Хемолитична анемия при деца

Хемолитична анемия при деца е около 5,3% сред другите заболявания на кръвта и 11,5% при анемични състояния. Структурата на хемолитична анемия е доминирана от наследствени форми на заболяването.

Хемолитична анемия е група от заболявания, най-характерната от които е повишеното разрушаване на кръвни клетки, причинено от намаляването на продължителността на живота им. Известно е, че нормалната продължителност на живота на червените кръвни клетки е 100-120 дни; около 1% от еритроцитите се премахват ежедневно от периферната кръв и се заменят с равен брой нови клетки от костния мозък. При нормални условия този процес създава динамично равновесие, осигуряващо постоянно количество червени кръвни клетки в кръвта. Докато намалява продължителността на живота на червените кръвни клетки, тяхното разрушаване в периферната кръв е по-интензивно, отколкото образуването в костния мозък и се освобождава в периферната кръв. В отговор на намаляване на продължителността на живота на червените кръвни клетки, активността на костния мозък се увеличава 6-8 пъти, което се потвърждава от ретикулоцитозата в периферната кръв. Продължаващото ретикулоцитоза в комбинация с различни степени на анемия или дори стабилни нива на хемоглобина може да покаже наличието на хемолиза.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Причини

Какво причинява хемолитична анемия?

Остра хемоглобинурия

1. Несъвместимо кръвопреливане
2. Наркотици и химикали
   1. Постоянно хемолитична анемия лекарства: фенилхидразин, сулфони, фенацетин, ацетанилид (големи дози) химикали: нитробензен, оловни токсини: змийски ухапвания и паяци
   2. Периодично причиняване на хемолитична анемия:
      1. Свързан с дефицит на G-6-PD: антималариен (primaquine); антипиретици (аспирин, фенацетин); сулфонамиди; нитрофураните; витамин К; нафтален; favism
      2. HbZurich, асоциирани сулфонамиди
      3. За свръхчувствителност: хинин; хинидин; пара-аминосалицилова киселина; фенацетин
3. инфекция
   1. бактериални: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. паразитни: малария
4. изгаряния
5. Механични (напр. Изкуствени клапани)

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Хронична хемоглобинурия

1. Пароксизмална хемоглобинурия; сифилис ;
2. Идиопатична пароксизмална нощна хемоглобинурия
3. Маршираща хемоглобинурия
4. С хемолиза, дължаща се на студени аглутинини

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Патогенеза

Патогенеза на хемолитична анемия

При пациенти с хемолитична анемия с компенсаторна хиперплазия на еритроидния растеж могат периодично да се наблюдават т.нар. Агестивни (апластични) кризи, характеризиращи се с тежък дефицит: костния мозък с преобладаващо увреждане на еритроидния растеж. При регенеративна криза се наблюдава рязко намаляване на броя на ретикулоцитите, до пълното им изчезване от периферната кръв. Анемията може бързо да се превърне в тежка, животозастрашаваща форма, тъй като дори частичната компенсация на процеса е невъзможна поради скъсения живот на червените кръвни клетки. Кризите са потенциално опасни, животозастрашаващи усложнения при всеки хемолитичен процес.

Хемолиза нарича дифузия хемоглобина от еритроцитите. С разрушаването на "старите" червени кръвни клетки в далака, черния дроб, костния мозък се отделя хемоглобин, който се свързва с плазмените протеини хаптоглобин, хемопексин, албумин. Тези комплексни съединения впоследствие се улавят от хепатоцити. Хаптоглобин се синтезира в черния дроб, принадлежи към класа на алфа ₂ -глобулин. По време на хемолиза се образува комплексно хемоглобин-хаптоглобин, който не прониква през гломерулната бариера на бъбреците, което осигурява защита срещу увреждане на бъбречните тубули и загуба на желязо. Комплексите хемоглобин-хаптоглобин се отстраняват от съдовия слой от клетките на ретикулоендотелната система. Хаптоглобинът е ценен показател за хемолитичния процес; при тежка хемолиза, консумацията на хаптоглобин надвишава способността на черния дроб да го синтезира, и следователно нивото му в серума е значително намалено.

