Наследствен фосфатен диабет (витамин-D-резистентен, хипофосфатемичен, рахит)

Наследственият фосфатен диабет е хетерогенна група от наследствени заболявания, включващи метаболизма на фосфатите и витамин D. Хипофосфатемичният рахит е заболяване, характеризиращо се с хипофосфатемия, малабсорбция на калций и резистентен на витамин D рахит или остеомалация. Симптомите включват костна болка, фрактури и забавяне на растежа. Диагнозата се поставя чрез измерване на серумния фосфат, алкалната фосфатаза и 1,25-дихидроксивитамин D3. Лечението включва перорален фосфат и калцитриол.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини и патогенеза на фосфатния диабет

Фамилният хипофосфатемичен рахит се унаследява по Х-свързан доминантен начин. Случаите на спорадично придобит хипофосфатемичен рахит понякога са свързани с доброкачествени мезенхимни тумори (онкогенен рахит).

Заболяването се основава на намалена реабсорбция на фосфат в проксималните тубули, което води до хипофосфатемия. Този дефект се дължи на циркулацията на факторите и е свързан с първични аномалии във функцията на остеобластите. Наблюдава се и намалена чревна абсорбция на калций и фосфат. Нарушението на костната минерализация се дължи повече на ниски нива на фосфати и дисфункция на остеобластите, отколкото на ниски нива на калций и повишени нива на паратироиден хормон при рахит с калциев дефицит. Тъй като нивата на 1,25-дихидроксихолекалциферол (1,25-дихидроксивитамин D) са нормални или леко намалени, може да се подозира дефект в образуването на активни форми на витамин D; хипофосфатемията обикновено би трябвало да причинява повишени нива на 1,25-дихидроксивитамин D.

Хипофосфатемичният рахит (фосфатен диабет) се развива поради намалена реабсорбция на фосфати в проксималните тубули. Тази тубулна дисфункция се наблюдава изолирано, типът на унаследяване е доминантен, свързан с Х хромозомата. Освен това, фосфатният диабет е един от компонентите на синдрома на Фанкони.

Паранеопластичният фосфатен диабет се причинява от производството на паратироиден хормоноподобен фактор от туморните клетки.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми на фосфатен диабет

Хипофосфатемичният рахит се проявява с редица нарушения, от асимптоматична хипофосфатемия до забавяне на растежа и нисък ръст, до клинични характеристики на тежък рахит или остеомалация. Проявите при децата обикновено са различни, след като започнат да ходят, с криви крака и други костни деформации, псевдофрактури, костни болки и нисък ръст. Костните израстъци в местата на закрепване на мускулите могат да ограничат движението. Рахитични промени в гръбначния стълб или тазовите кости, дефекти на емайла и спазмофилия, които се развиват при рахит с дефицит на витамин D, рядко се наблюдават при хипофосфатемичен рахит.

Пациентите трябва да имат нива на серумен калций, фосфат, алкална фосфатаза, 1,25-дихидроксивитамин D и GPT, както и екскреция на фосфати с урината. При хипофосфатемичен рахит нивата на серумния фосфат са ниски, но екскрецията с урината е висока. Нивата на серумния калций и PTH са нормални, но алкалната фосфатаза често е повишена. При калциево-дефицитен рахит е налице хипокалцемия, хипофосфатемията липсва или е лека, а екскрецията на фосфати с урината не е повишена.

Хипофосфатемията се открива още при новородено. През 1-2-рата година от живота се развиват клинични симптоми на заболяването: забавяне на растежа, изразени деформации на долните крайници. Мускулната слабост е умерена или липсва. Характерни са непропорционално къси крайници. При възрастни постепенно се развива остеомалация.

Към днешна дата са описани 4 вида наследствени заболявания при хипофосфатемичен рахит.

Тип I - Х-свързана хипофосфатемия - витамин D-резистентен рахит (хипофосфатемична тубулопатия, фамилна хипофосфатемия, наследствен фосфатен бъбречен диабет, бъбречен фосфатен диабет, фамилен персистиращ фосфатен диабет, бъбречен тубулен рахит, синдром на Олбрайт-Бътлър-Блумберг) - заболяване, причинено от намалена реабсорбция на фосфати в проксималните тубули на бъбреците и проявяващо се с хиперфосфатурия, хипофосфатемия и развитие на рахитоподобни промени, резистентни на нормални дози витамин D.

