Алкохолно чернодробно заболяване

Алкохолно увреждане на черния дроб (алкохолно чернодробно заболяване) - различни нарушения на структурата и функционалния капацитет на черния дроб, причинени от продължително систематично използване на алкохолни напитки.

Алкохолът причинява редица увреждания на черния дроб, които могат да прогресират от мастна хепатоза до алкохолен хепатит (често този етап се счита за междинен) и чернодробна цироза.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Епидемиология

В повечето западни страни нивото на консумация на алкохол е високо. В САЩ консумацията на алкохол на година на човек се оценява на 10 литра чист етанол; 15 милиона души злоупотребяват или употребяват алкохол. Съотношението между мъжете и жените е 11: 4.

Делът на алкохолните лезии в общата структура на чернодробните заболявания в някои страни достига 30-40%.

Не всички хора, които употребяват алкохол, развиват увреждане на черния дроб; По този начин според данните от аутопсията разпространението на цироза сред пациентите с алкохолизъм е приблизително 10-15%. Не е известно какво е свързано с очевидното предразположение на някои хора към появата на алкохолна цироза.

[7], [8], [9]

Причини алкохолно чернодробно заболяване

Основните етиологични фактори при развитието на алкохолното чернодробно заболяване са количеството консумиран алкохол, продължителността на злоупотребата с алкохол (обикновено повече от 8 години), диетата, както и генетичните и метаболитните характеристики. Сред податливите хора има линейна зависимост между броя и продължителността на употребата на алкохол и развитието на болестта. Например, малко количество алкохол (20 г при жени и 60 г при мъже) с ежедневна употреба в продължение на няколко години може да причини тежки увреждания на черния дроб.

Консумацията на повече от 60 грама на ден за 2-4 седмици води до мастна хепатоза дори при здрави мъже; използването на 80 грама на ден може да доведе до алкохолен хепатит, а 160 грама на ден за 10 години може да доведе до цироза на черния дроб. Съдържанието на алкохол се изчислява чрез умножаване на обема на напитката (в ml) по процента алкохол. Например, 40 ml 80-градусова напитка съдържа около 16 ml чист алкохол (40% алкохолна напитка). Всеки милилитър алкохол съдържа приблизително 0,79 г. Въпреки че нивата могат да варират, процентът алкохол е приблизително 2-7% за повечето видове бира и 10-15% за повечето вина.

Само 10-20% от пациентите с алкохолна зависимост развиват цироза на черния дроб. Жените са по-податливи от мъжете (дори като се вземат предвид по-малкия обем на тялото), най-вероятно се дължи на факта, че жените имат по-ниско съдържание на алкохол дехидрогеназа в стомашната лигавица, което намалява количеството на окисление на алкохол при първото преминаване.

Алкохолното чернодробно заболяване често се среща в семейства с генетични предразполагащи фактори (напр. Недостиг на цитоплазмени ензими, които елиминират алкохола). Недохранването, особено липсата на енергиен протеин, увеличава чувствителността към заболяването. Други рискови фактори включват диета с високо съдържание на ненаситени мазнини, съхранение на желязо в черния дроб и съпътстваща инфекция с вируса на хепатит С.

Тежестта на проявите и честотата на алкохолното увреждане на черния дроб зависи от броя и продължителността на приема на алкохол. Има различни гледни точки относно количествените граници на безопасни и рискови места за пиене.

През 1793 г. Матю Бейли докладва за връзката на цирозата на черния дроб с употребата на алкохол. През последните 20 години консумацията на алкохол е корелирана със смъртността от цироза на черния дроб. В САЩ цирозата на черния дроб е четвъртата най-честа причина за смъртта на възрастни мъже. Разпределението на алкохолното чернодробно заболяване до голяма степен зависи от религиозните и други традиции, както и от съотношението на разходите за алкохол и доходите: колкото по-ниски са разходите за алкохол, толкова по-засегнати са по-ниските социално-икономически групи от населението.

Потреблението на алкохол се увеличава в почти всички страни. През последните 20 години обаче Франция е намаляла, което очевидно е свързано с провежданата от правителството анти-алкохолна пропаганда. В САЩ консумацията на алкохолни напитки, особено силна, също намалява, вероятно поради промени в начина на живот.

[10], [11], [12],

Рискови фактори

Количеството алкохол се консумира в една голяма група от хора, страдащи от алкохолна цироза, средната е 160 грама на ден в продължение на 8 години. Алкохолни хепатит, pretsirroticheskoe лезия са открити при 40% от анкетираните, които пият по-малко от 160 грама на ден. За повечето хора опасната доза алкохол е повече от 80 грама на ден. Важна роля играе продължителността на употребата на алкохол. Пациентите, които консумират средно 160 г алкохол на ден в продължение на по-малко от 5 години, не се открива или цироза или алкохолен хепатит, докато 50% от 50 пациенти, които консумират големи количества алкохол за около 21 години развиват цироза.

Повреждането на черния дроб не зависи от вида на използвания алкохол и се свързва само с съдържанието на алкохол в него. Компонентите на безалкохолните напитки обикновено не са хепатотоксични.

Продължителната ежедневна употреба на алкохол е по-опасна от периодичния прием, при който черният дроб има способността да се регенерира. Най-малко 2 дни в седмицата трябва да се въздържат от пиене на алкохол.

Алкохолното чернодробно заболяване се развива при хора с ниска степен на зависимост от алкохола. Тези хора обикновено нямат тежки прояви на синдром на отнемане; те са в състояние да консумират големи дози алкохол в продължение на много години и следователно са изложени на повишен риск от развитие на увреждане на черния дроб.

Границите на безопасното използване на алкохол

Границите на сейфа Пие алкохол		Експертна група
хора	жени
38-60 g / ден	16-38 g / ден	Национална медицинска академия във Франция (1995 г.)
до 24 г / ден	до 16 г / ден	Министерство на здравеопазването и образованието във Великобритания (1991 г.) Американски съвет по наука и здраве (1995 г.)
20-40 g / ден (140-280 r / седмично)	до 20 г / ден (до 140 г / седмично)	СЗО (Копенхаген, 1995 г.)

10 g алкохол са еквивалентни на 25 ml водка, 100 ml вино, 200 ml бира.

