Застой на жлъчката

Застойът на жлъчката е състояние, при което образуването, оттичането или навлизането на жлъчка в дванадесетопръстника е нарушено. Това води до натрупване на жлъчни компоненти в черния дроб и кръвта, което се проявява като сърбеж по кожата, жълтеница, тъмна урина и обезцветени изпражнения. Терминът „холестаза“ се използва както за лабораторен синдром, характеризиращ се с повишена алкална фосфатаза и гама-глутамил трансфераза, така и за клиничен и инструментален фенотип с интрахепатални или екстрахепатални причини. [1]

Прави се разлика между интрахепатална холестаза, която засяга хепатоцитите и малките интрахепатални канали, и екстрахепатална холестаза, която се проявява в общите жлъчни пътища. Основната цел на лекаря е бързо да разграничи механичната обструкция, която изисква целенасочена интервенция, от интрахепаталните причини, където водеща роля играят лекарства, автоимунни и метаболитни заболявания, инфекции и бременност. Първоначалното образно изследване обикновено започва с ултразвук и след това се допълва, ако е необходимо, с магнитно-резонансна холангиопанкреатография. [2]

Биохимичните критерии за холестаза включват повишаване на алкалната фосфатаза 1,5 пъти над горната граница на нормата и гама-глутамил трансферазата 3 пъти над горната граница на нормата. Тези прагове помагат за информиране на процеса на вземане на решения, но винаги се сравняват с клиничната картина, образната диагностика и историята на лекарствата на пациента. В съмнителни случаи се използват серологични маркери на автоимунни заболявания и еластография за оценка на фиброзата. [3]

Пруритусът, свързан с холестаза, влияе върху съня, настроението и качеството на живот, а в някои случаи застрашава безопасността на пациента поради тежко безсъние и чесане. Съществува поетапен режим на лечение за контрол на сърбежа, започващ със секвестранти на жлъчните киселини и преминаващ към рифампин, антагонисти на опиоидните рецептори и антидепресанти, както е показано. [4]

Код съгласно МКБ-10 и МКБ-11

В Международната класификация на болестите (МКБ-10), „холестазата“ като синдром се кодира въз основа на основната причина. За интрахепатална холестаза на бременността се използва O26.6, със специфични за триместъра спецификации. За неуточнени заболявания на жлъчните пътища са възможни кодове от диапазона K83, а за жълтеница се използва R17, с допълнителни диагностични подробности. Изборът на код зависи от клиничния сценарий и данните от прегледа. [5]

МКБ-11 предоставя кодове за „заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, усложняващи бременността“ и „заболявания на храносмилателната система, усложняващи бременността“, както и подробни категории за първични холестатични чернодробни заболявания. На практика категориите JA65 и JB64 с допълнителна спецификация се използват за холестаза на бременността, докато първичният билиарен холангит и първичният склерозиращ холангит са кодирани в раздела за чернодробни заболявания. [6]

Таблица 1. Често използвани кодове

Ситуация	МКБ-10	Коментар
Интрахепатална холестаза на бременността	O26.649 и други.	Уточнение по триместър и характеристики на курса
Неуточнени заболявания на жлъчните пътища	К83.9	Използвайте, докато причината не се изясни
Запушване на жлъчните пътища	К83.1	Механична причина за екстрахепатална холестаза
Жълтеница, неуточнена	Р17	Код на симптома, докато се определи причината
Първичен билиарен холангит и първичен склерозиращ холангит	МКБ-11: раздел за чернодробни заболявания	Подробности по заглавия на клас DB в МКБ-11
[7]

Епидемиология

Холестазата е синдром, а не самостоятелно заболяване, така че разпространението ѝ сред общата популация варира в зависимост от основната причина. Интрахепаталната холестаза на бременността се среща в световен мащаб със средна честота от приблизително 2-3% от бременностите, с по-високи нива в страните с ниски и средни доходи, отколкото в страните с високи доходи. Регионалните оценки варират от по-малко от 1% до 4-5% или повече. [8]

Първичният билиарен холангит, едно от често срещаните хронични холестатични чернодробни заболявания, има глобална разпространеност от приблизително 15-22 случая на 100 000 души и годишна честота от приблизително 1,8-2,0 на 100 000, с нарастваща тенденция на регистрация поради подобреното откриване. Честотата варира в различните страни и региони. [9]

