Протеинурия

Протеинурията е екскрецията на протеини в урината, която надвишава нормалните (30-50 mg/ден) стойности, обикновено признак на увреждане на бъбреците.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини протеинурия

При наличие на изразена левкоцитурия и особено хематурия, положителната качествена реакция за протеин в урината се дължи на разграждането на клетъчните елементи при продължително престояване на урината; в тази ситуация протеинурията над 0,3 g/ден се счита за патологична.

Тестовете за преципитационен протеин дават фалшиво положителни резултати при наличие на йод-съдържащи контрастни вещества, големи количества антибиотици (пеницилини или цефалоспорини) и сулфонамидни метаболити в урината.

В ранните стадии на развитие на повечето нефропатии, нискомолекулните плазмени протеини (албумин, церулоплазмин, трансферин и др.) проникват предимно в урината. Възможно е обаче да се открият високомолекулни протеини (алфа2-макроглобулин, у-глобулин), които са по-типични за тежко бъбречно увреждане с „голяма“ протеинурия.

Селективната протеинурия включва протеини с ниско молекулно тегло не повече от 65 000 kDa, главно албумин. Неселективната протеинурия се характеризира с повишаване на клирънса на средно- и високомолекулни протеини: в състава на протеините в урината преобладават _a2 -макроглобулин, бета-липопротеини и γ-глобулин. В допълнение към плазмените протеини, в урината се определят протеини с бъбречен произход - уропротеин на Tamm-Horsfall, секретиран от епитела на извитите каналчета.

Гломерулната протеинурия се причинява от повишена филтрация на плазмените протеини през гломерулните капиляри. Това зависи от структурното и функционалното състояние на гломерулната капилярна стена, свойствата на протеиновите молекули, налягането и скоростта на кръвния поток, които определят SCF. Гломерулната протеинурия е задължителен признак на повечето бъбречни заболявания.

Стената на гломерулните капиляри се състои от ендотелни клетки (със заоблени отвори между тях), трислойна базална мембрана - хидратиран гел, и епителни клетки (подоцити) със сплетение от педункулирани израстъци. Поради сложната си структура, гломерулната капилярна стена може да „пресява“ плазмени молекули от капилярите в пространството на гломерулната капсула и тази функция на „молекулното сито“ до голяма степен зависи от налягането и скоростта на кръвния поток в капилярите.

При патологични условия размерът на „порите“ се увеличава, отлаганията на имунни комплекси причиняват локални промени в капилярната стена, увеличавайки нейната пропускливост за макромолекули. В допълнение към размера на гломерулните „пори“, електростатичните фактори също са важни. Гломерулната базална мембрана е отрицателно заредена; педункулираните израстъци на подоцитите също носят отрицателен заряд. При нормални условия отрицателният заряд на гломерулния филтър отблъсква анионите - отрицателно заредени молекули (включително молекулите на албумина). Промяната в заряда насърчава филтрацията на албумина. Предполага се, че сливането на педункулираните израстъци е морфологичен еквивалент на промяна в заряда.

Тубулната протеинурия се причинява от неспособността на проксималните тубули да реабсорбират нискомолекулни плазмени протеини, филтрирани в нормални гломерули. Протеинурията рядко надвишава 2 g/ден, екскретираните протеини са представени от албумин, както и фракции с още по-ниско молекулно тегло (лизозим, бета _2- микроглобулин, рибонуклеаза, свободни леки вериги на имуноглобулини), които липсват при здрави индивиди и при гломерулна протеинурия поради 100% реабсорбция от епитела на извитите тубули. Характерна особеност на тубулната протеинурия е преобладаването на бета _2- микроглобулин над албумин, както и липсата на високомолекулни протеини. Тубулната протеинурия се наблюдава в случаи на увреждане на бъбречните тубули и интерстициума: тубулоинтерстициален нефрит, пиелонефрит, калий-пеничен бъбрек, остра тубулна некроза, хронично отхвърляне на бъбречен трансплантат. Тубулната протеинурия е характерна и за много вродени и придобити тубулопатии, по-специално за синдрома на Фанкони.