Токсична и ниска токсичност по отношение на черния дроб на дозата на алкохола

Дози	Количество алкохол / водка	Интервал от време
Относително безопасни дози	210 ml алкохол (530 ml водка) или 30 ml алкохол (76 ml водка)	Седмица Ден
Опасни дози	80-160 ml алкохол (200-400 ml водка)	Ден
Много опасни дози	Повече от 160 ml алкохол (повече от 400 ml водка)	Ден

Забележка: Дозите са показани за мъже, дозите за жените са 2/3 от горните.

[13], [14], [15], [16]

Paul

В момента има увеличение на алкохолизма сред жените. Това се дължи на по-толерантно отношение на обществото към употребата на алкохолни напитки и тяхната по-голяма достъпност. Жените са по-малко склонни да имат алкохолизъм; те стигат до лекар в по-късни стадии на заболяването, са по-чувствителни към увреждане на черния дроб, често развиват рецидив след лечение. По-високото съдържание на алкохол в кръвта след употребата на стандартната доза при жените може да се дължи на по-ниския обем на разпределение на алкохола. На фона на алкохолния хепатит те развиват цироза по-често, дори ако престанат да употребяват алкохол.

Освен това при жените се намалява съдържанието в стомашната лигавица на алкохол дехидрогеназата (AlkDG), участващо в метаболизма на алкохола.

[17], [18]

Генетика

Поведенческите модели на употреба на алкохол са наследени, но няма генетичен маркер, свързан с податливостта към алкохолно увреждане на черния дроб. Степента на елиминиране на алкохола в различните хора варира най-малко три пъти. Честотата на алкохолизма е по-висока при монозиготите, отколкото при дигиозните близнаци, което потвърждава наличието на наследствен дефект.

Модерни проучвания не позволяват да се направи недвусмислено заключение за свързването на гените на основния комплекс за хистосъвместимост с алкохолното чернодробно заболяване.

Разликите в степента на елиминиране на алкохола могат да се дължат на генетичния полиморфизъм на ензимните системи. AlkDG се определя от пет различни гени, разположени на хромозома 4. Хората с различни изоензими на AlkDG се различават по степента на елиминиране на алкохола. Полиморфизъм на най-активните форми на ензима - AlkDG2 и AlkDG3 - могат да имат защитна стойност като бързо натрупване на ацеталдехид ще доведе до ниска толерантност към алкохол. Въпреки това, ако такова лице консумира алкохол, тогава се образува по-голямо количество ацеталдехид, което води до повишен риск от развитие на чернодробно заболяване.

В допълнение, алкохолът се метаболизира чрез микрозомален цитохром Р450-II-Е1. Кодиращият ген е клониран и секвениран, но ролята на различни варианти на този ген в развитието на алкохолно увреждане на черния дроб не е проучена.

Ацеталдехидът се превръща в ацетат с алдехид дехидрогеназа (AldDG). Този ензим се определя от четири различни локуса на четири различни хромозоми. Основният митохондриален ензим, AldDHH2, е отговорен за по-голямата част от окисляването на алдехида. Неактивна форма AldDGN2 на открит в 50% от китайски и японски, което обяснява появата на тяхната реакция след пиене на алкохол на ацеталдехид, "мига", които често ги води в объркване. Това явление запазва източника на алкохол и намалява риска от развитие на алкохолно увреждане на черния дроб. Въпреки това, хетерозиготни за гена, кодиращ AldDGN2, ацеталдехид метаболизъм се нарушава и може да се дължи на високия риск от развитие на алкохолно чернодробно заболяване.

Полиморфизмът на гените, кодиращи ензими, които участват в образуването на фиброза, може да бъде важен при определяне на индивидуалната чувствителност към стимулиращия ефект на алкохола върху фиброгенезата.

Вероятно чувствителността към алкохолно увреждане на черния дроб не е свързана с индивидуален генетичен дефект, а с цялостното взаимодействие на много гени. Алкохолизмът и алкохолното увреждане на черния дроб са полигенни заболявания.

Захранване

При стабилни пациенти с алкохолна цироза, намаляването на протеиновото съдържание е свързано със сериозността на чернодробното заболяване. Тежестта на хранителни разстройства при хора, които злоупотребяват с алкохол, в зависимост от условията на живота си: в тежко социално-икономическо положение на притока на намаляване на протеини и намалена енергийна стойност често се предшества от увреждане на черния дроб, докато благоприятен социално положение и храненето увреждане на черния дроб, очевидно не се свързва с храненето. В този случай се установяват специфични за отделните видове разлики при животните. При плъховете, получаващи алкохол, увреждането на черния дроб се развива само при намалено хранене, докато при бабуините цирозата се развива с нормално хранене. При резки макаци развитието на алкохолно увреждане на черния дроб може да бъде предотвратено чрез увеличаване съдържанието на холин и протеини в храната. Показано е, че при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, които получават пълна диета, съдържаща алкохол в количество, обхващаща една трета от дневната нужда от калории, състоянието постепенно се подобрява. В същото време, докато се въздържате от алкохол, но с ниско протеиново съдържание в храната, функцията на черния дроб не се подобрява. Недохранването и хепатотоксичността могат да действат като синергисти.

Алкохолът може да увеличи минималното дневно изискване за холин, фолиева киселина и други хранителни вещества. Дефицитът на хранителни вещества, особено протеините, води до намаляване на съдържанието на аминокиселини и ензими в черния дроб и по този начин може да допринесе за токсичните ефекти на алкохола.

Предполага се, че както алкохолът, така и недохранването играят роля в развитието на хепатотоксичния ефект; докато ролята на алкохола е по-важна. Вероятно с оптимално хранене може да се консумира определено количество алкохол, без да се уврежда черния дроб. Възможно е обаче да има прагова токсична концентрация на алкохол, ако е превишена, промяната в диетата не може да има защитен ефект.

[19], [20], [21], [22]

Патогенеза

Алкохолът лесно се абсорбира от стомаха и тънките черва. Алкохолът не се депозира; повече от 90% се метаболизира чрез окисление. Първо гниене продукт-ацеталдехид - е образуван от три ензимни реакции, включващи алко-goldegidrogenazy (отговорни за около 80% метаболизъм), цитохром Р-450 2Е1 (CYP2E1), и каталаза.

