Хемолитична анемия при деца

Хемолитичната анемия при децата представлява около 5,3% от другите кръвни заболявания и 11,5% от анемичните състояния. Наследствените форми на заболявания преобладават в структурата на хемолитичните анемии.

Хемолитичната анемия е група заболявания, най-характерното за които е повишеното разрушаване на червените кръвни клетки поради намаляване на продължителността им на живот. Известно е, че нормалната продължителност на живота на червените кръвни клетки е 100-120 дни; около 1% от червените кръвни клетки се отстраняват от периферната кръв ежедневно и се заменят с равен брой нови клетки, идващи от костния мозък. Този процес създава динамично равновесие при нормални условия, осигурявайки постоянен брой червени кръвни клетки в кръвта. С намаляване на продължителността на живота на червените кръвни клетки, тяхното разрушаване в периферната кръв е по-интензивно от образуването им в костния мозък и освобождаването им в периферната кръв. В отговор на намаляване на продължителността на живота на червените кръвни клетки, активността на костния мозък се увеличава 6-8 пъти, което се потвърждава от ретикулоцитоза в периферната кръв. Продължаващата ретикулоцитоза в комбинация с известна степен на анемия или дори стабилно ниво на хемоглобина може да показва наличие на хемолиза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Какво причинява хемолитична анемия?

Остра хемоглобинурия

1. Преливане на несъвместима кръв
2. Лекарства и химични агенти
   1. Лекарства, причиняващи хронична хемолитична анемия: фенилхидразин, сулфони, фенацетин, ацетанилид (високи дози); химикали: нитробензен, олово; токсини: ухапвания от змии и паяци.
   2. Периодично причиняваща хемолитична анемия:
      1. Свързано с дефицит на G6PD: антималариуми (примахин); антипиретици (аспирин, фенацетин); сулфонамиди; нитрофурани; витамин К; нафталин; фавизъм
      2. Свързано с HbZurich: сулфонамиди
      3. В случай на свръхчувствителност: хинин; хинидин; пара-аминосалицилова киселина; фенацетин
3. Инфекции
   1. бактерии: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. паразитни: малария
4. Бърнс
5. Механични (напр. изкуствени клапи)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Хронична хемоглобинурия

1. Пароксизмална студена хемоглобинурия; сифилис;
2. Идиопатична пароксизмална нощна хемоглобинурия
3. Мартенска хемоглобинурия
4. При хемолиза, причинена от студови аглутинини

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Патогенеза на хемолитична анемия

Пациенти с хемолитична анемия с компенсаторна хиперплазия на еритроидния зародиш могат периодично да изпитват т. нар. арегенераторни (апластични) кризи, характеризиращи се с тежка костномозъчна недостатъчност с преобладаващо увреждане на еритроидния зародиш. При арегенераторна криза се наблюдава рязко намаляване на броя на ретикулоцитите, до пълното им изчезване от периферната кръв. Анемията може бързо да се развие в тежка, животозастрашаваща форма, тъй като дори частичната компенсация на процеса е невъзможна поради намаления живот на еритроцитите. Кризите са потенциално опасни, животозастрашаващи усложнения при всеки хемолитичен процес.

Хемолизата е дифузия на хемоглобин от еритроцитите. Когато „старите“ еритроцити се разрушават в далака, черния дроб и костния мозък, се освобождава хемоглобин, който се свързва с плазмените протеини хаптоглобин, хемопексин и албумин. Тези комплексни съединения впоследствие се улавят от хепатоцитите. Хаптоглобинът се синтезира в черния дроб и принадлежи към класа на алфа _2- глобулините. По време на хемолизата се образува хемоглобин-хаптоглобинов комплекс, който не прониква през гломерулната бариера на бъбреците, което осигурява защита срещу увреждане на бъбречните тубули и срещу загуба на желязо. Хемоглобин-хаптоглобиновите комплекси се отстраняват от съдовото легло от клетките на ретикулоендотелната система. Хаптоглобинът е ценен индикатор за хемолитичния процес; при тежка хемолиза консумацията на хаптоглобин надвишава способността на черния дроб да го синтезира, поради което нивото му в серума е значително намалено.