Първичният склерозиращ холангит е по-рядко срещан. Според мета-анализи и данни от регистри, разпространението му се оценява на приблизително 5-11 случая на 100 000. Той е тясно свързан с възпалително заболяване на червата и се диагностицира по-често при млади и мъже на средна възраст. [10]

Лекарствено-индуцираната холестаза остава важен компонент на синдрома, като амоксицилин-клавуланат е най-честата причина за идосинкратично чернодробно увреждане в мрежите за наблюдение. Специфичният принос на такава холестаза зависи от моделите на предписване на лекарства в региона. [11]

Причини

Причините се разделят на екстрахепатални механични и интрахепатални. Първите включват камъни в общия жлъчен канал, следоперативни стриктури, тумори на панкреатобилиарната зона и паразитни и възпалителни лезии на големите канали. Тези състояния водят до разширяване на екстрахепаталните канали и изискват целенасочена интервенция. [12]

Интрахепаталните причини включват лекарствено-индуцирана холестаза, автоимунна холангиопатия, вирусни и бактериални инфекции, алкохолно и метаболитно чернодробно заболяване, наследствени дефекти в транспорта на жлъчни киселини и холестаза на бременността. Тяхното диференциране се основава на анамнеза, серология, алкална фосфатаза и гама-глутамил трансфераза, както и образна диагностика без дуктална дилатация. [13]

От особено значение са редките генетични холестатични синдроми, които се проявяват в детска или ранна зряла възраст и са съпроводени с рефрактерен пруритус, дефицит на мастноразтворими витамини и прогресивна фиброза. Актуализираните насоки подчертават ролята на целевите генетични панели и специализираните грижи за тези пациенти. [14]

Лекарствата, които могат да причинят холестаза, включват амоксицилин-клавуланат, макролиди, анаболни стероиди, тамоксифен, някои антинеопластични средства и редица билкови добавки. Подробна лекарствена анамнеза в продължение на седмици и месеци е от решаващо значение за диагностицирането и спирането на причинителя. [15]

Таблица 2. Чести причини за застойна сърдечна недостатъчност

Група	Примери
Екстрахепатална механична	Камъни в общия жлъчен канал, цикатрични стриктури, тумори на панкреаса и общия жлъчен канал
Интрахепатален автоимунен	Първичен билиарен холангит, първичен склерозиращ холангит
Лекарствен	Амоксицилин с клавуланат, макролиди, анаболни стероиди, билкови лекарства
Инфекциозен	Вирусен хепатит, холестаза, свързана със сепсис
Бременност	Интрахепатална холестаза на бременността
[16]

Рискови фактори

Рисковите фактори за механична обструкция включват жлъчни камъни, предишна операция на жлъчните пътища, хроничен панкреатит, възраст над 60 години и мъжки пол при туморни причини. Идентифицирането на тези признаци в медицинската история на пациента увеличава вероятността за екстрахепатална холестаза преди теста. [17]

Лекарствено-индуцираната холестаза е по-честа при по-възрастни пациенти, такива с полифармация и съпътстващи заболявания, както и такива с повтарящи се курсове на известни холестатични средства. Предшестващо чернодробно заболяване и женският пол също увеличават риска за някои молекули. [18]

За първичен билиарен холангит, женският пол, средната възраст и свързаните автоимунни заболявания са от значение. За първичен склерозиращ холангит, наличието на възпалително заболяване на червата, най-често колит, при мъжете е от значение. Тези комбинации насочват ранния избор на серология и образна диагностика. [19]

По време на бременност рисковете са по-високи при пациенти с многоплодна бременност, късна бременност, фамилна анамнеза и в региони с по-висока честота на холестаза. Сезонността и генетичните фактори също допринасят за вариабилността на показателите. [20]

Патогенеза

При интрахепатална холестаза процесите на усвояване, конюгиране и секреция на жлъчни киселини от хепатоцитите са нарушени, което води до тяхното натрупване в кръвта и тъканите. Жлъчните киселини и медиаторите, свързани с FXR и TGR5 рецепторите, причиняват сърбеж, възпаление и фиброгенеза. Това оправдава терапия, която повлиява метаболизма на жлъчните киселини. [21]