Окислението на алкохол в черния дроб се извършва на 2 етапа:

• окисление до ацеталдехид с отделяне на водород;
• окисление на ацеталдехид до оцетна киселина, която след това се превръща в ацетил-алкоксим А.

Метаболизмът на етанола се осъществява в хепатоцити чрез три ензимни системи.

1. Системата на алкохолна дехидрогеназа (ADH). ADH се локализира в цитозола - течната част на цитоплазмата на хепатоцитите. С помощта на този ензим етанолът се окислява до ацеталдехид. Тази реакция изисква присъствието на никотинамид аденин динуклеотид (NAD +). Когато етанолът се окислява до ацеталдехид, етанолът се прехвърля в NAD +, което се редуцира до NADH, а потенциалът на оксидация-редукция на хепатоцитите се променя.
2. Цитохромна Р-450-зависима микрозомна система (MCSE). Ензимите на тази система се намират в микрозомите на гладката цитоплазмена мрежа на хепатоцитите. MCSE осъществява метаболизма на етанол до ацеталдехид, както и детоксикацията на лекарствата. При неправилно използване на алкохола се пролиферира гладка цитоплазмена мрежа.
3. Каталитичната система на метаболизма на етанола е в пероксизомите на цитоплазмата и митохондриите. С оксидаза ензим NADFH NADFH в присъствието на кислород и водороден пероксид се генерира и допълнително чрез набор-водороден пероксид H ₂ O ₂ -katalaza етанол се окислява до ацеталдехид. При злоупотребата с алкохол се наблюдава увеличение на количеството пероксизоми в хепатоцитите.

Всички от горните системи първоначално производство на окисление на етанола до ацеталдехид, който се превръща ацетил коензим А от митохондриална дехидрогеназа ензим atsetataldegid. Следваща ацетил коензим А се включва в цикъла на Кребс и се окислява до CO ₂ и Н 2О. При ниска концентрация на алкохол в кръвта, метаболизмът му се осъществява основно от системата на алкохол дехидрогеназа и при високи концентрации, главно чрез MCSE и каталазната система.

Ацеталдехидът се превръща в ацетат чрез митохондриална алдехидна дехидрогеназа. Хроничната консумация на алкохол увеличава образуването на ацетат. Процеси водят до образуване на водород, който трансформира аденин nikotinamiddinukleotid (NAD) своята редуцирана форма (NADPH), увеличаване на редокси потенциал в черния дроб. Това замества мастни киселини като източник на енергия, намалява окислението на мастни киселина, и насърчава натрупването на триглицериди и стеатоза, причиняващи хиперлипидемия. С излишък от водород, както е пируват се превръща в лактат, което намалява образуването на глюкоза (в резултат на хипогликемия), което води до бъбречна ацидоза, намалено отделяне на соли на пикочната киселина, хиперурикемия и подагра, развитие, съответно.

Метаболизмът на алкохола може също да доведе до хиперметаболизъм в черния дроб, причинявайки хипоксия и увреждане в резултат на освобождаването на свободни радикали в липидната пероксидация. Алкохолът и недохранването причиняват липса на антиоксиданти като глутатион и витамини А и Е, които предразполагат към такива увреждания.

Възпалението и фиброзата при алкохолен хепатит до голяма степен се дължат на ацеталдехид. Тя насърчава трансформация на звездовидни клетки (Ito) лигавицата на чернодробния кръвен канали (хармоници) в фибробласти, които произвеждат miokontraktilnye елементи и активно синтезира колаген. Синусоидите са тесни и празни, ограничавайки транспорта и притока на кръв. Ендотоксините на червата, причиняващи увреждане, вече не се детоксифицират от черния дроб, стимулирайки образуването на провъзпалителни цитокини. Стимулиращите левкоцити, ацеталдехидът и продуктите на пероксидацията предизвикват още по-голямо производство на провъзпалителни цитокини. Има порочен кръг на възпаление, който завършва с фиброза и смърт на хепатоцити.

Мазнини депозиран хепатоцити от нарушение на отлагането му в увеличение тъкан синтез периферна мастната триглицерид, намаляване на окисление на липиди и липопротеини намаляване продукт, които нарушават износ мазнини от черния дроб.

Патогенеза на алкохолно увреждане на черния дроб

1. Хиперфункционалността на системата на алкохолната дехидрогеназа причинява:

• повишаване на чернодробния лактат и хиперлактатемия;
• увеличаване на синтеза на мастни киселини от черния дроб и намаляване на тяхното бета-оксидация в митохондриите на хепатоцитите; затлъстяване на черния дроб;
• увеличено производство на кетони, кетонемия и кетонурия;
• хипоксията на черния дроб и увеличаването на нуждата от кислород, централната периферна зона на чернодробния лоб е най-чувствителна към хипоксия;
• инхибиране на протеиновия синтез в черния дроб.

2. Giperfunktsionirovanie MSOE под влиянието на големи количества алкохол, последвано от пролиферация на гладък ендоплазмения ретикулум, увеличаване на размера на черния дроб, увеличаване на секрецията на липопротеини, хиперлипидемия, чернодробна стеатоза.
3. Хроничното използване на етанол води до намаляване на способността на митохондриите да окисляват ацеталдехида, като увеличават дисбаланса между образуването и разграждането му. Ацеталдехидът е 30 пъти по-токсичен от самия етанол. Токсичният ефект на ацеталдехида върху черния дроб е както следва:

• стимулиране на липидната пероксидация и образуването на свободни радикали, които увреждат хепатоцитите и тяхната структура;
• свързването на ацеталдехид с цистеин и глутатион предизвиква разрушаване на образуването на редуциран глутатион, което на свой ред допринася за натрупването на свободни радикали; възстановеният глутатион в митохондриите играе важна роля за поддържането на целостта на органелите;
• функционални разстройства на ензими, свързани с мембрани на хепатоцити и директно увреждане на мембранната структура;
• инхибиране на чернодробната секреция и повишена интрахепатална холестаза поради свързването на ацеталдехид с чернодробния тубулин;
• активиране на имунни механизми (ацеталдехидът е включен в състава на имунните комплекси, участващи в образуването на алкохолно чернодробно заболяване).

4. При значителен прием на етанол има излишък от ацетил-СоА, който влиза в метаболитни реакции с образуването на излишни липиди. В допълнение, етанолът директно увеличава естерификацията на свободни мастни киселини в триглицериди (неутрална мазнина), което допринася за затлъстяването на черния дроб и блокира отстраняването на липидите от черния дроб под формата на липопротеини.

