пътища, а директно към хепатоцитите. Въпреки факта, че до 90% от населението е заразено с вируса на Епщайн-Бар, вирусният хепатит на Епщайн-Бар продължава да се счита за рядка проява на инфекцията.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология на вирусния хепатит на Епщайн-Бар

Вирусът на Епщайн-Бар е широко разпространен сред човешката популация, като засяга 80-100% от населението на света. Първата среща с вируса зависи от социалните условия. В развиващите се страни и социално слабите семейства повечето деца се заразяват до 3-годишна възраст, а цялото население - до зряла възраст. В развитите страни и социално облагодетелстваните семейства срещата с вируса на Епщайн-Бар може да не се случи до юношеска възраст.

Източник на инфекцията са болни хора и вирусоотделители. Основният път на предаване на патогена е по въздушно-капков път, често инфекцията става чрез заразена слюнка. Възможни са кръвопреливане и сексуално предаване на вируса на Епщайн-Бар. Описани са случаи на вертикално предаване на този вирус от майка на плод и се предполага, че вирусът на Епщайн-Бар причинява вродени аномалии.

При вирусния хепатит на Epstein-Barr преобладаващите пътища на инфекция са очевидно парентерални и перинатални, когато патогенът навлиза директно в кръвта, заобикаляйки лимфоидния апарат на пациента.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Какво причинява вирусен хепатит на Епщайн-Бар?

Вирусът на Епщайн-Бар е култивиран за първи път през 1964-1965 г. от английските учени Е. Епщайн и И. Бар, на които е кръстен. Вирусът на Епщайн-Бар принадлежи към семейство Herpesviridae, съдържа ДНК и има сферични частици с диаметър 180 nm. Вирусът е чувствителен към етер и се размножава добре в култура от клетки на лимфома на Бъркит, кръв на пациенти с инфекциозна мононуклеоза, левкемични клетки и в култура от мозъчни клетки от здрав човек.

Вирусът на Епщайн-Бар съдържа следните антигени: вирусен капсиден антиген (VCA), ядрен антиген (EBMA), ранен антиген (EA) и мембранен антиген (MA). Времето на поява и биологичното значение на тези антигени не са еднакви. Вирусният капсиден антиген е късен. Мембранният антиген е комплекс от ранни и късни генни продукти. Ядреният антиген е ранен, защото по време на литичната фаза на инфекцията той предшества синтеза на вирусни частици. Откриването на антитела към ядрените и ранните повърхностни антигени при липса на антитела към късните антигени показва остра инфекция. Откриването на антитела към капсидния антиген и късния мембранен антиген при липса на антитела към ранните антигени служи като маркер за дългогодишна инфекция - латентна инфекция.

Няма специфични за заболяването или местоположението подтипове на вируса на Епщайн-Бар. Сравненията показват минимални разлики между щамовете на вируса на Епщайн-Бар, изолирани от определени географски райони и от различни пациенти.

Патогенеза на вирусния хепатит на Епщайн-Бар

Патогенетичният механизъм, причиняващ разрушаване на хепатоцитите и развитие на холестаза при EBV инфекция, не е напълно изяснен. Има предположения, че вирусът на Epstein-Barr няма директен цитопатичен ефект, а разрушаването на тези клетки се дължи на токсичния ефект на свободните радикали, участващи в липидната пероксидация. Пациентите с инфекция с вируса на Epstein-Barr имат автоантитела към ензима супероксид дисмутаза, неутрализирайки неговия антиоксидантен ефект. В резултат на това свободните радикали се натрупват в хепатоцитите и причиняват тяхното увреждане.

Високи концентрации на автоантитела срещу супероксид дисмутаза се откриват при пациенти с остър вирусен хепатит на Епщайн-Бар. Установено е, че гореспоменатите автоантитела in vitro намаляват антиоксидантния капацитет на супероксид дисмутазата с повече от 70%, което води до цитолиза в клетъчната култура поради активиране на процесите на липидна пероксидация. Възстановяването и нормализирането на функционалното състояние на черния дроб при пациенти с вирусен хепатит на Епщайн-Бар са съпроводени с рязко намаляване на нивото на антителата срещу супероксид дисмутазата.