Билирубинът е продукт на катаболизма на хема. Под влияние на хемоксигеназата, съдържаща се в макрофагите на далака, черния дроб и костния мозък, α-метиновият мост на тетрапироловото ядро се разкъсва в хема, което води до образуването на вердогемоглобин. На следващия етап желязото се отделя и се образува биливердин. Под влияние на цитоплазмената биливердин редуктаза, биливердинът се превръща в билирубин. Свободният (неконюгиран) билирубин, освободен от макрофагите, при попадане в кръвния поток се свързва с албумин, който доставя билирубин до хепатоцитите. В черния дроб албуминът се отделя от билирубина, след което в хепатоцитите неконюгираният билирубин се свързва с глюкуронова киселина и се образува моноглюкуронид на билирубина (MGB). MGB се екскретира в жлъчката, където се превръща в билирубин диглюкуронид (DBG). DBG се екскретира от жлъчката в червата, където под влияние на микрофлората се редуцира до безцветния пигмент уробилиноген, а след това до пигментиран стеркобилин. По време на хемолизата съдържанието на свободен (неконюгиран, индиректен) билирубин в кръвта се увеличава рязко. Хемолизата насърчава повишеното отделяне на хемови пигменти в жлъчката. Още на 4-та година от живота при дете могат да се образуват пигментни камъни, състоящи се от калциев билирубинат. Във всички случаи на пигментна холелитиаза при деца е необходимо да се изключи възможността за хроничен хемолитичен процес.

Ако количеството на свободния хемоглобин в плазмата надвиши резервния хемоглобин-свързващ капацитет на хаптоглобина и потокът на хемоглобин от хемолизирани еритроцити в съдовото русло продължи, настъпва хемоглобинурия. Появата на хемоглобин в урината ѝ придава тъмен цвят (цвета на тъмна бира или силен разтвор на калиев перманганат). Това се дължи на съдържанието както на хемоглобин, така и на метхемоглобин, образувани по време на престояване на урината, както и на продукти от разграждането на хемоглобина - хемосидерин и уробилин.

В зависимост от локализацията е прието да се разграничават вътреклетъчни и вътресъдови варианти на хемолиза. При вътреклетъчната хемолиза разрушаването на еритроцитите протича в клетките на ретикулоендотелната система, предимно в далака и в по-малка степен в черния дроб и костния мозък. Клинично се наблюдават жълтеница на кожата и склерата, спленомегалия и хепатомегалия. Регистрира се значително повишаване на нивото на индиректния билирубин и намаляване на нивото на хаптоглобина.

При интраваскуларна хемолиза разрушаването на червените кръвни клетки протича директно в кръвния поток. Пациентите изпитват треска, втрисане и болка с различна локализация. Иктеризмът на кожата и склерите е умерен, а спленомегалията не е типична. Концентрацията на свободен хемоглобин в плазмата се повишава рязко (кръвният серум става кафяв, когато се остави да престои поради образуването на метхемоглобин), нивото на хаптоглобин намалява значително до пълната му липса, появява се хемоглобинурия, която може да причини остра бъбречна недостатъчност (запушване на бъбречните каналчета от детрит), като може да се развие иDIC синдром. Започвайки от 7-ия ден от началото на хемолитичната криза, в урината се открива хемосидерин.

[ 21 ], [ 22 ]

Патофизиология на хемолитичната анемия

Мембраната на стареещите червени кръвни клетки претърпява постепенно разрушаване и те се отстраняват от кръвния поток от фагоцитни клетки на далака, черния дроб и костния мозък. Разрушаването на хемоглобина протича в тези клетки и хепатоцити чрез системата за оксигенация със запазване (и последващо повторно използване) на желязо, разграждане на хема до билирубин чрез серия от ензимни трансформации с повторно използване на протеини.

Повишен неконюгиран (индиректен) билирубин и жълтеница се появяват, когато превръщането на хемоглобина в билирубин надвишава способността на черния дроб да образува билирубинов глюкуронид и да го отделя с жлъчката. Катаболизмът на билирубина причинява повишено съдържание на стеркобилин във фекалиите и уробилиноген в урината, а понякога и образуване на жлъчни камъни.

Хемолитична анемия

Механизъм

Болест

Хемолитични анемии, свързани с вътрешни аномалии на червените кръвни клетки

Наследствени хемолитични анемии, свързани със структурни или функционални нарушения на мембраната на червените кръвни клетки	Вродена еритропоетична порфирия. Наследствена елиптоцитоза. Наследствена сфероцитоза
Придобити хемолитични анемии, свързани със структурни или функционални нарушения на еритроцитната мембрана	Хипофосфатемия. Пароксизмална нощна хемоглобинурия. Стоматоцитоза
Хемолитични анемии, свързани с нарушен метаболизъм на червените кръвни клетки	Ензимен дефект на пътя на Ембден-Майерхоф. Дефицит на G6PD
Анемии, свързани с нарушен синтез на глобин	Носителство на стабилен анормален Hb (CS-CE). Сърповидно-клетъчна анемия. Таласемия

