Генетични изследвания: показания, методи

През последните години се наблюдава увеличаване на дела на наследствените заболявания в общата структура на заболяванията. В тази връзка ролята на генетичните изследвания в практическата медицина нараства. Без познаване на медицинската генетика е невъзможно да се диагностицират, лекуват и предотвратяват наследствени и вродени заболявания.

Наследствената предразположеност вероятно е присъща на почти всички болести, но степента на нейното развитие варира значително. Ако разгледаме ролята на наследствените фактори при появата на различни заболявания, можем да разграничим следните групи от тях.

• Заболявания, чийто произход е напълно определен от генетични фактори (излагане на патологичен ген); Тази група включва моногенни заболявания, наследяването на които е подчинено на основните правила на законите на Мендел (менделирани болести), а въздействието на външната среда може да засегне само интензивността на определени прояви на патологичния процес (на неговите симптоми).
• Заболявания, чиято поява се определя главно от влиянието на външната среда (инфекции, наранявания и др.); Наследствеността може да повлияе само на някои количествени характеристики на реакцията на организма, да определи особеностите на патологичния процес.
• Заболявания, при които наследствеността е причинно-следствен фактор, но някои проявления на външната среда са необходими за нейното проявление, тяхното наследство не е подчинено на законите на Мендел (не-менструални заболявания); Те се наричат мулти-торични.

Наследствени заболявания

Развитието на всеки индивид е резултат от взаимодействието на генетични и екологични фактори. По време на оплождането се установява набор от човешки гени, които заедно с факторите на околната среда определят характеристиките на развитието. Тялото на гените в тялото се нарича геном. Геномът като цяло е много стабилен, но под влиянието на променящите се условия на околната среда може да има промени в него - мутации.

Основните единици на наследствеността са гени (части от молекулата на ДНК). Механизмът на предаване на наследствена информация се основава на способността на ДНК да се само-дублира (репликация). ДНК съдържа генетичния код (система за записване на информация за местоположението на аминокиселините в протеини, използвайки последователността на подреждането на нуклеотиди в ДНК и информационната РНК), която определя развитието и метаболизма на клетките. Гените се намират в хромозомите, структурните елементи на клетъчното ядро, съдържащи ДНК. Мястото, заемано от ген, се нарича локус. Моногенни заболявания - монолокални, полигенни заболявания (многофакторни) - мултилокус.

Хромозомите (пръчковидни структури, видими в светлинен микроскоп в клетъчни ядра) се състоят от много хиляди гени. При хората, всяка соматична, т.е. Несексуална, клетка съдържа 46 хромозоми, представени от 23 двойки. Една от двойките - половите хромозоми (X и Y) - определя пола на индивида. В ядрата на соматичните клетки при жените има две хромозоми Х, при мъжете - една хромозома Х и една хромозома Y. Хромозомите на мъжете са хетероложни: хромозома Х е по-голям, съдържа много гени, отговорни за определяне както на пола, така и на други признаци на тялото; Y хромозомата е малка, има форма, различна от хромозома X и носи главно гени, определящи мъжкия пол. Клетките съдържат 22 двойки автозоми. Човешките автозомни хромозоми са разделени на 7 групи: А (1, 2, 3 двойки хромозоми), В (4, 5 двойки), С (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12-та двойки, както и хромозома X, сходни по размер с хромозоми 6 и 7), D (13, 14, 15-та двойки), E (16, 17, 18-та двойки) ), F (19-та, 20-та двойки), G (21-ва, 22-та двойки и Y хромозома).

Гените са разположени по дължината на хромозомите линейно и всеки ген заема строго определено място (локус). Гените, които заемат хомоложни локуси, се наричат алелни. Всеки човек има два алела от един и същи ген: по един за всяка хромозома от всяка двойка, с изключение на повечето гени на хромозомите X и Y при мъжете. В случаите, когато едни и същи алели присъстват в хомоложните области на хромозомата, те говорят за хомозиготност, и когато съдържат различни алели от един и същ ген, е обичайно да се говори за хетерозиготичност на този ген. Ако един ген (алел) проявява своя ефект, като присъства само в една хромозома, той се нарича господстващ. Рецесивният ген се проявява само ако присъства и в двата члена на хромозомната двойка (или в единична хромозома X при мъже или жени с Х0 генотип). Ген (и съответстващата му черта) се нарича Х-свързан, ако е разположен върху хромозома X. Всички други гени се наричат автозомални.