Освен това е описан механизмът на антитяло-зависима клетъчна цитолиза на клетки, засегнати от вируса на Епщайн-Бар, развиваща се под влиянието на Т-супресори и естествени убийци. При иктерични форми на остър вирусен хепатит на Епщайн-Бар, EBV ДНК се открива главно в CD3, CD4 и CD8 лимфоцити, докато при инфекциозна мононуклеоза при пациенти без жълтеница, B-лимфоцитите от периферната кръв са предимно инфектирани, което показва възможното участие на T-лимфоцитите в развитието на тежки форми на остър вирусен хепатит на Епщайн-Бар. Съществуват обаче и индикации, че при тежки иктерични форми на вирусен хепатит на Епщайн-Бар, именно T-клетките на инфилтрата са инфектирани с вируса на Епщайн-Бар, а не хепатоцитите.

При образуването на изолирани увреждания на хепатоцитите при вирусен хепатит на Епщайн-Бар, важна роля може да играе директното навлизане на патогена в кръвта по време на парентерална инфекция. Следователно, въпросът за възможните механизми на увреждане на хепатоцитите от вируса на Епщайн-Бар изисква допълнително проучване.

Патоморфология

Хистопатологичните промени при вирусния хепатит на Epstein-Barr не са адекватно проучени.

При остър хепатит, причинен от вируса на Епщайн-Бар, морфологичните промени в чернодробната тъкан са типични за остър хепатит с други етиологии и могат да бъдат съпроводени от холангит и ендотелиит. В този случай етиологията на заболяването се потвърждава не само чрез откриване на капсидния антиген на вируса на Епщайн-Бар IgM и IgG, EBV ДНК в кръвния серум, но и чрез откриване на EBV ДНК в хепатоцити с помощта на PCR и антигени на вируса на Епщайн-Бар (по-специално, латентния мембранен протеин LMP) чрез имунохистохимични методи.

В черния дроб по порталните трактове, по-рядко - вътре в лобулите, се наблюдава лимфоидно-клетъчна инфилтрация, хиперплазия на ретикулоендотелната строма, но без нарушаване на лобуларната структура на черния дроб. В случаи, съпроводени с жълтеница, се наблюдава образуване на жлъчни тромби, отлагане на жлъчен пигмент в хепатоцитите на централните зони на лобулите, оток, дистрофия на хепатоцитите и дисеминирана некроза на хепатоцитните групи.

Вариант на инфекция с вируса на Epstein-Barr е остър холестатичен хепатит с остър холецистит при деца в училищна възраст и възрастни. Морфологичните промени включват некроза на чернодробния паренхим и лимфоцитна инфилтрация.

Морфологичните промени при хроничния вирусен хепатит на Епщайн-Бар също не се различават коренно от тези при вирусен хепатит с други етиологии. В същото време имунокомпетентните пациенти се диагностицират с по-ниска степен на хистологична активност в сравнение с имунокомпрометираните хора. Хроничният вирусен хепатит на Епщайн-Бар при деца се характеризира с мононуклеарна инфилтрация и умерена пролиферация на съединителната тъкан в черния дроб. В някои случаи клетъчният състав на инфилтрата при вирусен хепатит на Епщайн-Бар е представен главно от CD3 и CD8 лимфоцити.

При инфекция с вируса на Epstein-Barr на чернодробна трансплантация, EBV ДНК се открива в хепатоцитите с помощта на PCR, а антигени на вируса на Epstein-Barr се откриват с помощта на имунохистохимичен метод, включително апсидния протеин gp220. Тези пациенти развиват вирусен хепатит на Epstein-Barr, придружен от лимфохистиоцитна и имунобластна инфилтрация. В този случай най-голямата хистопатологична активност на процеса в черния дроб се открива в биопсии с максимални концентрации на EBV ДНК, което допълнително потвърждава етиологичната роля на вируса на Epstein-Barr в развитието на хепатита.

Симптоми на вирусен хепатит на Епщайн-Бар

Вирусният хепатит на Епщайн-Бар може да има както остър, така и хроничен ход.

Остър вирусен хепатит на Епщайн-Бар

Има основания да се смята, че чернодробно увреждане се развива при 80-90% от пациентите с инфекция с вируса на Epstein-Barr. Повишената активност на хепатоцелуларните ензими обаче често остава недиагностицирана.

Острият вирусен хепатит на Епщайн-Бар може да се прояви в аниктерична, лека, умерена, а в изолирани случаи - тежка и дори фулминантна форма.

Инкубационният период за вирусния хепатит на Епщайн-Бар не е точно установен. Смята се, че е 1-2 месеца.

Преиктеричен период. В повечето случаи заболяването започва постепенно. През този период на заболяването пациентите изпитват намален апетит, слабост, главоболие и коремна болка. В редки случаи телесната температура се повишава до 38°C. Никой пациент няма лезии на орофаринкса, увеличени лимфни възли или атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв.