Етанолът намалява синтеза на ДНК в хепатоцитите и води до намаляване на синтеза на албумин и структурни протеини в черния дроб.

Под влияние на етанол в черния дроб се образува алкохолен хиалин, възприеман от чуждата имунна система. В отговор се развиват автоимунни реакции, които се влошават от ацеталдехида. Има голяма патогенетична роля в развитието на автоимунни реакции провъзпалителни цитокини (TNF хиперпродукция на Kupffer клетки, както и IL-1, IL-6, IL-8). Тези цитокини увеличават освобождаването на протеолитични ензими от лизозомите и подпомагат прогресията на имунните отговори. Етанолът стимулира процесите на фиброгенеза в черния дроб, допринасяйки за по-нататъшното развитие на цироза на черния дроб. Етанолът оказва некробиотичен ефект върху черния дроб чрез прекомерно образуване на ацеталдехид и изразява автоимунни реакции, предизвикани от образуването на алкохолен хиалин.

Механизми на увреждане на черния дроб

Връзка с алкохола и неговите метаболити

При гризачи, третирани с алкохол, се развива само мастен черен дроб. Въпреки това, те не могат да бъдат сравнявани от броя на консумацията на алкохол с хората, които могат да покрият 50% от дневните нужди от калории поради алкохол. Това ниво може да се достигне при бабуини, които след 2-5 години алкохолизация развиват цироза на черния дроб. Доказателство на директния ефект на хронична токсичност на алкохол, е независимо от промените на мощност са получени на доброволци (здрави мъже и пациенти с алкохолизъм), в която след пиене 10-20 унции (300-600 мл), 86% от алкохол дневно в продължение на 8- 10 дни разработени промени чернодробна стеатоза и нарушения структури идентифицирани чрез електронна микроскопия на биопсии на черния дроб.

Atsetaldegid

Ацеталдехидът се образува с участието както на AlkDG, така и на MEOS. При пациенти с алкохолизъм нивото на ацеталдехида в кръвта се повишава, но само малка част от него напуска черния дроб.

Ацеталдехидът е токсично вещество, което причинява много признаци на остър алкохолен хепатит. Ацеталдехидът е изключително токсичен и реактивен; той се свързва с фосфолипиди, аминокиселинни остатъци и сулфхидрилни групи, засяга плазмените мембрани чрез деполимеризиране на протеини, предизвиквайки промени в повърхностните антигени. Това увеличава LPO. Ацеталдехидът се свързва с тубулина и по този начин уврежда микротубулите на цитоскелета.

Ацеталдехидът взаимодейства със серотонин, допамин и норепинефрин, образувайки фармакологично активни съединения, както и стимулира синтеза на проколаген тип I и фибронектин от Ito клетки.

Предполагаеми хепатотоксични ефекти на ацеталдехида

• Укрепване на LPO
• Свързване с клетъчните мембрани
• Нарушение на веригата на прехвърляне на митохондриални електрони
• Инхибиране на ядрения ремонт
• Дисфункция на микротубулите
• Образуване на комплекси с протеини
• Активация комплемента
• Стимулиране на образуването на супероксиди от неутрофили
• Подобряване на синтеза на колаген

Промени в вътреклетъчния редукционен потенциал

При хепатоцитите, които активно окисляват продуктите от разграждането на алкохол, има значителна промяна в съотношението на NADH / NAD, водещо до дълбоки метаболитни нарушения. Например, съотношението оксидация-редукция между лактат и пируват се повишава значително, което води до лактатна ацидоза. Тази ацидоза в комбинация с кетоза нарушава екскрецията на урати и води до развитие на подагра. Промяната в потенциала на окисление-редукция играе роля и в патогенезата на мастния черен дроб, образуването на колаген, нарушаването на метаболизма на стероидите и забавянето на глюконеогенезата.

митохондриите

При хепатоцитите се откриват митохондриални отоци и промени в техните кристали, което вероятно се дължи на действието на ацеталдехида. Нарушени митохондриалната функция се инхибира и мастни окисление на ацеталдехид киселина, намалена активност на цитохром оксидазни ензими дихателната верига и окислително фосфорилиране се инхибира.

Задържането на вода и протеини в хепатоцитите

При експерименти с плъхове алкохолът потиска секрецията на ново синтезирани гликопротеини и албумина чрез хепатоцити. Може би това се дължи на факта, че ацеталдехидът се свързва с тубулина, като по този начин уврежда микротубулите, от които зависи отлагането на протеина от клетката. При плъховете, получаващи алкохол, съдържанието на протеин, който свързва мастни киселини, се увеличава в хепатоцитите, което отчасти обяснява общото увеличение на количеството цитозолен протеин.

Съответно натрупването на протеин е забавяне във водата, което води до подуване на хепатоцитите, което е основната причина за хепатомегалия при пациенти с алкохолизъм.

Хиперметаболитно състояние

Постоянното използване на алкохол води до увеличаване на консумацията на кислород, което до голяма степен се дължи на повишеното окисление на NADH. Увеличаването на търсенето на кислород в черния дроб води до образуването на прекалено висок кислороден градиент по протежение на синусоидите, което води до некроза на хепатоцитите в зона 3 (центробобларна). Некрозата в тази област може да бъде причинена от хипоксия. Зона 3 показва най-високата концентрация на P450-II-E1, а най-значимите промени в оксидационния редукционен потенциал също се откриват в този регион.

Увеличаване на мастната тъкан в черния дроб

Увеличаването на количеството мазнини в черния дроб може да се дължи на приема му от храната, проникването на свободни мастни киселини в черния дроб от мастната тъкан или синтеза на мазнини в самия черен дроб. Във всеки случай причината зависи от дозата консумиран алкохол и масленото съдържание на храната. След един бърз прием на голяма доза алкохол в черния дроб се откриват мастни киселини, които идват от мастната тъкан. Обратно, при хронична консумация на алкохол се наблюдава увеличаване на синтеза и намаляване на разграждането на мастни киселини в черния дроб.