Разграничаване между господстващо и рецесивно наследяване. В случая на доминантно наследяване, чертите се проявяват както в хомозиготни, така и в хетерозиготни състояния. В случай на рецесивно наследяване, фенотипни (набор от външни и вътрешни особености на тялото) прояви се наблюдават само в хомозиготно състояние, докато при хетерозиготността им липсват. Възможен е и сексуален доминиращ или рецесивен начин на наследяване; по този начин се наследяват признаци, свързани с гени, разположени върху половите хромозоми.

Когато преобладаващите наследствени заболявания обикновено засягат няколко поколения от едно и също семейство. При рецесивно наследяване латентното хетерозиготно състояние на носителя на мутантния ген може да съществува дълго време в семейството и затова болните деца могат да бъдат родени от здрави родители или дори от семейства, които не са имали заболяването от няколко поколения.

Наследствените заболявания се основават на генни мутации. Разбирането на мутациите е невъзможно без съвременно разбиране на термина "ген". Понастоящем, геномът се разглежда като мултигеномна симбиотична конструкция, състояща се от задължителни и незадължителни елементи. В основата на облигатните елементи се крият структурни локуси (гени), чийто брой и местоположение в генома са доста постоянни. Структурните гени представляват приблизително 10-15% от генома. Терминът "ген" включва транскрибиран регион: екзони (действителната кодираща област) и интрони (некодиращ регион, който разделя екзоните); и фланкиращи последователности - лидер, предшестващ началото на гена, и нетранслиран регион на опашката. Незадължителните елементи (85-90% от целия геном) са ДНК, която не носи информация за аминокиселинната последователност на протеините и не е строго необходима. Тази ДНК може да участва в регулирането на генната експресия, да изпълнява структурни функции, да повишава точността на хомоложното чифтосване и рекомбинация и да допринася за успешното репликиране на ДНК. Доказано е участието на избираеми елементи в наследственото предаване на героите и формирането на мутационна променливост. Такава сложна структура на генома определя разнообразието на генни мутации.

В най-широк смисъл, мутацията е стабилна, наследена промяна в ДНК. Мутациите могат да бъдат придружени от промени в структурата на хромозомите, които се виждат по време на микроскопията: делеция - загуба на част от хромозома; дублиране - удвояване на хромозомния участък, вмъкване (инверсия) - разкъсване на хромозомния участък, неговото завъртане на 180 ° и прикрепване към мястото на скъсване; транслокация - разделяне на част от една хромозома и нейната привързаност към друга. Такива мутации имат най-голям увреждащ ефект. В други случаи мутациите могат да включват заместването на един от пуриновите или пиримидиновите нуклеотиди на единичен ген (точкова мутация). Тези мутации включват: миссенс мутации (мутации с промяна в значението) - заместване на нуклеотиди в кодони с фенотипни прояви; безсмислени мутации (безсмислени) - нуклеотидни замествания, при които се образуват терминиращи кодони, в резултат на което синтеза на протеина, кодиран от гена, се прекъсва преждевременно; мутациите на сплайсинг са замествания на нуклеотиди при свързването на екзони и интрони, което води до синтез на разширени протеинови молекули.

Относително наскоро е идентифициран нов клас мутации - динамични мутации или мутации на разширение, свързани с нестабилност на броя на тринуклеотидните повторения във функционално значими части от гени. Много тринуклеотидни повторения, локализирани в транскрибирани или регулаторни области на гените, се характеризират с висока степен на вариабилност на популацията, в рамките на която не се наблюдават фенотипни нарушения (т.е. Заболяването не се развива). Едно заболяване се развива само когато броят на повторенията в тези обекти надвишава определено критично ниво. Такива мутации не се наследяват според закона на Мендел.

По този начин наследствените заболявания са заболявания, причинени от увреждане на клетъчния геном, които могат да засегнат целия геном, отделните хромозоми и да причинят хромозомни заболявания, или да засегнат отделни гени и да причинят генни заболявания.

Всички наследствени заболявания могат да бъдат разделени на три големи групи:

• моногенна;
• полигенни или многофакторни, в които взаимодействат мутации на няколко гена и негенетични фактори;
• хромозомни аномалии или аномалии в структурата или броя на хромозомите.