Билирубинът е продукт на хема катаболизъм. Под влиянието на хемоксигеназа, съдържаща се в макрофагите на далака, черния дроб, костния мозък, а-метин мостът на тетрапироловото ядро се разбива в хема, което води до образуване на вердохемоглобин. На следващия етап желязото се отделя с образуването на биливердин. Под влияние на цитоплазмична биливердин редуктаза биливердин се превръща в билирубин. Свободният (неконюгиран) билирубин, освободен от макрофагите, когато се пусне в кръвния поток, се свързва с албумин, който доставя билирубин в хепатоцитите. В черния дроб албуминът се отделя от билирубина, след това в хепатоцитите, не-конюгираният билирубин се свързва с глюкуроновата киселина и се образува моноглукуроничен билирубин (MGB). MGB се екскретира в жлъчката, където се превръща в диглукуронид билирубин (DGB). DGB от жлъчката се секретира в червата, където под въздействието на микрофлората се възстановява до безцветния уробилиногенен пигмент, а по-късно и до пигментиран stercobilin. Хемолизата драстично увеличава съдържанието на свободен (неконюгиран, непряк) билирубин в кръвта. Хемолизата допринася за повишено отделяне на хем пигменти в жлъчката. Още на 4-тата година от живота на детето могат да се образуват пигментни камъни, състоящи се от калциев билирубинат. При всички случаи на пигментна холелитиаза при деца е необходимо да се изключи възможността за хроничен хемолитичен процес.

Ако количеството на свободния хемоглобин в плазмата надвишава резервния хемоглобин-свързващ капацитет на хаптоглобина и продължава да се доставя хемоглобин от хемолизирани еритроцити в съдовото легло, настъпва хемоглобинурия. Появата на хемоглобин в урината му придава тъмен цвят (цвят на тъмна бира или силен разтвор на калиев перманганат). Това се дължи на съдържанието както на хемоглобина, така и на метхемоглобина, който се образува при урината, както и на продуктите от разпадането на хемоглобина, хемосидерин и уробилин.

В зависимост от местоположението, обичайно е да се разграничават вътреклетъчните и интраваскуларните варианти на хемолизата. При вътреклетъчната хемолиза се извършва разрушаване на еритроцитите в клетките на ретикулоендотелната система, предимно в слезка, в по-малка степен в черния дроб и костния мозък. Клинично наблюдавана иктеричност на кожата и склерата, спленомегалия, възможна хепатомегалия. Отчита се значително повишаване на нивото на индиректния билирубин, намалява се нивото на хаптоглобин.

При интраваскуларна хемолиза разрушаването на червените кръвни клетки протича директно в кръвния поток. Пациентите имат повишена температура, втрисане, болки от различна локализация. Иктеричността на кожата и склерата е умерена, наличието на спленомегалия не е типично. Концентрацията на свободния хемоглобин в плазмата се увеличава драстично (кръвният серум придобива кафяв цвят поради образуването на метхемоглобин), нивото на хаптоглобин намалява значително до пълното му отсъствие, настъпва хемоглобинурия, която може да причини развитие на остра бъбречна недостатъчност (обструкция на бъбречните тубули с детрит) ) е възможно развитието на DIC. От седмия ден от началото на хемолитичната криза в урината се открива хемосидерин.

[33], [34], [35]

Патофизиология на хемолитична анемия

Мембраната на стареещите червени кръвни клетки постепенно се разрушава и те се изчистват от кръвния поток чрез фагоцитни клетки на далака, черния дроб и костния мозък. Разрушаването на хемоглобина се наблюдава в тези клетки и хепатоцити с помощта на кислородната система, с запазването (и последващото рециклиране) на желязото, разграждането на хема до билирубина чрез серия от ензимни трансформации с повторното използване на протеин.

Повишен неконюгиран (непряк) билирубин и жълтеница се проявяват, когато превръщането на хемоглобина в билирубин надвишава способността на черния дроб да образува билирубин глюкуронид и неговата екскреция с жлъчката. Катаболизмът на билирубин е причината за увеличаване на stercobilin в изпражненията и уробилиноген в урината и понякога образуването на камъни в жлъчката.

Хемолитична анемия

механизъм

Заболяването

Хемолитична анемия, свързана с вътрешно нарушение на червените кръвни клетки

Наследствена хемолитична анемия, свързана със структурни или функционални нарушения на еритроцитната мембрана	Вродена еритропоетична порфирия. Наследствена елиптоцитоза. Наследствена сфероцитоза
Придобита хемолитична анемия, свързана със структурни или функционални нарушения на еритроцитната мембрана	Гипофосфатемия. Пароксизмална нощна хемоглобинурия. Stomatotsitoz
Хемолитична анемия, свързана с нарушен метаболизъм на червените кръвни клетки	Ензимен дефект на пътя Ембден-Мейерхоф. Недостиг на G6FD
Анемия, свързана с нарушен синтез на глобин	Превоз на стабилна абнормална HB (CS-CE). Серповидно-клетъчна анемия. Таласемия