Имунно увреждане на черния дроб

Имунните механизми могат да обяснят редките случаи на прогресиране на чернодробно заболяване, въпреки спирането на употребата на алкохол. Въпреки това, прекомерната консумация на алкохол рядко води до образуването на хистологична картина на хроничен активен хепатит с имунни нарушения. Вирусните маркери за хепатит В и С трябва да отсъстват.

В алкохолно чернодробно заболяване, нарушение на хуморален имунитет, показващ повишени нива на серумен имуноглобулин IgA и отлагане по стените на чернодробните синусоиди.

Увреждане на черния дроб в резултат на нарушения на клетъчния имунитет е показано на пример на реакцията на антитела към мембранни антигени заешки хепатоцити повредени алкохол. При пациенти с алкохолен хепатит циркулиращите лимфоцити имат директен цитотоксичен ефект върху различни клетки мишени. В активния етап на алкохолен хепатит в инфилтрат, съдържаща главно неутрофили, лимфоцити се скоро заменени. Разпределение и постоянство на лимфоцити, експресиращи антигени CD4 и CD8, докато активно напредва алкохолен хепатит с повишена експресия на хепатоцити, на главния хистосъвместим комплекс, както и връзката им с алкохолно хиалин и некрозата подкрепят предположението, че при формирането и укрепването на алкохолно чернодробно заболяване играе роля цитотоксична взаимодействия между Т-лимфоцити и хепатоцити.

Естеството на антигенния стимулант не е известно. Тази роля се приписва на алкохолния хиалин Mallory, но тези данни не бяха потвърдени. Малко вероятно е такъв антиген да бъде алкохол или неговите метаболити поради малкия му размер, но те могат да действат като хаптени. Улици с алкохолно увреждане на черния дроб в чернодробната биопсия са открити ацеталдехид-колагенни комплекси. Техният брой корелира с параметрите на активността на заболяването. Възможно е нарушението на клетъчния имунитет да е вторично, т.е. Е реакцията на тялото на системно заболяване.

фиброза

При пациенти с алкохолизъм цирозата може да се развие на фона на фиброза без междинен стадий под формата на алкохолен хепатит. Механизмът на образуване на фиброза не е установен. Млечната киселина, която подобрява фиброгенезата, изглежда участва в патогенезата на тежко чернодробно увреждане.

Фиброзата се развива в резултат на трансформацията на мастно-съхраняващи Ito клетки във фибробласти и миофибробласти. Типът проколаген III се намира в пресинусоидалните колагенни отлагания (Фигура 20-5). В клетките на черния дроб на плъх, AlkDG могат да бъдат открити.

Основното стимулиране на образуването на колаген е некрозата на клетките, но са възможни и други причини. Такъв стимул може да бъде хипоксията на зона 3. В допълнение, увеличаването на вътреклетъчното налягане, причинено от повишаване на хепатоцитите, също може да стимулира образуването на колаген.

Продуктите от разграждането, образувани по време на LPO, активират Ito клетките и стимулират синтеза на колаген.

цитокини

В периферната кръв и асцитната течност при тежки пациенти с цироза на черния дроб, често се откриват ендотоксини. Появата на тези вещества, образувани в червата, е свързана с нарушаване на детоксикацията на ендотоксини в ретикулоендотелната система и увеличаване на пропускливостта на чревната стена. Ендотоксините освобождават цитохроми, интерлевкини (IL) IL-1, IL-2 и тумор некрозисфактор (TNF) от непаренхимни клетки. При пациенти, които постоянно злоупотребяват с алкохол, концентрацията на TNF, IL-1 и IL-6 в кръвта се увеличава. С алкохолен хепатит повишено образуване на TNF от моноцити, повишени плазмени нива на IL-8 - неутрофилен хемотактичен фактор, който може да бъде свързан неутрофили и неутрофилна инфилтрация на черния дроб. Също така е възможно образуването на цитокини да стимулира хепатоцитите, активирани или повредени от алкохола.

Съществува изразен паралелизъм между биологичния ефект на някои цитокини и клиничните прояви на острата алкохолна чернодробна болест. Това се отнася до анорексия, мускулна слабост, треска, неутрофилия и намаляване на синтеза на албумин. Цитокините стимулират пролиферацията на фибробласти. Трансформиращият растежен фактор бета (TGF-бета) стимулира образуването на колаген от липоцитите. TNF-a може да потисне метаболизма на лекарства с цитохром Р450, да индуцира експресията на комплексни HLA антигени върху клетъчната повърхност и да предизвика хепатотоксичен ефект. Нивото на тези вещества в плазмата корелира със сериозността на увреждането на черния дроб.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Патоморфология на алкохолното чернодробно заболяване

Мастната хепатоза, алкохолният хепатит и цирозата на черния дроб често се считат за отделни форми на алкохолно чернодробно заболяване. Въпреки това техните характерни особености често се съчетават.

Мастната хепатоза (стеатоза) е първоначалната и най-честата проява на прекомерна консумация на алкохол. Това е потенциално обратимо състояние. Основата на мастната хепатоза е натрупването на макровизикулярна мазнина под формата на големи капчици триглицериди, които изместват ядрото на хепатоцита. По-рядко мазнините се появяват в микровезикалната форма под формата на малки капчици, които не изместват ядрото на клетката. Микровискуларната мастна тъкан допринася за увреждане на митохондриите. Черният дроб се разширява и повърхността му става жълта.

Алкохолен хепатит (стеатохепатит) - комбинация от чернодробна стеатоза, дифузно възпаление на черния дроб, и чернодробна некроза (често фокусна) на различна тежест. Може да има цироза. Повредените хепатоцитен изглежда подут с гранулиран цитоплазма (балон дегенерация), или съдържа влакнест протеин в цитоплазмата (алкохолни или хеалинови повърхностни органи Mallory). Значително повредени хепатоцити са некротични. Натрупването на колаген и фиброзата на терминалните чернодробни вениули води до опасност от нарушена перфузия на черния дроб и допринася за развитието на портална хипертония. Характерни хистологични признаци, които показват прогресията и развитието на цироза на черния дроб, включват периферна фиброза, натрупване на микроезикуларна мазнина и гигантски митохондрии.

Цирозата на черния дроб е прогресивно чернодробно заболяване, характеризиращо се с екстензивна фиброза, която нарушава нормалната чернодробна архитектоника. Количеството натрупване на мазнини може да бъде различно. Успоредно с това може да се развие алкохолен хепатит. Компенсаторната регенерация на черния дроб се състои в появата на малки възли (микронодулна цироза на черния дроб). С течение на времето, дори при пълно премахване на консумацията на алкохол, болестта може да прогресира с развитието на макродродната цироза на черния дроб.