Заболяванията, принадлежащи към първите две групи, често се наричат генетични, а третата - хромозомни.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Класификация на наследствените заболявания

Хромозом	Моногенна	Многофакторно (полигенно)
Аномалии на броя на половите хромозоми: - синдром на Шерешевски-Търнър; - синдром на Клайнфелтер; - синдром на тризомия Х; - Синдром 47, XYY Autosome: - Синдром на Даун; - синдром на Edwards; - синдром на Патау; - частична тризомия 22 Структурни аномалии на хромозомите: Синдром на котешки плач; 4p делеционен синдром; Синдроми на микроделеция на съседни гени	Автозомно dominantnye: Синдром на Марфан; болест на von Willebrand; Анемия Минковского-Шоффара и др Автозомно рецесивен: - фенилкетонурия; - галактоземия; - муковисцидоза и др. X-свързан рецесивен: Хемофилия А и В; Миопатия Дюшена; И други Х-свързано доминиране: - Рахит, устойчив на витамин D; - кафяв цвят Зъбни емайли и др.	ЦНС: някои форми на епилепсия, шизофрения и др. Сърдечно-съдова система: ревматизъм, хипертонична болест, атеросклероза и др. Кожа: атопичен дерматит, псориазис и др. Дихателна система: бронхиална астма, алергичен алвеолит и др. Уринарната система: уролитиаза, енуреза и др. Храносмилателната система: пептична язва, улцерозен колит и др.

Хромозомните заболявания могат да бъдат причинени от количествени хромозомни аномалии (геномни мутации), както и от структурни хромозомни аномалии (хромозомни аберации). Клинично почти всички хромозомни заболявания се проявяват като нарушено интелектуално развитие и множествени вродени малформации, често несъвместими с живота.

Моногенните заболявания се развиват в резултат на увреждане на отделните гени. Повечето от наследствените метаболитни заболявания (фенилкетонурия, галактоземия, мукополизахаридози, кистозна фиброза, адреногенитален синдром, гликогеноза и др.) Принадлежат към моногенни заболявания. Моногенните заболявания се наследяват според законите на Мендел и могат да се разделят на автозомно-доминантни, автозомно-рецесивни и свързани с хромозома X по типа на наследяване.

Многофакторните заболявания са полигенни, тъй като тяхното развитие изисква влиянието на определени фактори на околната среда. Общите симптоми на мултифакторни заболявания са следните.

• Висока честота сред населението.
• Явен клиничен полиморфизъм.
• Приликата на клиничните прояви на пробанда и близките.
• Разлики във възрастта и пола.
• По-ранно начало и известно усилване на клиничните прояви в низходящите поколения.
• Променлива терапевтична ефикасност на лекарствата.
• Приликата на клиничните и други прояви на заболяването в близкото семейство и пробанда (коефициентът на наследственост за мултифакторни заболявания надвишава 50-60%).
• Несъответствието между законите на наследството и законите на Мендел.

За клиничната практика е важно да се разбере същността на термина "вродени малформации", който може да бъде единичен или множествен, наследствен или спорадичен. Наследствените заболявания не могат да се припишат на тези вродени заболявания, които възникват в критични периоди на ембриогенезата под влияние на неблагоприятни фактори на околната среда (физични, химически, биологични и др.) И не се наследяват. Пример за такава патология могат да бъдат вродени сърдечни дефекти, които често са причинени от патологични ефекти по време на полагането на сърцето (I триместър на бременността), например вирусна инфекция, тропична към тъканите на развиващото се сърце; алкохолен синдром на плода, необичайно развитие на крайниците, ушите, бъбреците, храносмилателния тракт и др. В такива случаи генетичните фактори формират само наследствена предразположеност или повишена чувствителност към действието на определени фактори на околната среда. Според СЗО аномалиите в развитието са налице при 2,5% от всички новородени; 1,5% от тях са причинени от действието на неблагоприятни екзогенни фактори по време на бременност, а останалите са предимно генетични. Разликата между наследствени и вродени заболявания, които не са наследени, е от голямо практическо значение за прогнозиране на потомството в дадено семейство.

[8], [9], [10], [11]

Методи за диагностика на наследствени заболявания

В момента практическата медицина има цял арсенал от диагностични методи, които позволяват да се идентифицират наследствени заболявания с определена вероятност. Диагностичната чувствителност и специфичност на тези методи са различни - някои позволяват само да се предположи наличието на болестта, други с голяма точност идентифицират мутации, лежащи в основата на заболяването или определящи особеностите на неговия курс.

[12], [13], [14], [15], [16]

Цитогенетични методи

За диагностициране на хромозомни заболявания се използват цитогенетични методи за изследване. Те включват:

• изследване на секс хроматин - определяне на Х- и Y-хроматин;
• кариотипиране (кариотип - комбинация от клетъчни хромозоми) - определяне на броя и структурата на хромозомите с цел диагностициране на хромозомни заболявания (геномни мутации и хромозомни аберации).

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]