Хемолитични анемии, свързани с външни влияния

Хиперактивност на ретикулоендотелната система	Хиперспленизъм
Хемолитични анемии, свързани с антитела	Автоимунни хемолитични анемии: с топли антитела; със студови антитела; пароксизмална студова хемоглобинурия
Хемолитични анемии, свързани с излагане на инфекциозни агенти	Плазмодий. Bartonella spp.
Хемолитични анемии, свързани с механична травма	Анемии, причинени от разрушаването на червените кръвни клетки, когато те влязат в контакт с протезна сърдечна клапа. Травматично-индуцирана анемия. Мартенска хемоглобинурия.

Хемолизата протича предимно екстраваскуларно във фагоцитните клетки на далака, черния дроб и костния мозък. Слезката обикновено допринася за скъсяване на преживяемостта на червените кръвни клетки, като унищожава анормални червени кръвни клетки и такива с топли антитела на повърхността си. Уголемената слезка може да секвестира дори нормални червени кръвни клетки. Червените кръвни клетки с тежки аномалии и тези със студени антитела или комплемент (C3) на повърхността на мембраната си се унищожават в кръвния поток или в черния дроб, където унищожените клетки могат да бъдат ефективно отстранени.

Вътресъдовата хемолиза е рядко срещана и води до хемоглобинурия, когато количеството хемоглобин, освободен в плазмата, надвишава капацитета за свързване на хемоглобина на протеините (напр. хаптоглобин, който обикновено присъства в плазмата в концентрация от около 1,0 g/L). Несвързаният хемоглобин се реабсорбира от бъбречните тубулни клетки, където желязото се превръща в хемосидерин, част от който се усвоява за повторно използване, а част от който се екскретира с урината, когато тубулните клетки са претоварени.

Хемолизата може да бъде остра, хронична или епизодична. Хроничната хемолиза може да бъде усложнена от апластична криза (временна недостатъчност на еритропоезата), най-често в резултат на инфекция, обикновено причинена от парвовирус.

[ 23 ]

Симптоми на хемолитична анемия

Хемолитичната анемия, независимо от причините, пряко предизвикващи хемолиза, има 3 периода в своето протичане: период на хемолитична криза, период на субкомпенсация на хемолизата и период на компенсация на хемолизата (ремисия). Хемолитичната криза е възможна във всяка възраст и най-често се провокира от инфекциозно заболяване, ваксинация, охлаждане или прием на лекарства, но може да възникне и без видими причини. По време на кризисния период хемолизата се увеличава рязко и организмът не е в състояние бързо да попълни необходимия брой червени кръвни клетки и да преобразува излишния индиректен билирубин в директен. По този начин, хемолитичната криза включва билирубинова интоксикация и анемичен синдром.

Симптомите на хемолитична анемия, и по-специално синдром на билирубинова интоксикация, се характеризират с жълтеница на кожата и лигавиците, гадене, повръщане, коремна болка, замаяност, главоболие, треска и в някои случаи нарушено съзнание и конвулсии. Анемичният синдром се представя с бледа кожа и лигавици, уголемени сърдечни граници, приглушени тонове, тахикардия, систоличен шум на върха, задух, слабост и замаяност. Вътреклетъчната хемолиза се характеризира с хепатоспленомегалия, докато интраваскуларната или смесена хемолиза се характеризира с промяна в цвета на урината поради хемоглобинурия.

По време на хемолитична криза са възможни следните усложнения на хемолитичната анемия: остра сърдечно-съдова недостатъчност (анемичен шок), DIC синдром, арегенераторна криза, остра бъбречна недостатъчност и синдром на "сгъстяване на жлъчката". Периодът на субкомпенсация на хемолизата също се характеризира с повишена активност на еритроидния зародиш на костния мозък и черния дроб, но само до степен, която не води до компенсация на основните синдроми. В тази връзка пациентът може да запази умерени клинични симптоми: бледност, субиктерична кожа и лигавици, леко (или изразено в зависимост от формата на заболяването) уголемяване на черния дроб и/или далака. Възможни са колебания в броя на еритроцитите от долната граница на нормата до 3,5-3,2 x 10 ¹² /l и съответно хемоглобин в рамките на 120-90 g/l, както и индиректна хипербилирубинемия до 25-40 μmol/l. По време на периода на компенсация на хемолизата, интензивността на разрушаване на еритроцитите е значително намалена, анемичният синдром е напълно преустановен поради хиперпродукция на еритроцити в еритроидния зародиш на костния мозък, докато съдържанието на ретикулоцити е винаги повишено. В същото време, активната работа на черния дроб за превръщане на индиректния билирубин в директен осигурява намаляване на нивото на билирубина до нормалното.