Натрупването на желязо в черния дроб се наблюдава при 10% от хората, които злоупотребяват с алкохол, с нормален черен дроб, с мастна хепатоза или цироза. Натрупването на желязо не е свързано с приема на желязо или железния резерв в тялото.

Симптоми алкохолно чернодробно заболяване

Симптомите съответстват на степента и тежестта на заболяването. Симптомите обикновено стават видими при пациенти след 30 години от началото на заболяването.

Мастната хепатоза обикновено продължава безсимптомно. При една трета от пациентите, черният дроб е разширен, гладък и понякога болезнен.

Алкохолният хепатит може да се появи в различни форми, от леко, обратимо заболяване до животозастрашаваща патология. При умерена тежест пациентите обикновено се хранят зле, се оплакват от повишена умора; те могат да имат повишена температура, жълтеница, болка в горния десен квадрант на корема, болка и хепатомегалия, а понякога и чернодробен шум. Състоянието им често се влошава в първите няколко седмици след хоспитализацията. Тежка може да се придружава от жълтеница, асцит, хипогликемия, разстройства на електролитния баланс, чернодробна функция недостатъчност или коагулопатия порто енцефалопатия, или други прояви на цироза. Ако има тежка хипербилирубинемия> 20 мг / дл (> 360 пикомола / л), повишено или MF сименс (няма ефект след подкожно приложение на витамин К) и енцефалопатия, рискът от смърт е 20-50%, а рискът от развитие на цироза - 50%.

Цирозата на черния дроб може да се прояви с минимални признаци на алкохолен хепатит или симптоми на усложнения на крайния стадий на заболяването. Обикновено, портална хипертония наблюдава (често с разширени вени на хранопровода и стомашно-чревни кръвоизливи, асцит, порто енцефалопатия), хепаторенален синдром или дори развитието на хепатоцелуларен карцином.

При хронична алкохолно чернодробно заболяване може да присъства контрактура Dupuytren е, разширени вени, периферна невропатия, Wernicke енцефалопатия, болестта на Korsakoff и симптоми на хипогонадизъм и феминизиране при мъже (например, гладка кожа, липса на мъжки тип плешивост, гинекомастия, тестикуларна атрофия). Тези прояви най-вероятно отразяват влиянието на алкохолизма, а не чернодробното заболяване. Недохранването може да доведе до увеличение на паротидните жлези. Инфекцията с вируса на хепатит С се появява при приблизително 25% от хората, страдащи от алкохолизъм, - тази комбинация значително намалява прогресирането на заболяване на черния дроб.

Алкохолното чернодробно заболяване има следните форми:

• Алкохолна адаптивна хепатопатия
• Алкохолна мастна хепатоза
• Алкохолна чернодробна фиброза
• Остър алкохолен хепатит
• Хроничен алкохолен хепатит
• Алкохолна цироза на черния дроб
• Хепатоцелуларен карцином

AF Bluger и IN Novitsky (1984) разглеждат тези форми на алкохолно увреждане на черния дроб като последователни етапи на един патологичен процес.

Алкохолно чернодробно заболяване може да се диагностицира при рутинно изследване, проведено от, например, застраховка живот или други заболявания, когато детектира хепатомегалия, повишени серумни трансаминази, GGT или макроцитоза.

[30], [31]

Диагностика алкохолно чернодробно заболяване

Алкохолът се счита за причина за чернодробно заболяване при всеки пациент, който консумира повече от 80 грама алкохол на ден. Ако се подозира тази диагноза, се извършват чернодробни функционални тестове, общ кръвен тест и серологични тестове за хепатит. Няма конкретни тестове за потвърждаване на алкохолното чернодробно заболяване.

Умерено повишение на нивата на аминотрансферазите (<300 IU / L) не отразява степента на увреждане на черния дроб. Впоследствие ACT надвишава ALT и тяхното съотношение е по-голямо от 2. Намаляването на ALT е недостиг на пиридоксин фосфат (витамин В ₆ ), необходима за функционирането на ензима. Неговият ефект върху ACT е по-слабо изразен. Нивото на гама глутамилтрансептидазата (GGT) на серума се увеличава в резултат на индуцирана от етанол стимулация на ензима. Макроцитоза (среден обем на еритроцитите на повече от 100) отразява на директния ефект на алкохола върху костния мозък, както и развитието на макроцитна анемия поради дефицит на фолиева киселина, характерна за хранителни разстройства в алкохолизъм. Индексът на тежестта на чернодробното заболяване се определя от серумния билирубин (секреторна функция), PV или MHO (синтетична способност на черния дроб). Тромбоцитопенията може да бъде резултат от директния токсичен ефект на алкохола върху костния мозък или хиперплазия, която възниква при порталната хипертония.

Диагностиката обикновено не изисква инструментален преглед. Ако се извършва по други причини, ултразвук на коремната кухина или CT сканиране може да потвърди мастната хепатоза или да докаже слезка-номегалия, портална хипертония или асцит.

Пациентите с увреждания, показващи алкохолно чернодробно заболяване, трябва да бъдат изследвани за други, които се нуждаят от лечение на чернодробно заболяване, особено при вирусен хепатит. Тъй като характерните признаци на мастна хепатоза, алкохолен хепатит и цироза често се комбинират, точно описание на резултатите е по-важно от прилагането на чернодробна биопсия на пациент. За определяне на тежестта на чернодробно заболяване се извършва чернодробна биопсия. Ако се установи наличието на желязо, количественото определяне на съдържанието на желязо и генетичните изследвания ще помогне да се изключи наследствената хемохроматоза като причина.