Предполага се, че при Х-свързания хипофосфатемичен рахит е нарушена регулацията на 1-а-хидроксилазната активност от фосфата, което показва дефект в синтеза на метаболита на витамин D 1,25(OH)2D3. Концентрацията на 1,25(OH)2D3 при пациентите е неадекватно намалена за съществуващата степен на хипофосфатемия.

Болестта се проявява преди 2-годишна възраст. Най-характерните признаци са:

• забавяне на растежа, клекналост, висока мускулна сила; няма хипоплазия на емайла при постоянните зъби, но се наблюдава разширяване на пулпното пространство; алопеция;
• хипофосфатемия и хиперфосфатурия с нормални нива на калций в кръвта и повишена активност на алкалната фосфатаза;
• изразени деформации на краката (с началото на ходенето);
• Рентгенови рахитоподобни промени в костите - широки диафизи със задебеляване на кортикалния слой, груб трабекуларен модел, остеопороза, вагусна деформация на долните крайници, забавено формиране на скелета; общото съдържание на калций в скелета е повишено.

Не се наблюдават нарушения на киселинно-алкалния баланс и електролитното съдържание в плазмата. Нивото на паратиреоиден хормон в кръвта е нормално. Нивото на неорганичен фосфор в кръвния серум е намалено до 0,64 mmol/l и по-малко (при норма 1,29-2,26 mol/l). Съдържанието на калций в кръвния серум е нормално.

Реабсорбцията на фосфати в бъбреците намалява до 20-30% или по-малко, екскрецията на фосфор с урината се увеличава до 5 g/ден; активността на алкалната фосфатаза е повишена (2-4 пъти в сравнение с нормата). Хипераминоацидурията и глюкозурията не са типични. Екскрецията на калций е непроменена.

Съществуват 4 клинични и биохимични варианта на фосфатен диабет, базирани на реакцията към въвеждането на витамин D. При първия вариант повишаването на съдържанието на неорганични фосфати в кръвта по време на терапията е свързано с повишена реабсорбция в бъбречните тубули, при втория - реабсорбцията на фосфати в бъбреците и червата се увеличава, при третия - повишената реабсорбция се наблюдава само в червата, а при четвъртия - чувствителността към витамин D се увеличава значително, така че дори относително малки дози витамин D причиняват признаци на интоксикация.

Тип II - форма на хипофосфатемичен рахит - е автозомно доминантно, несвързано с Х-хромосомата заболяване. Заболяването се характеризира с:

• начало на заболяването на възраст 1-2 години;
• изкривяване на краката с началото на ходенето, но без промяна във височината, силно телосложение, скелетни деформации;
• хипофосфатемия и хиперфосфатурия с нормални нива на калций и умерено повишаване на активността на алкалната фосфатаза;
• Рентгенологично: леки признаци на рахит, но с изразена остеомалация.

Не се наблюдават промени в състава на електролитите, киселинно-алкалния баланс, концентрацията на паратироиден хормон, аминокиселинния състав на кръвта, нивото на креатинина или остатъчния азот в серума. Промените в урината не са типични.

Тип III - автозомно-рецесивна зависимост от витамин D (хипокалцемичен рахит, остеомалация, хипофосфатемичен витамин D-зависим рахит с аминоацидурия). Причината за заболяването е нарушение на образуването на 1,25 (OH) 2 D3 в бъбреците, което води до нарушена абсорбция на калций в червата и нарушение на директния ефект на витамин D върху специфични костни рецептори, хипокалцемия, хипераминоацидурия, вторичен хиперпаратиреоидизъм, нарушена реабсорбция на фосфор и хипофосфатемия.

Началото на заболяването настъпва между 6 месеца и 2 години. Най-характерните признаци са:

• възбудимост, хипотония, конвулсии;
• хипокалцемия, хипофосфатемия, хиперфосфатурия и повишена активност на алкалната фосфатаза в кръвта. Наблюдават се също повишени концентрации на паратироиден хормон в плазмата, генерализирана аминоацидурия и дефект, понякога дефект в подкиселяването на урината;
• късно начало на ходене, нисък ръст, тежки бързо развиващи се деформации, мускулна слабост, хипоплазия на емайла, зъбни аномалии;
• Рентгеновото изследване разкрива тежки рахитични промени в зоните на растеж на дългите тръбни кости, изтъняване на кортикалния слой и склонност към остеопороза. Няма промяна в киселинно-алкалния баланс или съдържанието на остатъчен азот, но концентрацията на l,25(OH)2D3 в кръвта е рязко намалена.