Екстрахепаталната обструкция механично блокира жлъчния поток. Това причинява повишено налягане в жлъчните пътища, което води до увреждане на холангиоцитите и вторична възпалителна каскада. Премахването на обструкцията намалява вътречерепното налягане, облекчавайки холестазата и симптомите. [22]

Лекарствено-индуцираното увреждане включва имунно-медиирани и идиосинкратични механизми. Редица лекарства предизвикват „каналикуларна“ холестаза със загуба на микроворси и намалена експресия на BSEP и MRP транспортери. Клинично това се проявява като непропорционално повишаване на алкалната фосфатаза и тежък пруритус. [23]

При холестаза на бременността, хормоналните влияния и генетичните варианти на транспортерите на жлъчни киселини играят ключова роля. Повишените серумни жлъчни киселини корелират с феталния риск и определят акушерското лечение. [24]

Симптоми

Класическите симптоми включват сърбеж без първичен обрив, пожълтяване на склерата и кожата, тъмна урина и обезцветени изпражнения. Сърбежът често се засилва през нощта и нарушава съня. При механична обструкция са възможни болка в десния хипохондриум и треска, свързана с холангит. [25]

Общите соматични прояви включват умора, намален апетит, загуба на тегло и признаци на дефицит на мастноразтворими витамини, ако състоянието продължава дълго време. При деца са възможни забавяне на растежа и кожни промени поради витаминен дефицит. [26]

Признаците на усложнения включват треска, силна болка, объркване и кървене. Тези симптоми изискват спешна оценка, за да се изключи остър холангит, чернодробна недостатъчност или тежка механична обструкция.[27]

При бременни жени водещият симптом е сърбеж по дланите и стъпалата през третия триместър, често без жълтеница. Диагнозата се потвърждава от повишени жлъчни киселини в кръвта и характерна прогресия на симптомите. [28]

Класификация, форми и етапи

Въз основа на степента на увреждане, заболяването се класифицира в интрахепатална и екстрахепатална форма. Основната причина може да бъде механична, автоимунна, лекарствено индуцирана, инфекциозна, генетична или гестационна. Ходът на заболяването може да се класифицира в остри епизоди и хронична персистация с риск от фиброза и цироза. Тази стратификация помага за насочване на избора на изследвания и лечение. [29]

Първичният билиарен холангит и първичният склерозиращ холангит са хронични холестатични чернодробни заболявания с риск от прогресивна фиброза и усложнения от портална хипертония. Първичният склерозиращ холангит се характеризира с множество стриктури и разширяване на каналите при магнитно-резонансна холангиопанкреатография. [30]

Лекарствено-индуцираната холестаза се класифицира като чиста холестатична, смесена и холестаза с загуба на каналчета. Този фенотип помага за прогнозиране на протичането и формулиране на план за спиране на приема на лекарства и поддържаща терапия. [31]

Холестазата по време на бременност се счита за временно състояние, което обикновено регресира след раждането, но изисква активно акушерско наблюдение поради рисковете за плода при високи нива на жлъчна киселина.[32]

Усложнения и последствия

Дългосрочната холестаза води до дефицит на мастноразтворими витамини A, D, E и K, остеопороза, кожни промени и хиперлипидемия. Фиброзата и рискът от цироза с портална хипертония и нейните усложнения се увеличават. Мониторингът на биохимичните показатели и еластографията позволяват своевременно коригиране на лечението. [33]

При механична обструкция основните рискове са възходящ холангит и билиарни панкреатити. И двете състояния изискват спешна интервенция за декомпресия на каналите и антибактериална терапия, ако е налице инфекция. [34]

Първичният склерозиращ холангит е свързан с повишен риск от холангиокарцином и колоректален рак, когато се комбинира с възпалително заболяване на червата. Необходим е индивидуален скрининг за рак. [35]

При бременни жени усложненията засягат предимно плода: преждевременно раждане и неблагоприятни перинатални резултати с високи нива на жлъчна киселина. Лечението изисква мултидисциплинарен подход от хепатолог и акушер-гинеколог. [36]