Общи принципи за доказване на алкохолната етиология на увреждането на черния дроб

1. Анализ на историята на пациента по отношение на броя, вида и продължителността на консумацията на алкохолни напитки. Трябва да се отбележи, че пациентите често крият тези данни.
2. Идентифициране на маркерите (стигмата) на хроничния алкохолизъм по време на изследването:

• характерен външен вид: "изкривен вид" ("появата на банкнотата"); подпухнала синкаво лилав лице с мрежовите засилено кожни капиляри в крилата на носа ( "червен нос алкохолик"), бузите, ушите; подуване на клепачите; венозна плелурия на очните топки; силно изпотяване; следи от предишни наранявания и фрактури на костите, изгаряния, измръзване;
• тремор на пръстите, клепачите, езика;
• липса на телесно тегло; Често има затлъстяване;
• промени в поведението и емоционален статус (еуфория, свирене, познаване, често умствена депресия, емоционален дисбаланс, безсъние);
• Dupuytren контрактурата, паротидна хипертрофия;
• мускулна атрофия;
• изразени признаци на хипогонадизъм при мъжете (тестикуларна атрофия, женски тип косми, слабо изразяване на вторични полови белези, гинекомастия).

3. Откриване на съпътстващи заболявания на вътрешните органи и нервната система - алкохолизъм сателити ерозивен остра, хронична ерозивни и хроничен атрофичен гастрит, пептична язва; хроничен панкреатит (често калциращ); синдром на малабсорбция; кардиомиопатия; полиневропатия; енцефалопатия.
4. Типични лабораторни данни:

• Общият анализ на кръвта - анемия normo-gipo или hyperchromic, левкопения, тромбоцитопения;
• Биохимичен анализ на кръв: увеличение аминотрансфераза активност (за алкохолно чернодробно заболяване, характеризиращо се със значително увеличение аспарагинова аминотрансфераза), гама-глутамил транспептидаза (дори и при липсата на повишаване на нивото на аминотрансфераза), алкална фосфатаза; хиперурикемия; хиперлипидемия;
• Имунологичен анализ на кръвта: повишаване на съдържанието на имуноглобулин А.

Характеристични хистологични данни при изследването на чернодробните биопсии:

• откриване на алкохолен хиалин в хепатоцитите (Mallory);
• мастна дегенерация;
• периферна лезия на хепатоцити;
• перицеллюлярный фиброз.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Ранна диагноза

Ранната диагноза е силно зависима от бдителността на лекаря. Ако лекарят предполага, че пациентът злоупотребява с алкохол, трябва да се използва въпросник на CAGE. Всеки положителен отговор се оценява на 1 точка. Резултатът от 2 точки или по-висок показва, че пациентът има проблеми с алкохола. Първите прояви на заболяването могат да бъдат неспецифични диспептични симптоми: анорексия, гадене сутрин и рак.

[39], [40]

Въпросник за CAGE

• C Чувствали ли сте някога нуждата да се напиете преди пътуването?
• Имате ли раздразнение в отговор на намеци за употребата на алкохол?
• Ж Чувствате ли се виновен за прекомерно пиене?
• E Пиете ли алкохол сутринта, за да определите махмурлук?
• диария, неопределена болка и болезненост в горния десен квадрант на корема или треска.

Пациентът може да потърси медицинска помощ заради последиците от алкохолизма, като например социална неадаптиране, трудности при изпълнение на работата, злополуки, неадекватно поведение, конвулсии, треперене или депресия.

Алкохолно чернодробно заболяване може да се диагностицира при рутинно изследване, проведено от, например, застраховка живот или други заболявания, когато детектира хепатомегалия, повишени серумни трансаминази, GGT или макроцитоза.

Физическите признаци може да не показват патология, въпреки че увеличаването и болезнеността на черния дроб, изразените съдови кълнове и характерните признаци на алкохолизъм допринасят за установяването на правилна диагноза. Клиничните данни не отразяват хистологичните промени в черния дроб и биохимичните показатели за чернодробната функция могат да бъдат нормални.

[41], [42]

Биохимични показатели

Активността на серумните трансаминази в редки случаи надвишава 300 IU / l. AST активност, който се освобождава от увредената митохондрии алкохол и гладък мускул, увеличава до голяма степен, отколкото активността на ALT се локализира в черния дроб. Когато съотношението на алкохолно чернодробно заболяване AST / ALT обикновено по-голямо от 2, което се дължи отчасти на факта, че пациенти развиват пиридоксал недостатъчност - биологично активна форма на витамин В6, която е необходима за функционирането на двата ензима.

Определянето на активността на GGTP в серума се използва широко като скринингов тест за алкохолизъм. Увеличаването на GGTP активността възниква главно в резултат на индуциране на ензима, но хепатоцитното увреждане и холестазата могат да имат определена стойност. В този анализ се получават много фалшиви положителни резултати, свързани с ефектите на други фактори, като лекарства и съпътстващи заболявания. Фалшиви положителни резултати се наблюдават при пациенти, при които GGTP активността е в горната граница на нормата.

Серумът може да бъде значително повишена активността на алкална фосфатаза (по-висока от нормалната с повече от 4 пъти), особено при пациенти с тежък алкохолен хепатит и холестаза. Може да се открие изключително високо ниво на IgA в серума.

Определянето на съдържанието на алкохол в кръвта и урината може да се използва в клиниката при пациенти, които злоупотребяват с алкохол, но които го отричат.

Когато алкохол и алкохолизъм ексцес наблюдава неспецифични промени в серума, включително повишени нива на пикочна киселина, лактат и триглицериди, намалена глюкоза и магнезий. Хипофосфатемията се свързва с нарушена бъбречна тубуларна функция, независимо от увреждането на чернодробната функция. Ниското ниво на серумния трийодтиронин (ТЗ) изглежда, че отразява намаляването на конверсията в черния дроб на Т4 до Т3. Съдържанието на Т3 е обратно пропорционално на тежестта на алкохолното чернодробно заболяване.

Съдържанието на колаген тип III може да бъде определено от нивото на серумни пептиди от тип procollagen III. Серумното съдържание на колаген тип IV и ламинин позволява да се оценят компонентите на основната мембрана. Резултатите от тези три анализа съответстват на тежестта на заболяването, степента на алкохолен хепатит и употребата на алкохол.

Други биохимични параметри на серума са по-вероятно да показват злоупотреба с алкохол, отколкото алкохолно увреждане на черния дроб. Те включват определянето на активността на серумния глутамат дехидрогеназа, митохондриалния изоензим ASAT. Серумното съдържание на въглехидратния трансферин може да бъде полезен индикатор за алкохолните излишъци, независимо от увреждането на черния дроб, но неговото определяне не е достъпно за всички лаборатории.

