Наследствен фосфатен диабет (витамин-D-резистентен, хипофосфатемичен, рахит)

Наследствен фосфат диабет - хетерогенна група от наследствени заболявания с нарушена фосфатен метаболизъм и витамин D. Хипофосфатемичен рахит - заболяване, характеризиращо се с хипофосфатемия, нарушения на абсорбция на калций и рахит или остеомалация не чувствителни към витамин D. Симптомите включват болка в костите, фрактури и заболявания растеж. Диагнозата се основава на определяне на нивата на фосфати, алкална фосфатаза, и 1,25-дихидроксивитамин D3 в серум. Лечението включва прием на фосфати и калцитриол.

[1], [2],

Причини и патогенеза на фосфат-диабет

Семейните хипофосфатемични рахити са наследени в X-свързан доминантен тип. Случаите на спорадични придобити хипофотомични рахити понякога се свързват с доброкачествени мезенхимни тумори (онкогенни рахити).

В сърцето на заболяването е намаляването на реабсорбцията на фосфатите в проксималните тубули, което води до хипофосфатемия. Този дефект се развива благодарение на циркулиращия фактор и се свързва с първичните аномалии на функцията на остеобластите. Също така има намаление на абсорбцията в червата на калций и фосфат. Нарушението на минерализацията на костите до голяма степен се дължи на ниски нива на фосфати и дисфункция на остеобластите, в сравнение с ниските нива на калций и повишени нива на паратиреоидни хормони с рахит с недостиг на калций. Тъй като нивото на 1,25-дихидроксихолекалциферол (1,25-дихидроксивитамин D) е нормално или леко понижено, възможно е да се приеме наличието на дефект при образуването на активни форми на витамин D; при нормална хипофосфатемия трябва да се повиши нивото на 1,25-дихидроксивитамин D.

Хипофосфатемичните рахити (фосфат-диабет) се развиват в резултат на намалена ре-абсорбция на фосфати в проксималните тубули. Тази тубулна дисфункция се наблюдава изолирано, видът на наследствеността е доминиращ, свързан с Х-хромозомата. В допълнение, фосфат-диабетът е един от компонентите на синдрома на Fanconi.

Паранеопластичният фосфат-диабет се причинява от производството на паратироид-подобен фактор от туморните клетки.

[3], [4], [5]

Симптоми на фосфат-диабет

Хипофосфатемичните рахити се проявяват като редица нарушения, от асимптоматична хипофосфатемия до забавено физическо развитие и нисък растеж до клиниката на тежка рахит или остеомалация. Проявите при децата по правило се различават, след като започват да ходят, развиват О-образна кривина на краката и други деформации на костите, псевдо-фрактури, костна болка и нисък растеж. Космическият растеж на местата на привързване на мускулите може да ограничи движението. В хипофосфатемичен рахит рядко наблюдавани промени рахитичен гръбначния стълб или таза костите, зъбния емайл дефекти и spazmofiliya, които се развиват, когато витамин D-дефицитен рахит.

Пациентите трябва да определят нивото на калций, фосфат, алкална фосфатаза и 1,25-дихидроксивитамин D и GPT в кръвния серум, както и екскреция на фосфат в урината. При хипофосфатемичните рахити нивата на серумния фосфат са по-ниски, но екскрецията в урината е висока. Нивото на калция и ПТХ в серума е нормално, а алкалната фосфатаза често е повишена. При ракита с недостиг на калций се отбелязва хипокалциемия, липсва хипофосфатемия или е лека, не се увеличава екскрецията на фосфат в урината.

Хипофосфатемията вече е открита при новородено. На 1-2-та година от живота се развиват клиничните симптоми на заболяването: заклещен растеж, изразени деформации на долните крайници. Мускулната слабост е умерена или отсъства. Непропорционално късите крайници са характерни. При възрастни, постепенно се развива остеомалация.

Към днешна дата са описани 4 вида наследствени нарушения в хипофосфатемичните рахити.

I тип - зацепено с Х-свързана хипофосфатемия - витамин D-резистентен рахит (хипофосфатемичен тубулопатия, фамилна хипофосфатемия, наследствена фосфат бъбречна диабет, бъбречна фосфат диабет, фамилна устойчиви диабет фосфат, бъбречните тубуларни рахит, синдром на Albright-Бътлър-Блумберг) - болест, поради намаления фосфат реабсорбция в проксималните бъбречните тубули и проявява giperfosfaturiya, хипофосфатемия и развитие промени rahitopodobnyh които са устойчиви на конвенционални дози витамин Г.