„Преливната“ протеинурия се развива с повишаване на концентрацията на нискомолекулни протеини (леки вериги на имуноглобулините, хемоглобин, миоглобин) в кръвната плазма. В този случай тези протеини се филтрират от непроменени гломерули в количества, надвишаващи способността на тубулите да се реабсорбират. Това е механизмът на протеинурията при множествен миелом (протеинурия на Бенс-Джоунс) и други плазменоклетъчни дискразии, както и миоглобинурия.

Разграничава се така наречената функционална протеинурия. Механизмите на развитие и клиничното значение на повечето от нейните варианти са неизвестни.

• Ортостатичната протеинурия се появява при продължително стоене или ходене („proteinuria en marche“) и бързо изчезва в хоризонтално положение. Количеството на екскрецията на протеин в урината не надвишава 1 g/ден. Ортостатичната протеинурия е гломерулна и неселективна и според дългосрочни проспективни проучвания винаги е доброкачествена. Когато е изолирана, няма други признаци на бъбречно увреждане (промени в уринарния седимент, повишено кръвно налягане). Най-често се наблюдава в юношеска възраст (13-20 години) и изчезва при половината от хората 5-10 години след началото си. Характерно е, че няма протеин в изследванията на урината, взети непосредствено след като пациентът е бил в хоризонтално положение (включително сутрин преди ставане от леглото).
• Протеинурията на напрежение, установена след интензивно физическо натоварване при поне 20% от здравите индивиди, включително спортисти, очевидно също е доброкачествена. Според механизма на възникване, тя се счита за тубулна, причинена от преразпределение на интрареналния кръвен поток и относителна исхемия на проксималните тубули.
• При треска с телесна температура 39-41°C, особено при деца и възрастни и сенилни хора, се открива т. нар. фебрилна протеинурия. Тя е гломерулна, механизмите на развитието ѝ са неизвестни. Появата на протеинурия при пациент с треска понякога показва добавяне на бъбречно увреждане; това се доказва от едновременно настъпващи промени в уринарния седимент (левкоцитурия, хематурия), големи, особено нефротични стойности на екскрецията на протеини в урината, както и артериална хипертония.

Протеинурията над 3 g/ден е ключов признак на нефротичен синдром.

Протеинурия и прогресия на хронична нефропатия

Значението на протеинурията като маркер за прогресията на бъбречното увреждане до голяма степен се определя от механизмите на токсично действие на отделните компоненти на протеиновия ултрафилтрат върху епителните клетки на проксималните тубули и други структури на бъбречния тубулоинтерстициум.

Компоненти на протеиновия ултрафилтрат, които имат нефротоксични ефекти

Протеин	Механизъм на действие
Албумин	Повишена експресия на провъзпалителни хемокини (моноцитен хемоатрактантен протеин тип 1, RANTES*) Токсичен ефект върху проксималните тубулни епителни клетки (претоварване и разкъсване на лизозомите с освобождаване на цитотоксични ензими) Индуциране на синтеза на вазоконстрикционни молекули, утежняващи хипоксията на тубулоинтерстициалните структури Активиране на апоптоза на проксимални тубулни епителни клетки
Трансферин	Индукция на синтеза на комплементни компоненти от проксимални тубулни епителни клетки Повишена експресия на провъзпалителни хемокини Образуване на реактивни кислородни радикали
Компоненти на комплемента	Образуване на цитотоксичен MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (Регулиран при активиране, нормални Т-лимфоцити експресират и секретират) - активирано вещество, експресирано и секретирано от нормални Т-лимфоцити.
• **MAC - мембранно-атакуващ комплекс.

Много мезангиоцити и съдови гладкомускулни клетки претърпяват подобни промени, което означава придобиване на основните свойства на макрофагите. Моноцитите от кръвта активно мигрират в бъбречния тубулоинтерстициум, също се трансформирайки в макрофаги. Плазмените протеини индуцират процеси на тубулоинтерстициално възпаление и фиброза, наречени протеинурично ремоделиране на тубулоинтерстициума.