По този начин, двата основни патогенетични механизма, които определят тежестта на състоянието на пациента по време на хемолитична криза, се спират в периода на компенсация поради повишена функция на костния мозък и черния дроб. По това време детето няма клинични прояви на хемолитична анемия. По време на периода на компенсация на хемолизата са възможни и усложнения като хемосидероза на вътрешните органи, билиарна дискинезия и патология на слезката (инфаркти, субкапсуларни руптури, синдром на хиперспленизъм).

[ 24 ]

Структура на хемолитичните анемии

В момента е общоприето да се прави разлика между наследствени и придобити форми на хемолитична анемия.

Сред наследствените хемолитични анемии, в зависимост от характера на увреждането на еритроцитите, се разграничават форми, свързани с нарушение на еритроцитната мембрана (нарушена структура на мембранните протеини или нарушени мембранни липиди); форми, свързани с нарушена активност на еритроцитните ензими (пентозофосфатен цикъл, гликолиза, метаболизъм на глутатиона и др.) и форми, свързани с нарушена структура или синтез на хемоглобин. При наследствените хемолитични анемии намаляването на продължителността на живота на еритроцитите и преждевременната хемолиза са генетично обусловени: има 16 синдрома с доминантен тип наследяване, 29 с рецесивен тип и 7 наследствени фенотипа, свързани с Х хромозомата. Наследствените форми преобладават в структурата на хемолитичните анемии.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Придобити хемолитични анемии

При придобитите хемолитични анемии продължителността на живота на червените кръвни клетки намалява под влиянието на различни фактори, така че те се класифицират според принципа на уточняване на факторите, причиняващи хемолиза. Това са анемии, свързани с влиянието на антитела (имунни), с механично или химично увреждане на мембраната на червените кръвни клетки, разрушаване на червените кръвни клетки от паразит ( малария ), витаминен дефицит (дефицит на витамин Е), с промяна в структурата на мембраните, причинена от соматична мутация ( пароксизмална нощна хемоглобинурия ).

В допълнение към гореспоменатите признаци, общи за всички хемолитични анемии, съществуват симптоми, патогномонични за специфична форма на заболяването. Всяка наследствена форма на хемолитична анемия има свои собствени диференциално-диагностични признаци. Диференциалната диагноза между различните форми на хемолитична анемия трябва да се провежда при деца над една година, тъй като по това време анатомичните и физиологичните характеристики, характерни за кръвта на малките деца, изчезват: физиологична макроцитоза, колебания в броя на ретикулоцитите, преобладаване на фетален хемоглобин, относително ниска граница на минималната осмотична стабилност на еритроцитите.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Наследствени хемолитични анемии

Наследствени хемолитични анемии, свързани с нарушение на мембраната на червените кръвни клетки (мембранопатии)

Мембранопатиите се характеризират с наследствен дефект в структурата на мембранните протеини или нарушение на липидите на еритроцитната мембрана. Те се унаследяват по автозомно доминантен или аугзомно рецесивен начин.

Хемолизата обикновено се локализира вътреклетъчно, т.е. разрушаването на червените кръвни клетки се случва главно в далака и в по-малка степен в черния дроб.

Класификация на хемолитичните анемии, свързани с увреждане на мембраната на червените кръвни клетки:

1. Нарушаване на структурата на протеина на еритроцитната мембрана
   1. наследствена микросфероцитоза;
   2. наследствена елиптоцитоза;
   3. наследствена стоматоцитоза;
   4. наследствена пиропойкилоцитоза.
2. Разрушаване на липидите на еритроцитните мембрани
   1. наследствена акантоцитоза;
   2. наследствена хемолитична анемия, дължаща се на дефицит на лецитин-холестерол ацилтрансферазна активност;
   3. наследствена несфероцитна хемолитична анемия, причинена от повишаване на фосфатидилхолин (лецитин) в еритроцитната мембрана;
   4. инфантилна пикноцитоза.

Нарушаване на структурата на протеина на еритроцитната мембрана

Редки форми на наследствена анемия, причинени от нарушение в структурата на мембранните протеини на червените кръвни клетки

Хемолизата при тези форми на анемия протича вътреклетъчно. Хемолитичната анемия има различна степен на тежест - от лека до тежка, изискваща кръвопреливания. Отбелязват се бледост на кожата и лигавиците, жълтеница, спленомегалия и възможно развитие на холелитиаза.