Хемолитична анемия, свързана с външна експозиция

Хиперактивност на ретикулоендотелната система	Хиперспленизъм
Хемолитична анемия, свързана с експозиция на антитела	Автоимунна хемолитична анемия: с топлинни антитела; със студени антитела; пароксизмална хемоглобинурия
Хемолитична анемия, свързана с експозиция на инфекциозни агенти	Plasmodium. Bartonella spp
Хемолитична анемия, свързана с механична травма	Анемия, причинена от разрушаването на червените кръвни клетки в контакт с протезните сърдечни клапи. Анемия, причинена от травма. Маршираща хемоглобинурия

Хемолизата се проявява предимно екстраваскуларно в фагоцитни клетки на далака, черния дроб и костния мозък. Далак обикновено помага да се намали продължителността на живота на червените кръвни клетки, като се унищожат анормалните червени кръвни клетки, както и червените кръвни клетки, които имат термични антитела на повърхността. Увеличената далака може да изолира дори нормалните червени кръвни клетки. Еритроцитите с изразени аномалии, както и студени антитела или комплемент (SZ), присъстващи на повърхността на мембраната, се разрушават в кръвния поток или в черния дроб, от които могат ефективно да се отстранят разрушените клетки.

Интраваскуларната хемолиза е рядка и води до хемоглобинурия в случаите, когато количеството на освободения хемоглобин в кръвната плазма надвишава хемолобин-свързващия капацитет на протеините (например, хаптоглобин, който обикновено присъства в плазмата при концентрация от около 1,0 g / l). Несвързаният хемоглобин се реабсорбира от бъбречни тубулни клетки, където желязото се превръща в хемосидерин, една част от която се асимилира за рециклиране, а другата част се елиминира чрез урината, когато тубулните клетки са претоварени.

Хемолизата може да бъде остра, хронична или епизодична. Хроничната хемолиза може да бъде усложнена от апластична криза (временна недостатъчност на еритропоезата), по-често в резултат на инфекция, обикновено причинена от парвовирус.

[36]

Симптоми

Симптоми на хемолитична анемия

Хемолитична анемия, независимо от причините, които пряко причиняват хемолиза, има в хода на 3 периода: периода на хемолитична криза, периода на субкомпенсация на хемолизата и периода на компенсация на хемолиза (ремисия). Хемолитична криза е възможна на всяка възраст и най-често се предизвиква от инфекциозно заболяване, ваксинация, охлаждане или медикаменти, но може да се появи и без видима причина. По време на кризисния период, хемолизата се увеличава драстично и тялото не е в състояние бързо да попълни необходимия брой червени кръвни клетки и да пренесе необравения билирубин, образуван в излишък, на права линия. По този начин хемолитичната криза включва билирубинова интоксикация и анемичен синдром.

Симптомите на хемолитична анемия, и по-специално синдром на билирубинова интоксикация, се характеризират с иктерична кожа и лигавици, гадене, повръщане, коремна болка, замаяност, главоболие, повишена температура и в някои случаи нарушения на съзнанието, гърчове. Анемичен синдром е представен от бледност на кожата и лигавиците, разширяване на границите на сърцето, глухота на тонове, тахикардия, систоличен шум на върха, задух, слабост, замаяност. При вътреклетъчната хемолиза е характерно хепатоспленомегалията, а интраваскуларната или смесената хемолиза се характеризира с промяна в оцветяването на урината, дължаща се на хемоглобинурия.

По време на хемолитичната криза са възможни следните усложнения от хемолитична анемия: остра сърдечно-съдова недостатъчност (анемичен шок), DIC, регенеративна криза, остра бъбречна недостатъчност, синдром на удебеляване на жлъчката. Периодът на субкомпенсация на хемолиза се характеризира и с повишена активност на еритроидния растеж на костния мозък и черния дроб, но само дотолкова, доколкото не води до компенсиране на основните синдроми. В тази връзка, пациентът може да има умерени клинични симптоми: бледност, кожа и лигавици, леко (или изразено, в зависимост от формата на заболяването) уголемяване на черния дроб и / или далака. Възможни са вариации в броя на еритроцитите от долната граница на нормата до 3.5-3.2 х 10 ¹² / l и съответно хемоглобин в диапазона 120-90 g / l, както и непряка хипербилирубинемия до 25-40 µmol / l. В периода на компенсация на хемолизата интензивността на еритроцитната деструкция е значително намалена, анемичният синдром е напълно спрян поради хиперпродукцията на еритроцитите в еритроидния разсад на костния мозък, докато съдържанието на ретикулоцитите винаги се увеличава. В същото време, активната работа на черния дроб при превръщането на индиректния билирубин в права линия осигурява намаляване на нивото на билирубина до нормално.