Продължителността на преиктеричния период на придобития първоначално манифестен вирусен хепатит на Epstein-Barr е 3-5 дни в лека форма и 4-7 дни в умерена форма.

Жълтеничен период. При пациенти след появата на жълтеница симптомите на интоксикация персистират и дори се засилват. При някои пациенти клиничните прояви на преджълтеничния период отсъстват. Манифестната начална форма на вирусен хепатит на Епщайн-Бар при тези пациенти дебютира с появата на жълтеница.

По този начин, клиничните симптоми и лабораторните параметри при остър вирусен хепатит Epsom-Barr при деца не се различават съществено от тези при вирусен хепатит B, C и др. Пациентите не проявяват симптоми, характерни за инфекциозна мононуклеоза.

Продължителността на иктеричния период е 15-22 дни при леката форма и 17-26 дни при умерената форма.

Пост-иктеричният период се характеризира с нормализиране на благосъстоянието на пациента, намаляване на размера на черния дроб и далака и значително намаляване на ензимната активност.

Резултати от остър вирусен хепатит на Епщайн-Бар. Протичането на заболяването може да бъде остро (35% от случаите) и да завърши с възстановяване с пълно възстановяване на функционалното състояние на черния дроб в период от 1 до 3 месеца. При 65% от пациентите, при изход от манифестен вирусен хепатит на Епщайн-Бар, заболяването приема хроничен ход.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар

Хроничният вирусен хепатит на Епщайн-Бар може да се развие като първичен хроничен процес или в резултат на първоначално проявен вирусен хепатит на Епщайн-Бар. В този случай пациентите нямат анамнеза за инфекциозна мононуклеоза.

При пациентите преобладава минималната активност на процеса (около 70%), 20-25% от пациентите са диагностицирани с ниска активност и 6-10% с умерена активност на процеса в черния дроб.

При 3/4 от пациентите се диагностицира лека чернодробна фиброза, при 12-15% - умерена чернодробна фиброза. Приблизително 10% от пациентите нямат чернодробна фиброза. Признаци на тежка чернодробна фиброза и цироза се откриват само при изолирани пациенти с придобит хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr.

Клиничните прояви и лабораторните параметри по време на периода на обостряне на придобития хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr нямат фундаментални разлики от тези при деца с вирусен хепатит с други етиологии.

По време на периода на ремисия, симптомите на интоксикация при пациенти с придобит хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr практически липсват. Екстрахепаталните прояви изчезват при повечето пациенти. Черният дроб и далакът намаляват по размер, но не се наблюдава пълното им нормализиране. В периферната кръв не се откриват лезии на орофаринкса, увеличени лимфни възли или атипични мононуклеарни клетки. Ензимната активност в кръвния серум не надвишава нормалните стойности.

Придобитият вирусен хепатит на Epstein-Barr може да се развие както като първичен хроничен процес, така и в резултат на първоначалната манифестна инфекция. Клиничните симптоми в този случай съответстват на тези при остър и хроничен вирусен хепатит с различна тежест. В 3/4 от случаите се диагностицира лека чернодробна фиброза. Не се откриват лезии на орофаринкса, увеличени лимфни възли и атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв на пациентите.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Вроден вирусен хепатит Epstein-Warr

Вроденият вирусен хепатит на Epstein-Barr почти винаги има първичен хроничен ход, в някои случаи комбиниран с увреждане на други органи и системи (ЦНС, жлъчни пътища и др.).

Сред децата с вроден хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr, приблизително 60% са диагностицирани с минимална, 20% с ниска, 10% с умерена и 6-8% с тежка активност на процеса в черния дроб.

Половината от децата имат лека чернодробна фиброза, а 1/4 имат умерена чернодробна фиброза. Признаци на тежка чернодробна фиброза и цироза се откриват при 20% от децата с вроден хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар.

Клиничните прояви и лабораторните параметри при вроден хроничен вирусен хепатит Epstein-Barr нямат фундаментални разлики от тези при вирусен хепатит B, C и др.

По време на периода на ремисия симптомите на интоксикация при деца с вроден хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr практически липсват. При повечето деца екстрахепаталните прояви изчезват. Размерите на черния дроб и далака намаляват, но не се наблюдава пълното им нормализиране. В кръвния серум ензимната активност не надвишава нормалните стойности. Не се откриват лезии на орофаринкса, увеличени лимфни възли и атипични мононуклеарни клетки в периферната кръв.

