Болест на Фабри

Болест на Фабри (синоними: болест на Фабри (синдром), болест на Андерсън, дифузен ангиокератом) е сфинголипидоза, причинена от дефицит на алфа-галактозидаза А, която причинява ангиокератоми, акропарестезия, непрозрачност на роговицата, повтарящи се епизоди на треска до фебрилни нива и бъбречна или сърдечна недостатъчност.

Дефицитът на алфа-галактозидаза А (церамидаза) води до нарушаване на разцепването на алфа-галактозила от молекулата на керамида. Заболяването се предава рецесивно, свързано с Х хромозомата, като дефектът е локализиран на Xq22. Не са установени етнически особености на заболяването. Резултатът от ензимния дефект е натрупването на неразцепен три- и дихексозилцерамид, главно в сърдечния мускул и бъбреците, както и в съдовия ендотел, хипофизната жлеза, невроните на мозъчния ствол, диенцефалната област, нервните плексуси на стомашно-чревния тракт и скелетните мускули.

[ 1 ]

Симптоми на болестта на Фарби

Заболяването обикновено се проявява при деца от една до 10 години, евентуално при възрастни и рядко в ранна детска възраст. Първите симптоми на заболяването обикновено са болка и парене в ръцете и краката (парестезия), появяващи се в пре- или пубертетния период, които могат да се засилят при контакт с горещо (например гореща вода) и се провокират от физическо натоварване, слабост, умора, болки в крайниците, намалено изпотяване, необяснима протеинурия, треска и малки лилави елементи по кожата. Макуло-папулозните обриви (ангиокератоми) се локализират по седалището, в областта на пъпа, ингвиналната област, в областта на устните и пръстите. Децата често имат вегетативни нарушения с вазомоторни нарушения до изразена ортостатична хипотония. Приблизително 1/3 от децата с болестта на Фабри имат ставен синдром, наподобяващ ревматичен. С напредването на заболяването се появяват или увеличават мускулни болки и умора, намалява зрението (увреждане на съдовете на ретината, катаракта), появяват се признаци на увреждане на сърдечно-съдовата система и бъбреците, повишава се кръвното налягане и до 30-40-годишна възраст се развива сърдечна и/или бъбречна недостатъчност.

Сърдечно-съдовите увреждания при болестта на Фабри се характеризират с разнообразни прояви и често определят прогнозата на заболяването: могат да се наблюдават хипертрофична кардиомиопатия, клапна дисфункция, нарушения на сърдечния ритъм и проводимост, тромбоемболични прояви и реноваскуларна хипертония.

Болката при болестта на Фабри може да бъде под формата на „кризи“, под формата на пристъпи на интензивна, мъчителна, пареща болка в ръцете и краката и ирадиираща към други части на тялото, продължаваща от няколко минути до няколко дни, треска, каузалгия и повишена СУЕ.

Ангиокератомите имат вид на точковиден, кератинизиран, съдов обрив, с диаметър не повече от няколко милиметра, който се локализира в областта на пъпа, по коленете, лактите, т.е. там, където кожата е подложена на най-голямо разтягане. При кожни биопсии при болестта на Фабри се откриват оток и мукоидно подуване на стените на кожните съдове, изразени телеангиектазии, дегенерация и смърт на ендотелиоцити, компенсаторна пролиферация на перицити и хиперплазия на мастоцити. На ултраструктурно ниво се открива трансформация на ендотелиоцити и перицити в депоцити поради натрупване в цитоплазмата на големи специфични полиморфни гранули с различна електронна плътност с фина правилна набраздяемост, патогномонични за болестта на Фабри. Комплексът от изброените структурни промени може да се интерпретира като проява на системна васкулопатия. Най-често ангиокератомите се появяват в юношеска възраст и в някои случаи могат да бъдат първата проява на заболяването.

Един от първите симптоми може да бъде и характерен симптом на роговицата под формата на звезда, разкрит с помощта на процепна лампа и не засягащ зрителната острота.