По този начин и двата основни патогенетични механизма, отговорни за тежестта на състоянието на пациента по време на хемолитична криза, са арестувани в периода на компенсация поради повишена костна мозък и чернодробна функция. Детето по това време няма клинични прояви на хемолитична анемия. Възможни са усложнения под формата на хемосидероза на вътрешните органи, билиарна дискинезия, патология на далака (сърдечни пристъпи, субкапсулни руптури, синдром на хиперспленизъм).

[37]

Структура на хемолитична анемия

Понастоящем е общоприето да се изолират наследствени и придобити форми на хемолитична анемия.

Сред наследствената хемолитична анемия, в зависимост от естеството на еритроцитната лезия, се изолират форми, свързани с нарушени мембрани на еритроцитите (нарушена мембранна протеинова структура или аномалии на липидите на мембраната); форми, свързани с нарушена активност на еритроцитни ензими (пентозен фосфатен цикъл, гликолиза, обмен на глутатион и др.) и форми, свързани с нарушена структура или синтез на хемоглобин. При наследствените хемолитични анемии са генетично определени намаление на продължителността на живота на червените кръвни клетки и преждевременна хемолиза: разграничават се 16 синдрома с доминиращ тип наследство, 29 с рецесивен и 7 наследени фенотипа, свързани с Х-хромозомата. В структурата на хемолитичната анемия преобладават наследствени форми.

[38], [39], [40]

Придобита хемолитична анемия

При придобита хемолитична анемия, продължителността на живота на еритроцитите намалява под влияние на различни фактори, поради което се класифицират според принципа на изясняване на факторите, причиняващи хемолиза. Това са анемии, свързани с експозиция на антитела (имунни), с механични или химични увреждания на еритроцитната мембрана, разрушаване на еритроцитите от паразита ( малария ), липса на витамини (дефицит на витамин Е), промени в структурата на мембраните, причинени от соматична мутация ( пароксизмална нощна хемоглобинурия ).

В допълнение към горните признаци, общи за всички хемолитични анемии, има симптоми, патогномонични за определена форма на заболяването. Всяка наследствена форма на хемолитична анемия има свои собствени диференциални диагностични знаци. Диференциалната диагноза между различните форми на хемолитична анемия трябва да се провежда при деца над една година, тъй като по това време анатомичните и физиологични характеристики на кръвта на малките деца изчезват: физиологична макроцитоза, колебания в броя на ретикулоцитите, преобладаване на феталния хемоглобин, относително ниската граница на минималната осмотична резистентност; червени кръвни клетки.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Наследствена хемолитична анемия

Наследствена хемолитична анемия, свързана с нарушение на мембраната на еритроцитите (мембранопатия)

Мембранопатиите се характеризират с наследствено причинен дефект в структурата на протеина на мембраната или в нарушение на липидите на еритроцитната мембрана. Наследяват се автозомно доминантно или аугосомно-рецесивно.

Хемолизата се локализира, като правило, вътреклетъчно, т.е. Разрушаването на червените кръвни клетки се осъществява главно в далака, в по-малка степен - в черния дроб.

Класификация на хемолитична анемия, свързана с нарушение на мембраната на еритроцитите:

1. Нарушаване на протеиновата структура на еритроцитната мембрана
   1. наследствена микросфероцитоза ;
   2. наследствена елиптоцитоза;
   3. наследствена стоматоцитоза;
   4. наследствена пиропоикилоцитоза.
2. Увреждане на липидите на мембраната на еритроцитите
   1. наследствена акантоцитоза;
   2. наследствена хемолитична анемия, дължаща се на липсата на лецитин-холестерол-ацилтрансферазна активност;
   3. наследствена несфероцитна хемолитична анемия, дължаща се на увеличаване на мембраната на еритроцитите фосфатидилхолин (лецитин);
   4. детски детски пикноцитоза.

Нарушаване на протеиновата структура на еритроцитната мембрана

Редки форми на наследствена анемия, причинена от нарушаване структурата на протеините на еритроцитната мембрана

Хемолизата при тези форми на анемия се среща вътреклетъчно. Хемолитичната анемия има различна степен на тежест - от лека до тежка, изискваща преливане на кръв. Възможна е бледност на кожата и лигавиците, жълтеница, спленомегалия, развитие на жлъчнокаменна болест.

