Антифосфолипиден синдром - Причини и патогенеза

Причините за антифосфолипидния синдром са неизвестни. Най-често антифосфолипидният синдром се развива при ревматични и автоимунни заболявания, главно при системен лупус еритематозус. Повишени нива на антитела към фосфолипиди се наблюдават и при бактериални и вирусни инфекции (стрептококи и стафилококи, Mycobacterium tuberculosis, HIV, цитомегаловирус, вируси на Epstein-Barr, хепатит C и B и други микроорганизми, въпреки че тромбоза при такива пациенти рядко се развива), злокачествени новообразувания и употреба на някои лекарства (хидралазин, изониазид, перорални контрацептиви, интерферони).

Антифосфолипидните антитела са хетерогенна популация от антитела към антигенни детерминанти на отрицателно заредени (анионни) фосфолипиди и/или към фосфолипидно-свързващи (кофакторни) плазмени протеини. Семейството на антифосфолипидните антитела включва антитела, които причиняват фалшиво положителна реакция на Васерман; лупусен антикоагулант (антитела, които удължават времето за съсирване на кръвта in vitro при фосфолипидно-зависими коагулационни тестове); антитела, които реагират с кардиолипин aPL и други фосфолипиди.

Взаимодействието на антителата с фосфолипидите е сложен процес, в който кофакторните протеини играят централна роля. От плазмените кофакторни протеини, които свързват фосфолипидите, най-известен е бета _2- гликопротеин 1 (бета ₂ GP-I), който има антикоагулантни свойства. По време на взаимодействието на бета ₂ GP-I с фосфолипидите на ендотелните клетъчни мембрани и тромбоцитите се образуват „неоантигени“, с които циркулиращите антитела към фосфолипидите реагират, което води до активиране на тромбоцитите, увреждане на съдовия ендотел със загуба на неговите антитромбогенни свойства, нарушаване на процесите на фибринолиза и потискане на активността на протеините на естествената антикоагулантна система (протеини C и S). По този начин, при пациенти с антифосфолипиден синдром се наблюдава персистиращо активиране на хемостазната система, развиващо се поради повишена активност на протромботичните и потискане на антитромботичните механизми и водещо до рецидивираща тромбоза.

За да се обясни причината за развитието на тромбоза при пациенти с антифосфолипиден синдром, е предложена хипотезата за „двоен удар“. Според нея, циркулиращите антитела към фосфолипидите („първи удар“) насърчават хиперкоагулацията, създавайки предпоставки за развитие на тромбоза, а образуването на тромби се индуцира от допълнителни фактори („втори удар“), които се разглеждат като локални тромботични механизми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфология на антифосфолипиден синдром

Морфологичната картина на нефропатията, свързана с антифосфолипиден синдром, се характеризира с комбинация от остри и хронични вазо-оклузивни промени.

• Острите промени са представени от тромботична микроангиопатия с фибринови тромби в гломерулните капиляри и прегломерулните съдове, която се наблюдава само в 30% от бъбречните биопсии на пациенти с нефропатия, свързана с антифосфолипиден синдром.
• Някои признаци на хронични промени се откриват в почти всички биопсии. Те включват атеросклероза и артериолосклероза на интрареналните съдове, фиброзна хиперплазия на интимата на интерлобуларните артерии и техните разклонения поради пролиферация на миофибробласти, които придобиват вид на „люспи от лук“, организиращи се тромби със или без признаци на реканализация (вижте „Тромботична микроангиопатия“). Комбинацията от остри и хронични промени в бъбречна биопсия отразява рецидивирането на образуването на тромби в съдовото легло на бъбреците и показва възможността за развитие на остра тромботична микроангиопатия при пациенти с хронична вазо-оклузивна патология.

Основни морфологични промени при нефропатия, свързана с антифосфолипиден синдром

Локализация	Резки промени	Хронични промени
Топки от топки	Разширяване на мезангиума Мезангиолиза Колапс на капилярните бримки Набръчкване на базалните мембрани Двойно-бримкови мембрани Субендотелни отлагания Интракапилярна тромбоза Сърдечен удар	Удебеляване на базалната мембрана Ретракция на капилярния сноп Разширяване на капсулното пространство на Боуман Исхемия на капилярната бримка Сегментна или глобална гломерулосклероза
Артерии, артериоли	Пресни оклузивни тромби Оток и ендотелна дегенерация Мукоидно подуване на субендотелиума Некроза	Организиращи тромби Реканализация на тромби Микроаневризми Субендотелна фиброза Концентрична хиперплазия на интимата и мускулния слой Пролиферация на миофибробласти Дифузна фиброза

В резултат на прогресията на тромботичната микроангиопатия се развива фиброзна оклузия на засегнатите съдове с появата в най-тежките случаи на огнища на исхемична атрофия на кората в басейна на тези съдове. Във огнищата на кортикална исхемия се разкрива цял комплекс от промени във всички елементи на бъбречния паренхим: масивна интерстициална фиброза, тубулна атрофия, съдова оклузия поради фиброзна хиперплазия на интимата и/или организиращи се тромби (по-рядко пресни тромби). Гломерулите са намалени по размер, склеротични, събрани в групи или, напротив, кистозно уголемени, лишени от капилярни бримки или имат изразена ретракция на капилярния сноп. Характеристика на морфологичната картина на нефропатията, свързана с антифосфолипиден синдром, е наличието на склеротични и "псевдокистични" гломерули в една биопсия.

Комбинацията от артериосклероза, фиброзна хиперплазия на съдовата интима и фокална атрофия на кората, както и интерстициална фиброза с тубулна атрофия, независимо от наличието или отсъствието на тромботична микроангиопатия, позволява с голяма вероятност да се предположи диагнозата нефропатия, свързана с антифосфолипиден синдром. По този начин, тромботичната микроангиопатия е само морфологичен еквивалент на острия ход на тромботичния процес в интрареналните съдове. Понятието „нефропатия, свързана с антифосфолипиден синдром“, включва тромботичната микроангиопатия, но не се ограничава до нея.

Наред с вазо-оклузивните промени в бъбречните биопсии с антифосфолипиден синдром, често се наблюдава двойно контуриране на гломерулно-капилярната базална мембрана, понякога - картина на фокална гломерулосклероза. Имунохистохимичното изследване разкрива фибринови отлагания в съдовите стени и гломерулите, в някои случаи комбинирани с отлагания на С3 компонента на комплемента и IgM в интимата на артериите.