Предполага се, че X-съединявани хипофосфатемичен рахит нарушена регулация на активността на 1-хидроксилаза и фосфат, което показва дефект синтез метаболит на витамин D 1,25 (OH) 2D3. Концентрацията на 1, 25 (OH) 2D3 при пациентите е недостатъчно намалена за сегашната степен на хипофосфатемия.

Болестта се проявява до 2 години живот. Най-характерните особености:

• заклещване, клек, голяма мускулна сила; Няма хипоплазия на емайла с постоянни зъби, но има разширения на пространството за пулпа; алопеция;
• хипофосфатемия и хиперфосфатура с нормално съдържание на калций в кръвта и повишена активност на алкалната фосфатаза;
• изразени деформации на краката (с началото на ходене);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh костни промени - широк сгъстяване диафазата кортикална, трабекуларната груб чертеж, остеопороза, вагусовата деформация на долните крайници, образуването на забавяне на скелета; общото съдържание на калций в скелета се увеличава.

Няма нарушения на CBS и съдържанието на електролити в плазмата. Нивото на паратиреоидния хормон в кръвта е нормално. Нивото на неорганичния фосфор серум се понижава до 0.64 mmol / l и по-малко (при скорост 1.29-2.26 mol / l). Съдържанието на калций в кръвния серум е нормално.

Фосфорната реабсорбция в бъбреците е намалена до 20-30% или по-малко, екскрецията на фосфор в урината се повишава до 5 g / ден; активността на алкалната фосфатаза се увеличава (2-4 пъти в сравнение с нормата). Хипераминоацидурията и глюкозурията не са характерни. Изхвърлянето на калций не се променя.

Разпределяне 4 клинико-биохимични фосфат диабет изпълнение на реакции на витамин D. В първото изпълнение, увеличение в нивата на неорганичен фосфат в кръвта по време на терапия е свързана с повишена им реабсорбция в бъбречните тубули, във втората - амплифицира фосфат реабсорбция в бъбреците и червата, когато третата - увеличаване на реабсорбция настъпва само в червата, а четвърти - значително повишена чувствителност към витамин D, така че дори относително малки дози от витамин D предизвика появата на симптоми на интоксикация.

Типът II - форма на хипофосфатемична рахит - е автозомно доминантно, несвързано с Х-хромозомна болест. Болестта се характеризира с:

• началото на заболяването на възраст от 1-2 години;
• изкривяване на краката с началото на ходенето, но без промяна на растежа, здрава фигура, деформации на скелета;
• хипофосфатемия и хиперфосфатура при нормално ниво на калций и умерено повишаване на активността на алкалната фосфатаза;
• Рентгенови лъчи: светлинни признаци на рахит, но с тежка остеомалация.

Няма промени в състава на електролитите, CBS, концентрацията на паратиреоидния хормон, състава на кръвната аминокиселина, нивото на креатинина, остатъчния азот в серума. Промените в урината са необичайни.

Тип III - автозомно рецесивен зависимост от витамин D (hypocalcemic рахит, остеомалация, хипофосфатемичен витамин D-зависими-рахит с аминоацидурия). Причина на заболяването в нарушение на бъбреците 1,25 (OH) 2D3, което води до нарушаване на чревната абсорбция на калций и смущения на директен ефект на витамин D на костни специфични рецептори, хипокалцемия, giperaminoatsidurii, вторичен хиперпаратироидизъм, прекъсване на фосфор и хипофосфатемия реабсорбция.

Началото на заболяването се отнася до възрастта от 6 месеца. До 2 г. Най-характерните особености:

• възбудимост, хипотония, конвулсии;
• хипокалцемия, хипофосфатемия, хиперфосфатурия и повишена активност на алкалната фосфатаза в кръвта. Увеличава концентрацията на паратиреоидния хормон в плазмата и също така наблюдава генерализирана аминокидуuria и дефект, понякога - дефект на уриниране в урината;
• късна поява на ходене, къс ръст, тежки бързо развиващи се деформации, мускулна слабост, хипоплазия на емайла, зъбни аномалии;
• Рентгеновите лъчи разкриват тежки реотични промени в областта на растежа на дългите тръбни кости, изтъняването на кортикалния слой, тенденцията към остеопороза. Няма промяна в CBS, съдържанието на остатъчен азот, но концентрацията на 1, 25 (OH) 2D3 в кръвта се рязко намалява.

