Синдром на Goodpasture: причини, симптоми, диагноза, лечение

Синдромът на Гудпасчър е автоимунен синдром, включващ алвеоларен белодробен кръвоизлив и гломерулонефрит, причинени от циркулиращи анти-GBM антитела. Синдромът на Гудпасчър най-често се развива при хора с генетична предразположеност, които пушат цигари, но вдишването на въглеводороди и вирусните инфекции на дихателните пътища са възможни допълнителни фактори. Симптомите на синдрома на Гудпасчър включват диспнея, кашлица, умора, хемоптиза и/или хематурия. Синдромът на Гудпасчър се подозира при пациенти с хемоптиза или хематурия и се потвърждава от наличието на анти-GBM антитела в кръвта. Лечението на синдрома на Гудпасчър включва плазмаферинг, глюкокортикоиди и имуносупресори като циклофосфамид. Прогнозата е добра, ако лечението започне преди да се развие дихателна или бъбречна недостатъчност.

Синдромът на Гудпасчър е описан за първи път от Гудпасчър през 1919 г. Синдромът на Гудпасчър е комбинация от гломерулонефрит и алвеоларен кръвоизлив при наличие на анти-GBM антитела. Синдромът на Гудпасчър най-често се проявява като комбинация от дифузен алвеоларен кръвоизлив и гломерулонефрит, но понякога причинява изолиран гломерулонефрит (10-20%) или засягане на белите дробове (10%). Мъжете са засегнати по-често от жените.

[ 1 ], [ 2 ]

Какво причинява синдрома на Гудпасчър?

Причината за заболяването не е точно определена. Предполага се генетична предразположеност към синдрома на Goodpasture, като за негов маркер се счита наличието на HLA-DRW2. Съществува гледна точка за възможната роля на предишна вирусна инфекция (вирус на хепатит А и други вирусни заболявания), производствени опасности и лекарства (предимно D-пенициламин).

В основата на патогенезата на синдрома на Goodpasture е образуването на автоантитела към базалните мембрани на гломерулните капиляри на бъбреците и алвеолите. Тези антитела принадлежат към клас IgG, те се свързват с антителата на базалните мембрани в присъствието на C3 компонента на комплемента с последващо развитие на имунно възпаление на бъбреците и алвеолите на белите дробове.

Анти-GBM антителата са насочени срещу неколагенния (NC-1) домейн на 3-веригата на колаген тип IV, който се намира в най-висока концентрация в базалните мембрани на бъбречните и белодробните капиляри. Излагането на фактори на околната среда - тютюнопушене, вирусни остри респираторни инфекции (ОРИ) и вдишване на хидрокарбонатни суспензии (по-често) - и по-рядко пневмония, активира представянето на алвеоларно-капилярни антигени на циркулиращите антитела при хора с наследствена предразположеност (най-често това са носители на алелите HLA-DRwl5, -DR4 и -DRB1). Циркулиращите анти-GBM антитела се свързват с базалните мембрани, фиксират комплемента и индуцират клетъчен възпалителен отговор, водещ до развитие на гломерулонефрит и/или белодробен капилярит.

Вероятно съществува известна обща черта на автоантигените на базалната мембрана на гломерулните капиляри на бъбреците и алвеолите. Автоантигенът се образува под влияние на увреждащото действие на етиологичния фактор. Неизвестен етиологичен фактор уврежда и модифицира структурата на базалните мембрани на бъбреците и белите дробове. Екскрецията на получените продукти от разграждането на гломерулните базални мембрани на бъбреците се забавя и намалява при тяхното увреждане, което естествено създава предпоставки за развитие на автоимунно увреждане на бъбреците и белите дробове. Все още не е напълно известно кой компонент на базалната мембрана се превръща в автоантиген. Понастоящем се приема, че това е вътрешният структурен компонент на гломерулната базална мембрана на бъбрека, α3-веригата на колаген тип 4.

Образуваните имунни комплекси се отлагат по базалните мембрани на гломерулните капиляри, което води до развитие на имунен възпалителен процес в бъбречния гломерул (гломерулонефрит) и алвеолите (алвеолит). Основните клетки, участващи в развитието на това имунно възпаление, са Т-лимфоцити, моноцити, ендотелиоцити, полиморфонуклеарни левкоцити, алвеоларни макрофаги. Взаимодействието между тях се осигурява от молекулярни медиатори, цитокини (растежни фактори - тромбоцитни, инсулиноподобни, b-трансформиращи; интерлевкин-1, тумор некрозис фактор и др.). Метаболитите на арахидоновата киселина, свободните кислородни радикали, протеолитичните ензими, адхезивните молекули играят основна роля в развитието на имунното възпаление.