[47], [48], [49], [50]

Диагностика

Диагностика на хемолитична анемия

Приема се хемолиза при пациенти с анемия и ретикулоцитоза, особено при наличие на спленомегалия, както и при други възможни причини за хемолиза. Ако се подозира хемолиза, се изследва периферна кръвна проба, се определя серумният билирубин, LDH и ALT. Ако тези проучвания се провалят, се определят хемосидерин, хемоглобин в урината и серумен хаптоглобин.

Хемолизата предполага наличието на морфологични промени в червените кръвни клетки. Най-характерното за активната хемолиза е еритроцитната сфероцитоза. Фрагменти от еритроцити (шистоцити) или еритрофагоцитоза в кръвните намазки предполагат интраваскуларна хемолиза. При сфероцитоза се наблюдава повишаване на ICSU индекса. Наличието на хемолиза може да се подозира с повишени нива на серумния LDH и индиректния билирубин с нормална ALT и наличието на уробилиноген в урината. Интраваскуларната хемолиза се очаква, когато се установи ниско ниво на серумния хаптоглобин, но този индикатор може да бъде намален в чернодробната дисфункция и да се увеличи в присъствието на системно възпаление. Също така се подозира интраваскуларна хемолиза, когато се открие хемосидерин или хемоглобин в урината. Наличието на хемоглобин в урината, както и хематурия и миоглобинурия се определя чрез положителен бензидинов тест. Диференциална диагноза на хемолиза и хематурия е възможна на базата на липсата на червени кръвни клетки в урината. Свободният хемоглобин, за разлика от миоглобина, може да оцвети плазменото кафяво, което се проявява след центрофугиране на кръвта.

Морфологични промени в еритроцитите с хемолитична анемия

Морфология	Причини
Spherocytes	Трансфудирани еритроцити, хемолитична анемия с термични антитела, наследствена сфероцитоза
Shistotsity	Микроангиопатия, интраваскуларна протеза
Mishenevidnye	Хемоглобинопатии (Hb S, C, таласемия), патология на черния дроб
Сърп	Серповидно-клетъчна анемия
Аглутинирани клетки	Студената болест на аглутинините
Хайнц Телец	Активиране на пероксидацията, нестабилна Нb (например, дефицит на G6PD)
Ядрени червени кръвни клетки и базофилия	Голяма бета таласемия
Acanthocytes	Анемия със спори еритроцити

Въпреки че наличието на хемолиза може да бъде установено чрез тези прости тестове, решаващият критерий е определянето на живота на червените кръвни клетки чрез изследване с радиоактивен етикет, като например ⁵¹ Cr. Определянето на живота на белязаните червени кръвни клетки може да разкрие наличието на хемолиза и мястото на тяхното унищожаване. Това изследване обаче рядко се използва.

Ако се открие хемолиза, е необходимо да се установи заболяването, което го е предизвикало. Един от начините да се ограничи диференциалното търсене на хемолитична анемия е да се анализират рисковите фактори на пациента (например географско местоположение на страната, наследственост, съществуващи заболявания), да се определи спленомегалията, да се определи директния антиглобулинов тест (Coombs) и да се изследва кръвта. Повечето хемолитични анемии имат аномалии в една от тези възможности, което може да доведе до по-нататъшно търсене. Други лабораторни тестове, които могат да помогнат да се определи причината за хемолизата, са количествената електрофореза на хемоглобина, еритроцитните ензими, поточната цитометрия, определянето на студени аглутинини, осмотичната резистентност на еритроцитите, киселинната хемолиза, глюкозния тест.

Въпреки че някои тестове могат да помогнат за диференциалната диагноза на интраваскуларната от екстраваскуларната хемолиза, е трудно да се установят тези разлики. По време на интензивното разрушаване на червените кръвни клетки, и двата механизма се случват, макар и в различна степен.

[51], [52], [53], [54], [55]

Лечение

Лечение на хемолитична анемия

Лечението на хемолитична анемия зависи от специфичния механизъм на хемолиза. Хемоглобинурия и хемосидеринурия може да изискват заместителна терапия с желязо. Продължителната трансфузионна терапия води до интензивно отлагане на желязото, което изисква хелатна терапия. В някои случаи спленектомията може да бъде ефективна, особено когато секвестрацията в далака е основната причина за унищожаване на червените кръвни клетки. След прилагане на пневмококови и менингококови ваксини, както и ваксини срещу Haemophilus influenzae, спленектомията се забавя възможно най-дълго за 2 седмици.

[56], [57]