Хипертрофичната кардиомиопатия при болестта на Фабри най-често е необструктивна симетрична, по-рядко - обструктивна или апикална. В някои случаи хипертрофичната кардиомиопатия при юноши може да се прояви изолирано без ангиокератоза и протеинурия. Болест на Фабри може да се подозира в случаи на неясна кардиомегалия с комбинация от скъсен PR интервал (по-малък или равен на 0,12 s), високо напрежение на камерния комплекс в левите гръдни отвеждания и гигантски отрицателни Т вълни. В случай на вазоренална хипертония, миокардната хипертрофия, заедно със специфична лезия (натрупване на гликолипиди), е свързана с персистираща артериална хипертония и причинява левокамерна недостатъчност. При прекомерна хипертрофия на междукамерната преграда (обикновено повече от 20 mm) се развива обструктивна форма на хипертрофична кардиопатия.

Ехокардиографското изследване разкрива миокардно уплътняване с „гранулирани“ включвания, хипертрофия на междукамерната преграда и задната стена на лявата камера. Миокардната сцинтиграфия с TL-201 разкрива увеличение на навлизането на изотопи в миокарда, предимно във върха на сърцето, причинено от отлагането на гликосфинголипиди и регистрирано още преди развитието на очевидна сърдечна хипертрофия. Светлинната микроскопия на ендомиокардна биопсия на дясната камера разкрива вакуолизация на цитоплазмата, а електронната микроскопия разкрива електронно-плътни миелиноподобни отлагания.

Клапната дисфункция най-често се проявява като аортна недостатъчност, свързана с отлагане на фосфолипидни отлагания в клапната строма или, по-рядко, поради разширяване на аортния корен.

Приблизително 50% от пациентите имат пролапс на митралната клапа в комбинация с аортна дилатация и латентна кардиомиопатия.

Нарушенията на сърдечния ритъм и проводимост се проявяват с различни варианти на хетеротопни аритмии и блокове и са свързани с увреждане на синусовите и атриовентрикуларните възли. Възможна е слабост на синусовия възел, проявяваща се с патологична брадикардия, предсърдно мъждене/трептене, напречен атриовентрикуларен блок и тяхната комбинация. Слабостта на синусовите и атриовентрикуларните възли е в основата на синдрома на внезапна смърт при пациенти с болест на Фабри.

Тромбоемболичните нарушения са свързани с повишена тромбоцитна агрегация и високи нива на бета-тромбоглобулини в кръвната плазма. Дълбоката периферна венозна тромбоза и тромбоемболията на порталната система в белодробната артериална система са по-чести.

Бъбречната дисфункция, свързана предимно с отлагането на гликолипиди в ендотела на бъбречните гломерули, се проявява с артериална хипертония, протеинурия и последващо развитие на хронична бъбречна недостатъчност.

Често при болестта на Фабри се появява коремна болка след хранене, гадене и диария.

Диагностика на болестта на Фабри

Диагнозата при мъжете е клинична, базирана на наличието на типични кожни лезии (ангиокератоми) в долната част на торса, както и характерни признаци на периферна невропатия (причиняваща пареща болка в крайниците), непрозрачност на роговицата и повтарящи се епизоди на треска до фебрилни нива. Смъртта настъпва поради бъбречна недостатъчност или сърдечни или мозъчни усложнения от хипертония или други съдови лезии. Хетерозиготните жени обикновено са клинично асимптоматични, но могат да имат лека форма на заболяването, често характеризираща се с непрозрачност на роговицата.

Диагнозата се основава на изследване за галактозидазна активност, или пренатално в амниоцити или хорионни въси, или постнатално в серум или левкоцити.

Най-достъпният метод за диагностициране на болестта на Фабри е определянето на алфа-галактозидазна активност в левкоцити или култивирани кожни фибробласти. Изследването на биопсичен материал, включително кожа и бъбреци, също е от диагностично значение. Пренаталната диагностика на заболяването е възможна чрез определяне на алфа-галактозидазна активност в култивирани клетки, получени от околоплодна течност.

[ 2 ]

Лечение на болестта на Фабри

Най-обещаващата терапия към днешна дата е заместителната терапия с рекомбинантна човешка алфа-галактозидаза А, която се прилага интравенозно веднъж на всеки две седмици. Доказана е значителна ефективност на лекарството, която се изразява както в намаляване (до пълно изчезване) на отлагането на гликолипиди в съдовия ендотел, така и в намаляване на тежестта на клиничните прояви на заболяването. Лечението с Fabrazyme се допълва от предписването на симптоматични средства, но ако е невъзможно да се използва това лекарство, симптоматичната терапия става основна и се определя от естеството на клиничните прояви при конкретния пациент. Бъбречната трансплантация е ефективна при лечението на бъбречна недостатъчност.