Активирането на алвеоларните макрофаги е от голямо значение за развитието на алвеолит при синдрома на Гудпасчър. В активирано състояние те секретират около 40 цитокина. Цитокините от група I (хемотаксини, левкотриени, интерлевкин-8) усилват потока на полиморфонуклеарни левкоцити в белите дробове. Цитокините от група II (растежни фактори - тромбоцити, макрофаги) насърчават движението на фибробластите в белите дробове. Алвеоларните макрофаги също произвеждат активни форми на кислород, протеази, които увреждат белодробната тъкан.

Патоморфология на синдрома на Гудпасчър

Основните патоморфологични прояви на синдрома на Goodpasture са:

• преобладаващо увреждане на микроциркулаторното русло на бъбреците и белите дробове. В белите дробове се наблюдава картина на венулит, артериолит, капиларит с изразени явления на разрушаване и пролиферация; увреждане на капилярите се наблюдава главно в интералвеоларните прегради, развива се алвеолит с хеморагичен ексудат в алвеолите. Увреждането на бъбреците се характеризира с развитие на екстракапиларен пролиферативен гломерулонефрит с последващо образуване на хиалиноза и фиброза, което води до развитие на бъбречна недостатъчност;
• изразени интраалвеоларни кръвоизливи;
• развитие на белодробна хемосидероза и пневмосклероза с различна степен на тежест, в резултат на еволюцията на алвеолит.

Симптоми на синдрома на Гудпасчър

Заболяването най-често се проявява с клинични прояви на белодробна патология. Хемоптизата е най-изразеният симптом; хемоптизата обаче може да отсъства при наличие на хеморагични прояви и пациентът може да се представи само с инфилтративни промени на рентгенография на гръдния кош или с инфилтрат и дихателен дистрес и/или недостатъчност. Диспнея (предимно при усилие), кашлица, неразположение, намалена работоспособност, болка в гърдите, треска и загуба на тегло са чести. До 40% от пациентите имат макрохематурия, въпреки че белодробният кръвоизлив може да предшества бъбречните прояви със седмици до години.

По време на хемоптиза, задухът може да се засили. Слабостта и намалената работоспособност също са проблем.

Симптомите на синдрома на Гудпасчър варират с течение на времето, варирайки от бистри бели дробове при аускултация до пукащи и сухи хрипове. Някои пациенти имат периферни отоци и бледност поради анемия.

По време на прегледа се обръща внимание на бледа кожа, цианоза на лигавиците, пастозност или изразен оток на лицето, намалена мускулна сила и загуба на тегло. Телесната температура обикновено е повишена до фебрилни нива.

При перкусия на белите дробове може да се определи скъсяване на перкусионния звук върху обширни огнища на белодробен кръвоизлив, но това се наблюдава рядко; по-често няма промени в перкусионния звук.

Характерен аускултаторен признак на синдрома на Goodpasture е сухото и влажно хриптене, чийто брой се увеличава значително по време или след хемоптиза.

При изследване на сърдечно-съдовата система се разкрива артериална хипертония, евентуално увеличение на границата на относителната сърдечна тъпота вляво, приглушени сърдечни тонове, мек систоличен шум и шум на перикардно триене се появяват с развитието на тежка бъбречна недостатъчност. При прогресиращо бъбречно увреждане на фона на значителна артериална хипертония може да се развие остра левокамерна недостатъчност с картина на сърдечна астма и белодробен оток. Обикновено тази ситуация се развива в терминалния стадий на заболяването.

Като правило, увреждането на бъбреците се проявява по-късно, след определено време след развитието на белодробни симптоми. Характерни клинични признаци на бъбречна патология са хематурия (понякога макрохематурия), бързо прогресираща бъбречна недостатъчност, олигурия, артериална хипертония.

В 10-15% от случаите синдромът на Goodpasture започва с клинични признаци на бъбречна патология - появява се клиничната картина на гломерулонефрит (олигурия, оток, артериална хипертония, изразена бледност), а след това се присъединяват симптоми на белодробно увреждане. Много пациенти могат да имат миалгия, артралгия.

Независимо от вариантите на начало, синдромът на Goodpasture в повечето случаи протича тежко, заболяването постепенно прогресира, развива се тежка белодробна и бъбречна недостатъчност. Продължителността на живота на пациентите от началото на заболяването варира от няколко месеца до 1-3 години. Най-често пациентите умират от уремия или белодробен кръвоизлив.