Типът IV - недостатъчност на витамин D3 - се наслежда от автозомно-рецесивен тип или се появява спорадично, най-вече болни момичета. Началото на заболяването се забелязва в ранното детство; тя се характеризира с:

• кривина на краката, деформация на скелета, конвулсии;
• често алопеция и понякога аномалия на зъбите;
• Радиологично, реологични промени с различна степен се откриват радиологично.

Диагноза на фосфат-диабет

Един от маркерите, които позволяват подозиран фосфатен диабет, е неефективността на стандартните дози витамин D (2000-5000 IU / ден) при дете, страдащо от рахит. Въпреки това, терминът "устойчиви на витамин D рахити", използван преди това за фосфатен диабет, не е напълно правилен.

[6], [7], [8], [9]

Лабораторна диагностика на фосфат-диабет

При пациенти с хипофосфатемични рахити се откриват хиперфосфатурия и хипофосфатемия. Съдържанието на паратиреоидния хормон в кръвта не се променя или увеличава. При някои пациенти чувствителността на тубуларните епителиоцити към паратиреоидния хормон се намалява. Понякога се увеличава активността на алкалната фосфатаза. Хипокалциемия се наблюдава при пациенти, лекувани с неадекватни дози от фосфорни препарати.

Инструментална диагностика на фосфат-диабет

Радиологичното изследване на костите разкрива широка метафизия, удебеляване на кортикалния слой от тръбни кости. Съдържанието на калций в костите обикновено се увеличава.

Диференциална диагноза на фосфат-диабет

Диференциране наследствени диабет фосфат трябва да бъде витамин D-дефицитен рахит, който се поддава на цялостен лечение, синдром де Тони-Дебре-Fanconi остеопатия при хронична бъбречна недостатъчност.

Ако имате симптоми на фосфат-диабет за първи път при възрастни, трябва да приемете онкогенна хипофосфатемична остеомалация. Този вариант на паранеопластичен синдром се наблюдава при много тумори, включително при кожата (множествени диспластични неврози).

[10], [11]

Лечение на фосфат-диабет

Лечението включва приема на фосфат 10 mg / kg 4 пъти дневно като неутрален разтвор на фосфат или таблетки. Тъй като фосфат може да причини хиперпаратироидизъм, витамин D се прилага под формата на калцитриол с дози, вариращи 0.005-0.01 мг / кг телесно тегло, веднъж на ден 1, последвано от 0.015-0.03 мг / кг р.о. 1 път на ден като поддържаща доза. Налице е повишаване на нивата на фосфатите и намаляване на нивото на алкалната фосфатаза, изчезването на симптомите на рахит и повишаване на скоростта на растежа. Хиперкалциемия, хиперкалциурия и нефрокалциноза с намалена бъбречна функция може да усложни лечението. При възрастни пациенти с онкогенни рахит драматично подобрение настъпва след отстраняване на микроклетъчна мезенхимни тумора, която произвежда антитяло, което намалява реабсорбцията на фосфат в проксималните тубули на бъбреците.

Лечение фосфат диабет се препоръчва да се започне с прилагането на фосфор лекарства (1-2 грама / ден), и след това да продължи да използва витамин D. Този метод позволява да се постигне ефект, когато се прилага на витамин D в умерени дози. Началната му доза е 20000-30000 МЕ на ден. След 4-6 седмици. Нараства до 10000-15000 ME дневно до нормални нива на фосфор в кръвта, намалява активността на алкалната фосфатаза, няма да изчезне болка в костите на долните крайници и се възстановява костната структура. Необходимо е да се проследява отделянето на калций в урината (тест на Сулкович). Липса на токсични симптоми, леко отделяне на калций урината е индикацията да се увеличи дози витамин D. В повечето случаи, оптималната доза на витамин D е 100000-150000 IU / ден. Представени са комбинации от витамин D с дифосфонат (xidifon) или със смес от Albright (80 ml разтвор на разтвор в 1 ден в 5 приема). Наличието на груби деформации на костната система служи като индикация за ортопедично лечение (обездвижване на крайниците).

Фосфат-диабетът за I и II форми има благоприятна прогноза за живота. При възрастни с форма II няма практически деформация на скелета. При постоянно лечение през целия живот с витамин D, прогнозата за живот и нормализирането на миалния метаболизъм във форми III и IV е благоприятна.