[ 31 ], [ 32 ]

Диагностика на хемолитична анемия

Хемолиза се подозира при пациенти с анемия и ретикулоцитоза, особено при наличие на спленомегалия, както и други възможни причини за хемолиза. При съмнение за хемолиза се изследва периферна кръвна натривка, определят се серумен билирубин, LDH и ALT. Ако тези изследвания не дадат резултати, се определят хемосидерин, хемоглобин в урината и серумен хаптоглобин.

При хемолиза може да се предположи наличието на морфологични промени в червените кръвни клетки. Най-типичната за активна хемолиза е еритроцитната сфероцитоза. Фрагменти от червени кръвни клетки (шистоцити) или еритрофагоцитоза в кръвни натривки предполагат наличие на вътресъдова хемолиза. При сфероцитоза се наблюдава повишаване на MCHC индекса. Наличието на хемолиза може да се подозира чрез повишаване на нивата на серумния LDH и индиректния билирубин при нормална стойност на ALT и наличие на уробилиноген в урината. Интраваскуларната хемолиза се предполага чрез откриване на ниско ниво на серумен хаптоглобин, но този показател може да бъде намален при чернодробна дисфункция и повишен при наличие на системно възпаление. Интраваскуларната хемолиза се предполага и чрез откриване на хемосидерин или хемоглобин в урината. Наличието на хемоглобин в урината, както и хематурия и миоглобинурия, се определя чрез положителен бензидинов тест. Диференциалната диагностика на хемолизата и хематурията е възможна въз основа на липсата на червени кръвни клетки по време на микроскопия на урината. Свободният хемоглобин, за разлика от миоглобина, може да оцвети плазмата в кафяво, което се вижда след центрофугиране на кръвта.

Морфологични промени в еритроцитите при хемолитична анемия

Морфология	Причини
Сфероцити	Преливане на червени кръвни клетки, хемолитична анемия с топли антитела, наследствена сфероцитоза
Шистоцити	Микроангиопатия, интраваскуларни протези
С форма на мишена	Хемоглобинопатии (Hb S, C, таласемия), чернодробна патология
Сърповидно	Сърповидно-клетъчна анемия
Аглутинирани клетки	Студена аглутининова болест
Тела на Хайнц	Активиране на пероксидация, нестабилен Hb (напр. дефицит на G6PD)
Ядрени червени кръвни клетки и базофилия	Бета таласемия майор
Акантоцити	Стимулирана клетъчна анемия

Въпреки че наличието на хемолиза може да се определи чрез тези прости тестове, решаващият критерий е определянето на продължителността на живота на червените кръвни клетки чрез тестване с радиоактивен трасер, като например ^51Cr. Определянето на продължителността на живота на маркираните червени кръвни клетки може да разкрие наличието на хемолиза и мястото на тяхното разрушаване. Този тест обаче се използва рядко.

При откриване на хемолиза е необходимо да се установи заболяването, което я е провокирало. Един от начините за ограничаване на диференциалното търсене на хемолитична анемия е анализът на рисковите фактори на пациента (напр. географско местоположение на страната, наследственост, съществуващи заболявания), идентифицирането на спленомегалия, определянето на директния антиглобулинов тест (Coombs) и изследването на кръвната натривка. Повечето хемолитични анемии имат отклонения в един от тези варианти, което може да насочи по-нататъшното търсене. Други лабораторни изследвания, които могат да помогнат за определяне на причината за хемолизата, са количествена електрофореза на хемоглобина, ензимно изследване на еритроцитите, флуоцитометрия, определяне на студени аглутинини, осмотична резистентност на еритроцитите, киселинна хемолиза, глюкозен тест.

Въпреки че някои тестове могат да помогнат за разграничаване на интраваскуларната от екстраваскуларната хемолиза, правенето на тези разграничения може да бъде трудно. По време на интензивно разрушаване на червените кръвни клетки и двата механизма протичат, макар и в различна степен.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Лечение на хемолитична анемия

Лечението на хемолитичната анемия зависи от специфичния механизъм на хемолизата. Хемоглобинурията и хемосидеринурията може да изискват желязо-заместителна терапия. Дългосрочната трансфузионна терапия води до обширно отлагане на желязо, което изисква хелаторна терапия. Спленектомията може да бъде ефективна в някои случаи, особено когато секвестрацията на слезката е основната причина за разрушаване на червените кръвни клетки. Спленектомията трябва да се отложи с 2 седмици след прилагане на пневмококови, менингококови и Haemophilus influenzae ваксини, ако е възможно.

[ 36 ], [ 37 ]