Вроденият вирусен хепатит на Епщайн-Бар винаги се развива като първичен хроничен процес. Увреждането на черния дроб може да се комбинира с други дефекти в развитието. Клиничните прояви на придобития вирусен хепатит на Епщайн-Бар съответстват на тези на остър и хроничен вирусен хепатит с различна тежест. В 3/4 от случаите се развива лека и умерена чернодробна фиброза.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Вирусен хепатит на Epstein-Barr при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация

При пациенти, претърпели чернодробна трансплантация. Епщайн-Бар вирусен хепатит се наблюдава в приблизително 2% от случаите, което се потвърждава чрез хистологично изследване и откриване на EBV ДНК в чернодробна биопсия. Епщайн-Бар вирусният хепатит се развива средно 45 дни след чернодробна трансплантация. Увреждане на черния дроб може да се развие през първите 6 месеца след трансплантацията на органи. Най-голям риск от развитие на Епщайн-Бар вирусен хепатит се наблюдава при реципиенти, получили антилимфоцитна терапия.

В този случай вирусът на Епщайн-Бар може да причини отхвърляне на заразения трансплантат. В такива случаи диагнозата се потвърждава морфологично и чрез идентифициране на генома на вируса на Епщайн-Бар в хепатоцитите. Нивата на EBV ДНК при такива пациенти не се различават от вирусното натоварване при пациенти с посттрансфузионен лимфопролиферативен синдром с вирусна етиология на Епщайн-Бар, дългогодишно и добре проучено инфекциозно усложнение при трансплантация на органи. Ранната диагностика на вирусния хепатит на Епщайн-Бар позволява предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата или своевременно започване на борбата срещу отхвърлянето.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Диагностика на вирусен хепатит на Епщайн-Бар

Диагнозата на вирусния хепатит на Epstein-Barr се поставя въз основа на комбинация от клинични, биохимични и серологични данни. Началото на заболяването под формата на астенодиспептични симптоми - неразположение, слабост, загуба на апетит, придружени от уголемен черен дроб и хиперферментемия - позволява да се подозира хепатит, особено ако анамнезата показва наличие на парентерални манипулации 1-2 месеца преди настоящото заболяване и при липса на маркери за вирусен хепатит (A, B, C, D, G, TT) и др. в кръвния серум. Окончателната диагноза се установява въз основа на откриването на специфични антитела към антигени на вируса на Epstein-Barr от клас IgM в кръвния серум, ДНК на EBV в кръвта, слюнката, урината.

Синдромът на цитолизата е типичен за остър и хроничен вирусен хепатит Epstein-Barr. Определянето на аминотрансферазната активност (ALT, AST) и LDH фракциите (LDH-4, LDH-5) се използва широко за индикация за синдрома на цитолизата. Повишената активност на чернодробните клетъчни ензими е типична за остър хепатит и стадия на обостряне на хроничния хепатит Epstein-Barr с вирусна етиология. Степента на повишаване на активността на чернодробните клетъчни ензими при различни форми на вирусен хепатит Epstein-Barr съответства на тази при вирусен хепатит с други етиологии.

При наличие на жълтеница е важно да се определи нивото на общия билирубин и съотношението на неговите конюгирани и неконюгирани фракции.

Активността на възпалителния процес в черния дроб се отразява до известна степен от протеиновия спектър на кръвния серум. В повечето случаи децата с хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар имат нормално ниво на общ протеин в кръвния серум (65-80 g/l). При пациенти с хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар се формира диспротеинемия поради намаляване на нивото на албумин и повишаване на γ-глобулиновата фракция. Характерът на диспротеинемията е умерен, тя достига значителна тежест само при някои пациенти, когато нивото на албумин падне под 45%, а нивото на γ-глобулин надвиши 25%.

По време на обостряне на хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар, намаляването на показателите за протеиносинтетична функция на хема е по-значително, колкото по-тежък е възпалителният процес в черния дроб. Нарушения в системата за кръвосъсирване (хипокоагулация) в различна степен се развиват при пациенти с хроничен хепатит, главно поради намаляване на синтетичната функция на черния дроб.

Ултразвуковата картина в черния дроб при остър и хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr не се различава от тази при вирусен хепатит с други етиологии.

Доплеровият ултразвуков метод се използва за определяне на кръвния поток в системата на порталната вена и наличието на портокавални анастомози, което позволява диагностицирането на портална хипертония, включително при пациенти с чернодробна цироза с EBV-етиология.