Тежестта на протеинуричното ремоделиране на тубулоинтерстициума е един от основните фактори, определящи скоростта на прогресия на бъбречната недостатъчност при хронична нефропатия. Зависимостта на повишаването на серумната концентрация на креатинин от величината на протеинурията и разпространението на тубулоинтерстициална фиброза е многократно доказана при различни форми на хроничен гломерулонефрит и бъбречна амилоидоза.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми протеинурия

Протеинурията обикновено е признак на бъбречно заболяване. Високата („голяма“) протеинурия също се счита за маркер за тежестта и активността на бъбречното увреждане.

Форми

Въз основа на съдържанието на определени протеини в плазмата и урината, конвенционално се разграничават следните видове протеинурия:

• селективен;
• неселективен.

По локализация:

• гломеруларен;
• каналикуларен.

По етиология:

• протеинурия „преливане“;
• функционална протеинурия:
  • ортостатичен;
  • идиопатичен;
  • протеинурия на напрежение;
  • фебрилна протеинурия.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Диагностика протеинурия

Лабораторна диагностика на протеинурията

При количествено определяне на скоростта на екскреция на протеини в урината в диапазон от стойности, ненадвишаващи 1 g/ден, пирогалоловият метод има предимства по отношение на чувствителността пред по-разпространения сулфосалицилов метод.

Видовете протеинурия се диференцират чрез определяне на отделните протеинови фракции в урината с помощта на биохимични и имунохистохимични методи.

Ортостатичната протеинурия се потвърждава от резултатите от специален тест: урината се събира сутрин преди ставане от леглото, след това след престой във вертикално положение (за предпочитане след ходене с хиперлордоза) в продължение на 1-2 часа. Увеличаването на отделянето на протеини с урината само във втората порция потвърждава ортостатичната протеинурия.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Диференциална диагноза

Екскрецията на протеини с урината достига значителни стойности (повече от 3 g/ден) при хроничен и по-рядко остър гломерулонефрит, гломерулонефрит при системни заболявания (системен лупус еритематозус, пурпура на Henoch-Schonlein), бъбречно увреждане при субакутен инфекциозен ендокардит и парапротеинемия (множествен миелом, смесена криоглобулинемия), тромбоза на бъбречните вени, а също и при диабетна нефропатия.

Умерена, включително „следова“ (по-малко от 1 g/ден) протеинурия се открива не само при пациенти с хроничен гломерулонефрит, болест на Брайт или в контекста на системни заболявания, но и при съдови нефропатии, включително бъбречно увреждане при есенциална артериална хипертония, нодуларен полиартериит и атеросклеротична стеноза на бъбречните артерии (исхемична болест на бъбреците).

Важни са промените в уринарния седимент и бъбречната функция, съпътстващи протеинурията. При повечето хронични нефропатии протеинурията обикновено се комбинира с еритроцитурия. Изолираната протеинурия, често нефротична, е характерна за тромбоза на бъбречната вена и особено за бъбречната амилоидоза. Запазването на значително отделяне на протеини в урината с персистиращо или бързо нарастващо влошаване на бъбречната функция е характерно за бъбречната амилоидоза, както и за диабетната нефропатия.

Наличието на микроалбуминурия при пациенти със захарен диабет тип 1 и 2 с есенциална артериална хипертония надеждно показва развитието на бъбречно увреждане.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Лечение протеинурия

Лечението на протеинурията се основава на тежестта на нефропротективния ефект на повечето лекарства (АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II рецепторите, статини, блокери на калциевите канали), който се дължи на техния антипротеинурен ефект.

Въздействието върху протеинуричното ремоделиране на тубулоинтерстициума е един от най-ефективните начини за забавяне на прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност („нефропротективна стратегия“).

Прогноза

Динамиката на отделянето на протеини с урината е важна при предписване на патогенетична терапия. Сравнително бързото намаляване на протеинурията се счита за благоприятен прогностичен признак.

Навременната диагностика и лечение на протеинурията в повечето случаи ни позволява да предотвратим или поне да намалим скоростта на прогресия на повечето хронични нефропатии.

Микроалбуминурията се счита за маркер на генерализирана ендотелна дисфункция, което показва значително влошаване не само на бъбречната прогноза, но и повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, включително при лица, които не страдат от нарушения на въглехидратния метаболизъм (вижте „ Клинично изследване на урината “).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]