Диагностика на синдрома на Гудпасчър

Диагнозата синдром на Goodpasture изисква откриване на серумни анти-GBM антитела чрез индиректна имунофлуоресценция или, когато е наличен, чрез директен ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) с рекомбинантен човешки NC-1 a3. Други серологични тестове, като например тестване за антинуклеарни антитела (ANA), се използват за откриване на SLE и титър на антистрептолизин-O за откриване на постстрептококов гломерулонефрит, който може да е причина за много случаи на белодробно-бъбречен синдром. ANCA е положителен (в периферни проби) в 25% от случаите на синдром на Goodpasture. Бъбречна биопсия може да бъде показана, ако е налице гломерулонефрит (хематурия, протеинурия, утайка от червени кръвни клетки при анализ на урината и/или бъбречна недостатъчност). Бързо прогресиращ фокален сегментен некротизиращ гломерулонефрит с прогресиращ ход се открива при биопсия при синдром на Goodpasture и всички други причини за белодробно-бъбречен синдром. Имунофлуоресцентното оцветяване на бъбречната или белодробната тъкан класически разкрива линейно отлагане на IgG по гломерулните или алвеоларните капиляри. Наблюдава се също при диабетен бъбречен и фибриларен гломерулонефрит, рядко заболяване, причиняващо белодробно-бъбречен синдром, но откриването на GBM антитела при тези заболявания е неспецифично.

Тестовете за белодробна функция и бронхоалвеоларният лаваж не са диагностични за синдрома на Goodpasture, но могат да се използват за потвърждаване на наличието на дифузен алвеоларен кръвоизлив при пациенти с гломерулонефрит и белодробни инфилтрати, но без хемоптиза. Лаважната течност, която остава хеморагична след многократни промивки, може да потвърди дифузен хеморагичен синдром, особено ако има съпътстващо понижение на хематокрита.

[ 3 ]

Лабораторна диагностика на синдрома на Гудпасчър

1. Общ кръвен анализ. Характерни белези са желязодефицитна хипохромна анемия, хипохромия, анизоцитоза, пойкилоцитоза на еритроцитите. Наблюдават се също левкоцитоза, изместване на левкоцитната формула наляво и значително повишаване на СУЕ.
2. Общ анализ на урината. В урината се откриват протеин (степента на протеинурия може да бъде значителна), цилиндри (гранулирани, хиалинови, еритроцитни), еритроцити (може да се появи макрохематурия). С прогресирането на хроничната бъбречна недостатъчност относителната плътност на урината намалява и при теста на Зимницки се развива изохипостенурия.
3. Биохимичен кръвен тест. Повишени нива на урея, креатинин, хаптоглобин, серомукоид, а2 и гама глобулини в кръвта, намалено съдържание на желязо.
4. Имунологични изследвания. Може да се открие намаляване на броя на Т-лимфоцитните супресори, откриват се циркулиращи имунни комплекси. Антитела към базалната мембрана на гломерулните и алвеоларните капиляри се откриват чрез индиректна имунофлуоресценция или радиоимунологични методи.
5. Анализ на храчки. Храчките съдържат много еритроцити, хемосидерин, откриват се сидерофаги.

Инструментална диагностика на синдрома на Goodpasture

1. Рентгеново изследване на белите дробове. Характерни рентгенови признаци са белодробни инфилтрати в кореновата област, разпространяващи се към долните и средните части на белите дробове, както и прогресивни, симетрични, двустранни облакоподобни инфилтрати.
2. Изследване на функцията на външното дишане. Спирометрията разкрива рестриктивен тип дихателна недостатъчност (намален жизнен капацитет), с напредването на заболяването се присъединява обструктивен тип дихателна недостатъчност (намален FEV1, индекс на Тифено).
3. ЕКГ. Разкриват се признаци на тежка миокардна дистрофия с анемичен и хипоксичен генезис (намаляване на амплитудата на Т-вълните и ST интервала в много отвеждания, най-често в левите гръдни отвеждания). При тежка артериална хипертония се появяват признаци на левокамерна миокардна хипертрофия.
4. Анализът на кръвните газове разкрива артериална хипоксемия.
5. Изследване на белодробни и бъбречни биопсии. Биопсия на белодробната тъкан (отворена биопсия) и бъбреците се извършва за окончателно потвърждаване на диагнозата, ако е невъзможно точното диагностициране на заболяването с помощта на неинвазивни методи. Извършва се хистологично и имунологично изследване на биопсиите. Следните признаци са характерни за синдрома на Goodpasture:
   • наличието на морфологични признаци на гломерулонефрит (най-често екстракапиларен), хеморагичен алвеолит, хемосидероза и интерстициална фиброза;
   • откриване на линейни отлагания на IgG и комплементен компонент C3 върху базалните мембрани на белодробните алвеоли и бъбречните гломерули, използвайки имунофлуоресцентния метод.