Таблица 3. Червени флагове, изискващи незабавно внимание

Симптом или признак	Възможно усложнение	Първи стъпки
Треска, втрисане, болка в горната дясна част на корема	Остър холангит	Спешна визуализация и декомпресия на каналите
Тежка жълтеница и сънливост	Чернодробна недостатъчност	Хоспитализация, мониторинг на коагулацията
Остра болка с повишена амилаза и липаза	Билиарен панкреатит	Интензивно лечение и спешно лечение
Сърбеж при безсъние и суицидни мисли	Силен сърбеж	Ескалация на терапията, хоспитализация според показанията
[37]

Кога да посетите лекар

Трябва да се консултирате с лекар, ако имате упорит сърбеж, тъмна урина или обезцветени изпражнения, пожълтяване на очите или дискомфорт или болка в десния хипохондриум, особено след консумация на мазни храни. Ранният преглед помага за разграничаване на функционалните оплаквания от дуктална стеноза и туморни причини. [38]

Потърсете незабавна спешна помощ, ако получите треска, силна болка, втрисане, нарастваща слабост, загуба на съзнание или кървене. Това може да е признак за остър холангит или чернодробна недостатъчност. [39]

Бременните жени с нощен сърбеж по дланите и стъпалата трябва незабавно да проверят нивата на жлъчната киселина и чернодробните си функционални тестове, дори при липса на жълтеница. Ранната диагноза намалява рисковете за плода. [40]

Пациенти с известни хронични холестатични заболявания изискват редовно наблюдение на биохимичните показатели, симптомите и костната плътност, а при първичен склерозиращ холангит - онкоскрининг по индивидуален план. [41]

Диагностика

Първата стъпка е да се потвърди холестатичният биохимичен профил: алкална фосфатаза ≥1,5 пъти горната граница на нормата и гама-глутамил трансфераза ≥3 пъти горната граница на нормата при повторно изследване. Оценяват се също общият и директният билирубин, аминотрансферазите, албуминът и протромбиновото време. [42]

След това се извършва абдоминален ултразвук като метод от първа линия за търсене на разширяване на каналите, камъни и признаци на механична обструкция. Ако ултразвукът е отрицателен и има силно съмнение за обструкция, се предписва магнитно-резонансна холангиопанкреатография. Компютърна томография и ендоскопска ултрасонография се използват при показания. [43]

При липса на разширяване на каналите се извършва серология: антимитохондриални антитела, ако се подозира първичен билиарен холангит, имуноглобулин G4 при IgG4-асоциирани процеси и маркери на вирусен хепатит. При наличие на лекарствена анамнеза се обмисля чернодробна биопсия, за да се потвърди фенотипът на увреждането и да се изключат други причини. [44]

При бременни жени диагностичният стандарт включва определяне на нивата на жлъчна киселина в кръвта и чернодробни ензими. Динамиката на тези показатели е важна, тъй като решенията относно времето на раждане зависят от максималните нива на жлъчна киселина и клиничните находки. [45]

Таблица 4. Диагностичен алгоритъм стъпка по стъпка

Стъпка	Какво правим?	За какво
1	Потвърждаваме холестазата с помощта на биохимия.	Скрининг за образна диагностика и серология
2	Ултразвук	Търсене за разширяване на каналите и камъни
3	Магнитно-резонансна холангиопанкреатография според показанията	Откриване на нивото и причината за запушване
4	Серология на автоимунните заболявания	Потвърждаване на първичен билиарен холангит и други причини
5	Биопсия при неясен генезис	Проверка на фенотипа и стадирането
[46]

Диференциална диагноза

Холестазата се различава от механичната обструкция на общия жлъчен канал по липсата на дилатация на канала при ултразвуково изследване и магнитно-резонансна холангиопанкреатография. Първичният склерозиращ холангит се характеризира с „мънистоподобен“ модел на множество стриктури и дилатации на каналите, докато при първичния билиарен холангит диагнозата се подкрепя от наличието на антимитохондриални антитела. [47]