Тип IV - дефицит на витамин D3 - се унаследява по автозомно-рецесивен начин или се среща спорадично и засяга предимно момичета. Началото на заболяването се отбелязва в ранна детска възраст; характеризира се с:

• изкривяване на краката, деформация на скелета, конвулсии;
• честа алопеция и понякога зъбни аномалии;
• Рентгенологично се разкриват рахитични промени с различна степен.

Диагностика на фосфатен диабет

Един от маркерите, който позволява да се подозира фосфатен диабет, е неефективността на стандартните дози витамин D (2000-5000 IU/ден) при дете, страдащо от рахит. В същото време терминът „витамин D-резистентен рахит“, използван преди за обозначаване на фосфатен диабет, не е напълно правилен.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лабораторна диагностика на фосфатен диабет

При пациенти с хипофосфатемичен рахит се откриват хиперфосфатурия и хипофосфатемия. Съдържанието на паратироиден хормон в кръвта е непроменено или повишено. При някои пациенти чувствителността на тубулните епителни клетки към паратироиден хормон е намалена. Понякога активността на алкалната фосфатаза е повишена. Хипокалцемия се наблюдава при пациенти, лекувани с неадекватни дози фосфорни препарати.

Инструментална диагностика на фосфатен диабет

Рентгеновото изследване на костите разкрива широка метафиза, удебеляване на кортикалния слой на тръбните кости. Съдържанието на калций в костите обикновено е повишено.

Диференциална диагноза на фосфатен диабет

Необходимо е да се разграничи наследственият фосфатен диабет от рахит, причинен от дефицит на витамин D, който реагира добре на комплексно лечение, синдром на де Тони-Дебре-Фанкони и остеопатия при хронична бъбречна недостатъчност.

Ако симптомите на фосфатен диабет се появят за първи път при възрастен, трябва да се подозира онкогенна хипофосфатемична остеомалация. Този вариант на паранеопластичен синдром се наблюдава при много тумори, включително кожни тумори (множествени диспластични невуси).

[ 10 ], [ 11 ]

Лечение на фосфатен диабет

Лечението включва перорално приложение на фосфат 10 mg/kg 4 пъти дневно под формата на неутрален фосфатен разтвор или таблетки. Тъй като фосфатът може да причини хиперпаратиреоидизъм, витамин D се прилага като калцитриол, като се започва с 0,005-0,01 mcg/kg перорално веднъж дневно, след това 0,015-0,03 mcg/kg перорално веднъж дневно като поддържаща доза. Нивата на фосфат се повишават, а нивата на алкална фосфатаза намаляват, симптомите на рахит изчезват и скоростта на растеж се увеличава. Хиперкалцемията, хиперкалциурията и нефрокалцинозата с намалена бъбречна функция могат да усложнят лечението. При възрастни пациенти с онкогенен рахит настъпва драматично подобрение след отстраняване на дребноклетъчен мезенхимен тумор, който произвежда хуморален фактор, който намалява реабсорбцията на фосфати в проксималните тубули на бъбреците.

Лечението на фосфатния диабет се препоръчва да започне с въвеждането на фосфорни препарати (1-2 г/ден), а след това да се премине към прием на витамин D. Този метод позволява постигане на ефект с въвеждането на витамин D в умерени дози. Началната му доза е 20 000-30 000 IU на ден. След 4-6 седмици тя се увеличава с 10 000-15 000 IU дневно, докато нивото на фосфор в кръвта се нормализира, активността на алкалната фосфатаза намалее, болката в костите на долните крайници изчезне и структурата на костната тъкан се възстанови. Задължително е наблюдение на екскрецията на калций с урината (тест на Сулкович). Липсата на симптоми на интоксикация и малкото екскреция на калций с урината са показания за увеличаване на дозата на витамин D. В повечето случаи оптималната доза витамин D е 100 000-150 000 IU/ден. Показани са комбинации от витамин D с дифосфонат (ксидифон) или със сместа на Олбрайт (80 мл от сместа-разтвор на ден в 5 дози). Наличието на груби деформации на скелетната система служи като индикация за ортопедично лечение (обездвижване на крайниците).

Фосфатният диабет във форми I и II има благоприятна прогноза за живот. При възрастни с форма II практически няма скелетни деформации. При постоянно, доживотно лечение с витамин D, прогнозата за живот и нормализиране на минералния метаболизъм във форми III и IV е благоприятна.