Морфологичните изследвания позволяват обективна оценка на характера на патологичния процес в черния дроб, неговата посока, а също така служат като един от задължителните критерии за ефективността на терапията. Резултатите от пункционна биопсия могат да имат решаваща диференциално-диагностична стойност. При достатъчен размер на чернодробната пункция, получената морфологична информация е от решаващо значение при оценката на активността, степента на фиброза на хроничния хепатит и при избора на терапевтична тактика.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Лечение на вирусен хепатит на Епщайн-Бар

Ацикловир и ганцикловир се използват като етиотропна терапия при инфекция с вируса на Епщайн-Бар. Антивирусното лечение се комбинира успешно с интравенозни имуноглобулини за лечение на изолиран хепатит, причинен от вируса на Епщайн-Бар, при реципиенти на чернодробна трансплантация на фона на цитостатична терапия.

Наскоро имаше успешен опит с употребата на ритуксимаб, който е моноклонално антитяло срещу CD20, при хроничен хепатит, причинен от вируса на Epstein-Barr, при реципиенти на донорски бъбреци. В този случай се наблюдава елиминиране на периферни В-лимфоцити и клетки, произвеждащи EBV-кодирана иРНК. По време на лечението се нормализира нивото на чернодробните ензими и се подобрява морфологичната картина в черния дроб. За същата цел се използват и препарати с рекомбинантен интерферон а.

Под наблюдение в една от клиниките, където се провежда лечение на вирусен хепатит на Епщайн-Бар, са били 21 деца, получаващи терапия с Виферон за хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар. Сред тях 12 деца са с придобит и 9 с вроден вирусен хепатит на Епщайн-Бар. 17 деца са били под 1 година, 2 - от 1 до 3 години, и 2 - над 3 години.

За лечение на хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr, 16 деца са получили монотерапия с Viferon в ректални супозитории, 5 - Viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини. Дозата на интерферон е 5 милиона IU/m2, 3 пъти седмично.

Продължителността на курса на лечение е била 6 месеца при 11 пациенти, 9 месеца при 6 и 12 месеца при 4 деца. Критериите за ефективност на интерфероновата терапия са определени в съответствие с консенсуса на EUROHEP.

Контролната група се състоеше от 23 деца, включително 16 пациенти с придобит остър и 7 с придобит хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr. Тези деца получаваха основна терапия, включваща само холеретични, витаминни препарати и хепатопротектори.

На фона на терапия с виферон, 2 деца (9,5%) са имали първичен биохимичен, 2 (9,5%) са имали първичен вирусологичен, 1 (4,8%) е имало стабилен вирусологичен, 1 (4,8%) е имало дългосрочен вирусологичен и 7 (33,3%) са имали дългосрочна пълна ремисия. При 8 (38,1%) не е постигната ремисия. Не са открити значителни разлики в ефективността на лечението на деца с вроден и придобит вирусен хепатит на Епщайн-Бар.

По този начин, делът на децата с хроничен вирусен хепатит на Епщайн-Бар, които са развили пълна ремисия на фона на терапия с виферон, е нисък - около 30%. Въпреки това, комбинираната група деца, които са развили известна ремисия, съставлява 61,9% от общия брой пациенти. В същото време, ремисия липсва при повече от 1/3 от пациентите. В същия период от време, спонтанна ремисия не се е развила при нито едно дете от контролната група.

За да се отговори на въпроса за зависимостта на честотата на постигане на ремисия при вирусен хепатит на Епщайн-Бар по време на терапия от режима на лечение, бяха идентифицирани 2 групи. Първата включваше пациенти, получаващи монотерапия с Виферон, втората - тези, които получаваха Виферон в комбинация с интравенозни имуноглобулини.

Не са наблюдавани значителни разлики в тежестта на цитолизата при пациенти от различните групи. Наблюдавана е само тенденция към по-ниска тежест на цитолизата на фона на комбинирано лечение с Виферон и интравенозни имуноглобулини. p-стойностите варират от p>0,05 до p>0,1.

Подобна закономерност е наблюдавана при оценката на репликативната активност на вируса при хроничен вирусен хепатит на Epstein-Barr при деца, лекувани по различни схеми. Честотата на откриване на EBV ДНК по време на динамично наблюдение е била практически еднаква при децата от двете групи. Само малко по-ниска репликативна активност на вируса е наблюдавана при пациенти, лекувани с Viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини. p-стойностите варират от p>0,05 до p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]