Холестазата се различава от холестазата, предизвикана от лекарства, по тясната ѝ връзка със започването и спирането на приема на лекарството, както и по морфологията на биопсията с каналикуларна холестаза и възможна загуба на каналчета. Многократната употреба на причинителя е противопоказана. [48]

Холестазата се диференцира от вирусния хепатит чрез серологични маркери и преобладаване на холестатичните ензими над аминотрансферазите. При сепсис е възможна „септична холестаза“ с характерен контекст на инфекция и полиорганна дисфункция. [49]

При бременни жени, сърбежът по кожата и повишените жлъчни киселини изискват изключване на свързани с бременността дерматози и вирусен хепатит. Окончателното потвърждение се основава на лабораторни данни и динамика след раждането. [50]

Лечение

Основната цел е да се елиминира причината, да се облекчат симптомите и да се предотвратят усложнения. В случай на механична обструкция, приоритет е декомпресията на жлъчните пътища с помощта на ендоскопски или хирургични методи, което намалява вътречерепното налягане и бързо облекчава симптомите. Антибактериалната терапия е показана при признаци на инфекция. [51]

При първичен билиарен холангит стандартната терапия е стандартната доза урсодеоксихолова киселина, като отговорът се оценява по биохимични критерии. Ако отговорът е недостатъчен, се обмисля добавянето на фенофибрат или безафибрат, както и средства от втора линия, както е показано, като се вземат предвид безопасността и регулаторният статус в страната. [52]

Информацията за обетихоловата киселина изисква повишено внимание. Лекарството отдавна се счита за втора линия на лечение на първичен билиарен холангит, но регулаторните агенции съобщават за рискове от тежко увреждане на черния дроб при някои пациенти, а производителят обяви доброволно изтегляне на лекарството от пазара в САЩ. Решенията относно употребата му трябва да се вземат в съответствие с настоящите препоръки за съответната държава. [53]

Контролът на сърбежа се извършва поетапно. Терапията на първа линия включва секвестранти на жлъчни киселини, приемани отделно от други лекарства. Ако ефектът е недостатъчен, се добавя ниска доза рифампин с мониторинг на безопасността, последвано от антагонисти на опиоидните рецептори и антидепресанти. В рефрактерни случаи се обмислят фототерапия, плазмаферез и участие в клинични изпитвания на нови молекули, включително инхибитори на транспортера на жлъчни киселини. [54]

При холестаза, индуцирана от лекарства, ключовото е незабавното спиране на предполагаемото лекарство и симптоматична подкрепа, включително лечение на сърбеж и коригиране на дефицитите. В тежки или продължителни случаи се обмисля биопсия, както и алтернативни причини. [55]

Таблица 5. Схема за контрол на сърбежа стъпка по стъпка

Стъпка	Подготовка	Особености
1	Секвестранти на жлъчни киселини	Приема се отделно от други лекарства
2	Ниска доза рифампицин	Мониторинг на чернодробната функция
3	Антагонисти на опиоидните рецептори	Намаляване на централния компонент на сърбежа
4	Антидепресанти според показанията	Адювантен ефект върху сърбежа и съня
5	Екстракорпорални методи и клинични изпитвания	За огнеупорни случаи
[56]

Таблица 6. Тактики за различни сценарии

Сценарий	Първата стъпка	Следващо
Камък от общ канал	Ендоскопска декомпресия	Предотвратяване на повторно образуване на камъни
Първичен билиарен холангит	Урсодезоксихолова киселина	Добавяне на фибрат, наблюдение на отговора
Първичен склерозиращ холангит	Симптоматична терапия и ендоскопия, както е показано	Скрининг и мониторинг на рака
Лекарствено-индуцирана холестаза	Анулиране на причината	Контрол на симптомите, биопсия, ако е необходимо
Бременност	Контрол на жлъчната киселина, акушерска тактика	Интердисциплинарен мениджмънт
[57]

Превенция

Превенцията на механичните причини включва контрол на рисковите фактори за жлъчнокаменна болест, диета, която ограничава излишните калории и наситени мазнини, и своевременно лечение на заболявания на жлъчния мехур. Пациентите, подложени на операция на жлъчните пътища, се нуждаят от динамично наблюдение. [58]