Дори чувствителните биохимични методи не могат да открият алкохолно увреждане на черния дроб, така че при съмнителни случаи трябва да се направи чернодробна биопсия.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50],

Хематологични промени

Макроцитозата със среден обем на еритроцитите над 95 fl (95 μm ³ ) изглежда се дължи на прекия ефект на алкохола върху костния мозък. Липсата на фолат и витамин В12 се дължи на недохранването. При 90% от пациентите, страдащи от алкохолизъм, се открива комбинация от повишаване на средния обем на еритроцитите и повишаване на GGTP активността.

Биопсия печени

Чернодробната биопсия потвърждава наличието на чернодробно заболяване и злоупотреба с алкохол като най-вероятната причина за това. В разговор с пациент можете по-убедително да се съсредоточите върху опасностите от увреждане на черния дроб.

Чернодробната биопсия има важна прогностична стойност. Само по себе си промените в мазнините нямат толкова сериозно значение, колкото периферна склероза, която е предшественик на цирозата. Въз основа на биопсията е възможно също така да се потвърди диагнозата на вече развита цироза.

Неалкохолният стеатохепатит (NASH) може да бъде причинен от различни причини. За разлика от злоупотребата с алкохол в НАСХ, промените са по-локализирани в периферната зона.

Лечение алкохолно чернодробно заболяване

Отхвърлянето на алкохола е в основата на лечението; това може да предотврати по-нататъшно увреждане на черния дроб и по този начин да удължи живота. Отлични резултати могат да бъдат постигнати чрез усилията на групи за подкрепа като анонимни алкохолици, при условие че пациентът има положителна мотивация.

Пациентите с тежки соматични лезии отказват алкохол по-често от пациенти с психични разстройства. Според данните, получени при продължително проследяване на мъжете, приети в клиниката по хепатология, сериозно заболяване играе решаваща роля в решението за отказ от употребата на алкохол.

Непрекъснатото медицинско обслужване също е важно. Проучването на бъдещи последващи данни за пациенти с алкохолно чернодробно заболяване, които са били лекувани в безплатен Кралската болница в периода 1975-1990, показа, че 50% от тях продължават да се въздържат от алкохол, 25% за употреба на алкохол, но не и в прекалено големи количества, и 25 % продължи да злоупотребява с алкохол, въпреки лечението. При по-малко тежки пациенти лекарят или медицинската сестра могат да се ограничат до "кратки препоръки". Този метод е ефективен в 38% от случаите, въпреки че резултатът често е временен. В по-тежки случаи пациентът трябва да се обърне към психиатър.

Развитието на синдрома на отнемане ( делириум на алкохол) може да бъде предотвратено чрез назначаването на хлорометиазол или хлордиазепоксид.

Подобряването на състоянието на пациента на фона на отказ да се пие алкохол и почивка в леглото понякога е толкова впечатляващо, че всъщност ви позволява да диагностицирате предишния алкохолизъм.

В периода на отказ от алкохол или възстановяване след чернодробна декомпенсация на пациентите се предписват допълнителни хранителни вещества под формата на протеини и витамини. Първоначално съдържанието на протеини трябва да бъде 0,5 g / kg, а в бъдеще възможно най-скоро да се увеличи до 1 g на 1 kg телесно тегло. Енцефалопатията може да бъде причина за ограничаване на приема на протеини. Такива пациенти обикновено имат недостатъчни калиеви запаси, така че като правило калиевият хлорид се добавя към храната с магнезий и цинк. Придайте големи дози витамини, особено групи B, C и K (ако е необходимо интравенозно).

Пациентите, които принадлежат към средната класа, разбира се, трябва да бъдат насърчавани да завършат изоставяне на употребата на алкохол, особено в случаите, когато се прави чернодробна биопсия разкрива области фиброза 3 Ако те не могат да се съобразят с мека режим, те препоръчват добре балансирана диета с протеин 1 грам 1 kg телесно тегло, с енергийна стойност не по-малка от 2000 kcal. Умерените витаминни добавки са желателни.

Симптоматичното лечение предполага поддържаща терапия. Хранително хранене и витамини B са необходими, особено през първите няколко дни на въздържание от алкохола. Тези мерки обаче не оказват влияние върху резултата, дори при хоспитализирани пациенти с алкохолен хепатит. Елиминирането на алкохола изисква назначаването на бензодиазепини (напр. Диазепам). Прекомерната седация при пациенти с установена алкохолна чернодробна болест може да ускори развитието на чернодробната енцефалопатия.

Съществуват няколко специфични метода за лечение на алкохолно заболяване на черния дроб. Ефективността на глюкокортикоидите при алкохолен хепатит е противоречива, но те се използват при пациенти с най-тежкия стадий на заболяването. Лекарствата, които биха намалили фиброзата (напр. Колхицин, пенициламин) или възпаление (напр. Пентоксифилин), се оказаха неефективни. Предполага се, че пропилтиурацил може да осигури известно въздействие при лечението на предполагаемото хиперметаболно състояние на алкохолния черен дроб, но неговата ефективност не е потвърдена. Антиоксидантите (напр. S-аденозил-Ь-метионин, полиненаситеният фосфатидилхолин) показват окуражаващо подобряване на увреждането на черния дроб, но изискват допълнителни изследвания. Ефективността на антиоксидантните лекарства, като силимарин (мъртвият трън) и витамините А и Е, не се потвърждава.

Чернодробната трансплантация може да подобри петгодишната преживяемост на пациентите до ниво над 80%. Тъй като до 50% от пациентите продължават да консумират алкохол след трансплантацията, повечето програми изискват шестмесечно въздържане преди трансплантацията.

Прогноза

Прогнозата за алкохолно чернодробно заболяване се определя от тежестта на чернодробната фиброза и възпалението. С изключение на алкохола, мастната хепатоза и алкохолния хепатит без фиброза са обратими; когато алкохолът е изоставен, пълната резолюция на мастната хепатоза възниква в рамките на 6 седмици. При развитието на цироза на черния дроб и неговите усложнения (асцит, кървене), петгодишната честота на преживяемост е приблизително 50%: при алкохолно изтегляне и по-ниска при продължителна употреба. Алкохолното чернодробно заболяване, особено когато се комбинира с хроничен вирусен хепатит С, предразполага към развитието на хепатоцелуларен карцином.

[51], [52], [53], [54],