Диагностични критерии за синдром на Гудпасчър

При поставяне на диагноза синдром на Goodpasture е препоръчително да се използват следните критерии.

1. Комбинация от белодробна патология и бъбречна патология, т.е. хемоптиза (често белодробен кръвоизлив), задух и симптоми на гломерулонефрит.
2. Постоянно прогресиращ ход на заболяването с развитие на дихателна и бъбречна недостатъчност.
3. Развитие на желязодефицитна анемия.
4. Откриване по време на рентгенографско изследване на белите дробове на множество двустранни облачноподобни инфилтрати на фона на ретикуларна деформация на белодробния модел.
5. Откриване в кръвта на високи титри на циркулиращи антитела към базалната мембрана на бъбречните гломерули и алвеоли.
6. Откриване на линейни отлагания на IgG и комплементен компонент C3 върху базалните мембрани на гломерулните и алвеоларните капиляри.
7. Липса на други системни (с изключение на белодробни и бъбречни) прояви.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Диференциална диагноза на синдрома на Гудпасчър

Синдромът на Гудпасчър трябва да се диференцира от редица заболявания, проявяващи се с хемоптиза или белодробен кръвоизлив. Необходимо е да се изключат онкологични заболявания на бронхите и белите дробове, туберкулоза, белодробни абсцеси, бронхиектазии, сърдечно-съдови заболявания (водещи до застой и хипертония в белодробното кръвообращение), системен васкулит, хеморагична диатеза.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Програма за скрининг на синдрома на Гудпасчър

1. Общи изследвания на кръв и урина.
2. Биохимичен кръвен тест: определяне на общ протеин и протеинови фракции, креатинин и урея, трансаминази, серомукоид, хаптоглобин, фибрин, желязо.
3. Анализ на храчки: цитологично изследване, определяне на сидерофаги.
4. Имунологични изследвания: определяне на съдържанието на В- и Т-лимфоцити, субпопулации от Т-лимфоцити, имуноглобулини, циркулиращи имунни комплекси, антитела към базалните мембрани на гломерулите на бъбреците и алвеолите.
5. Рентгеново изследване на белите дробове.
6. ЕКГ.
7. Спирометрия.
8. Изследване на биопсии от бели дробове и бъбреци.

Лечение на синдрома на Гудпасчър

Лечението на синдрома на Goodpasture включва ежедневен или през ден плазмаферез в продължение на 2 до 3 седмици (4 L плазмаферез) за отстраняване на анти-GBM антитела, комбиниран с интравенозни глюкокортикоиди (обикновено метилпреднизолон 1 g в продължение на поне 20 минути през ден 3 пъти с преднизолон 1 mg/kg телесно тегло дневно) и циклофосфамид (2 mg/kg веднъж дневно) в продължение на 6 до 12 месеца, за да се предотврати образуването на нови антитела. Терапията може да бъде намалена постепенно, когато белодробната и бъбречната функция престанат да се подобряват. Дългосрочната смъртност е свързана със степента на бъбречно увреждане в началото на заболяването; пациентите, нуждаещи се от диализа рано, и тези с повече от 50% полумесести нефрони при биопсия, имат време на преживяемост по-малко от 2 години и често се нуждаят от диализа, освен ако не се обмисля бъбречна трансплантация. Хемоптизата може да бъде добър прогностичен признак, тъй като води до по-ранно откриване на заболяването; малцинството от пациентите, които са ANCA-позитивни, реагират по-добре на лечение за синдром на Goodpasture. Рецидив се наблюдава в малък процент от случаите и е свързан с продължаващо тютюнопушене и инфекция на дихателните пътища. При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, на които е извършена бъбречна трансплантация, заболяването може да рецидивира в присадката.

Каква е прогнозата за синдрома на Гудпасчър?

Синдромът на Гудпасчър често е бързо прогресиращ и може да бъде фатален, освен ако не бъде диагностициран и лекуван своевременно; прогнозата е добра, когато лечението започне преди да се развие дихателна или бъбречна недостатъчност.

Незабавното оцеляване по време на белодробен кръвоизлив и дихателна недостатъчност е свързано с осигуряване на проходимост на дихателните пътища; ендотрахеална интубация и механична вентилация се препоръчват при пациенти с гранични нива на газове в артериалната кръв и предстояща дихателна недостатъчност.