При лекарствено-индуцирана холестаза, превенцията се състои в рационален избор на терапия, избягване на полифармация, обмисляне на лекарствените взаимодействия и документиране на епизоди на чернодробно увреждане в медицинската история с категорична забрана за повторно приложение на причинителя. [59]

При първичен билиарен холангит и първичен склерозиращ холангит, превенцията на усложненията включва ранно започване на основна терапия, ваксинация срещу вирусен хепатит, коригиране на витаминния дефицит и костната плътност, както и скрининг за рак, както е показано. [60]

По време на бременност, превенцията на усложнения включва ранно откриване на сърбеж, наблюдение на жлъчните киселини и тясно сътрудничество между акушер-гинеколог и хепатолог за вземане на навременни решения относно времето и метода на раждане. [61]

Прогноза

Прогнозата се определя от причината и навременността на лечението на холестазата. В случаи на механична обструкция, симптомите често регресират бързо след декомпресия. Забавеното лечение увеличава риска от холангит и панкреатит. [62]

При първичен билиарен холангит, отговорът към урсодезоксихолова киселина е свързан с подобрена преживяемост без трансплантация. Добавянето на фибрати при неотговорили подобрява биохимията и дългосрочните резултати в клиничните изпитвания. [63]

Първичният склерозиращ холангит има непредсказуем ход с риск от стриктури, холангит и холангиокарцином; прогнозата се подобрява с централно наблюдение и навременно вземане на решения за ендоскопски и хирургични интервенции. [64]

При холестаза на бременността прогнозата за майката е благоприятна, симптомите обикновено изчезват след раждането, но перинаталните рискове се увеличават при високи нива на жлъчна киселина, което изисква активно наблюдение и индивидуализиране на акушерската тактика. [65]

ЧЗВ

1. По какво се различава холестазата от хепатита?
При холестазата преобладават повишени нива на алкална фосфатаза и гама-глутамил трансфераза, докато при хепатит са налице повишени нива на аминотрансфераза. Инструменталните данни за липсата или наличието на разширяване на каналите са важни. [66]

2. Колко бързо трябва да се извърши образна диагностика?
Ултразвукът се извършва рано след потвърждаване на холестатичен профил, особено при наличие на болка, треска и тежка жълтеница. След това се извършва магнитно-резонансна холангиопанкреатография (ЯМР), ако е показано. [67]

3. Кога е необходима биопсия?
Когато причината е неясна след стандартна серология и образна диагностика, когато се подозира лекарствено-индуцирано увреждане с атипичен ход и за стадиране на хронични холестатични чернодробни заболявания. [68]

4. Какво трябва да направите с лекарствата, ако се появи сърбеж и жълтеница?
Незабавно спрете приема на предполагаемото лекарство и се консултирайте с лекар. Повторното предписване на такова лекарство е противопоказано. [69]

5. Кои лекарства се използват най-често за лечение на холестаза?
Амоксицилин с клавуланат, макролиди, анаболни стероиди, някои противоракови лекарства и билкови добавки. [70]

6. Какво помага при сърбеж?
Поетапна схема: секвестранти на жлъчни киселини, рифампин, антагонисти на опиоидните рецептори и антидепресанти. В рефрактерни случаи се използват специализирани методи. [71]

7. Може ли да се използва обетихолева киселина?
Регулаторният статус се променя. Съобщава се за рискове от сериозно увреждане на черния дроб и лекарството е изтеглено от пазара в САЩ. Решението се взема от лекар, като се вземат предвид местните препоръки. [72]

8. Опасна ли е холестазата по време на бременност?
Обикновено не е опасна за майката, но рисковете за плода се увеличават с високи нива на жлъчна киселина, така че е необходимо наблюдение и индивидуализирано акушерско лечение. [73]

9. Може ли холестазата да бъде предотвратена?
Някои причини са трудни за предотвратяване. Рискът от образуване на камъни обаче може да бъде намален, ненужните лекарства могат да бъдат избегнати и съпътстващите заболявания могат да бъдат контролирани. [74]

10. Кога е показана чернодробна трансплантация?
В случаи на прогресираща чернодробна недостатъчност и усложнения на цироза, свързани с хронични холестатични заболявания, когато други възможности са изчерпани. Решението се взема в специализиран център. [75]