Синдром на Нелсън

Синдромът на Нелсън е заболяване, характеризиращо се с хронична надбъбречна недостатъчност, хиперпигментация на кожата, лигавиците и наличието на тумор на хипофизата. Това се случва след отстраняване на надбъбречните жлези по време на болестта на Итенко-Кушинг.

Заболяването е кръстен на Нелсън научих, че за първи път през 1958 г., заедно със служители на описаните пациенти, които са имали 3 години след двустранно адреналектомията за болестта на Кушинг се развива по-хромофобни аденом на хипофизата.

[1], [2], [3],

Причини синдром на Нелсън

След отстраняване на надбъбречната от патогенетична верига адренокортикална функция създава условия за по-дълбоки нередности в хипоталамо-хипофизната система (циркадианния ритъм на секрецията на хормони и механизъм за обратна връзка), при което, когато нивото синдром АСТН Nelson е винаги по-висока от тази на пациенти с болестта Itsenko- Кушинг, и е монотонна през целия ден, прилагане на високи дози дексаметазон не води до нормализиране на нивото на АКТХ.

Трябва да се подчертае, че развитието на синдрома се проявява само при част от пациентите, подложени на двустранна обща адрелелектомия.

Повечето изследователи смятат, че болестта на Кушинг и синдром на Нелсън има само един патологичен процес в хипофизната жлеза, но с различни етапи на заболявания на хипоталамус-хипофиза система. След двустранна адреналектомия прогресивно общо увеличение на АСТН секреция показва хиперпластични хипофизата и в процеса на оформяне на микро- и makrokortikotropinom (или kortikomelanotropinom). Показано е, че рецепторите на туморите на хипофизата губят своята специфичност, техните функции не са автономни и зависят от хипоталамуса или централната регулация. Това се потвърждава от факта, че в отговор на неспецифични стимулатори, като например thyroliberine и метоклопрамид, може да се получи при пациенти със синдром на АСТН хиперсекреция Нелсън. Специфични стимулатори на секрецията на АСТН, вазопресин и инсулин хипогликемия когато синдром Nelson значително повишаване на нивото на АСТН, хипогликемия на АСТН разкрива значителни резерви - по-висока, отколкото с болестта на Кушинг. Това показва, че рецепторите не функционират в нормална тъкан хипофизата, присъстваща в неговите АСТН производство на тумори, соматостатин и по този начин не засягат секрецията на АСТН в здрав човек, намалява секрецията при пациенти със синдром на Nelson.

[4], [5], [6], [7], [8]

Патогенеза

Синдром патогенезата е пряко свързана с повишено производство на АСТН от хипофизата, extraadrenal неговия ефект върху меланоцитите и други кортикостероиди метаболизъм. Например, когато синдром Nelson АСТН влияе на пигментацията на кожата и лигавиците. Ефект върху меланоцитите, дължащи се на присъствието в молекулата на АСТН аминокиселинни остатъци, чиято секвенция е обща за двете АСТН молекула и молекулата на алфа-MSH. Важна роля в развитието на хипер-пигментация и влияние разпределение на меланоцитите в синдрома на Nelson също принадлежи lipotropina бета и алфа-MSH.

В допълнение към способността за повлияване на пигментацията, ACTH, както е показано в експеримента, има липолитична активност, хипогликемичен ефект, дължащ се на повишена секреция на инсулин. В експерименталните проучвания също така е доказано, че паметта, поведението, условните рефлекси и обучението на експерименталните животни зависят от ACTH или неговите фрагменти.

Влиянието на ACTH върху периферния обмен на кортикостероиди също принадлежи на надбъбречната жлеза ACTH. Назначаване кортикотрОпинови здравите хора се съпровожда с повишаване на процента на кортизол метаболизъм, алдостерон, деоксикортикостерон. Пациенти със синдром на АСТН Nelson намалява свързването на кортизол и неговите метаболити и ускорява времето на полуживот на кортикостероиди и участва в преразпределението на стероиди в организма. Под въздействието на ACTH скоростта на образуване на метаболити с глюкуронова киселина намалява и се увеличава със сярна киселина. Процентът на превръщане на кортизола в 6-бета-оксикортизол също се увеличава и полуживотът на кортизола се намалява. Така extraadrenal ефект на АСТН, което води до ускорено метаболизъм на глюкокортикоидния и минералкортикоидни хормони, обяснява повишена нужда при пациенти със синдрома на Nelson в синтетични аналози на хормони за компенсиране на надбъбречна недостатъчност.

Образуването на тестисите, paratestikulyarnyh paraovarialnyh тумори и също е пряко свързано с действието на CRF в extraadrenal синдром Nelson. Развитието на неопластичния процес възниква в резултат на продължително стимулиране на ACTH върху стероид-секретиращите клетки на половите жлези. В паратектикуларния тумор се открива секреция на кортизол, която се контролира от ACTH. Намаляването на нивото на ципрофицерин води до намаляване на производството на кортизол. Пароавариалният тумор причинява вирусен синдром при пациента поради синтеза на андрогени, главно тестостерон. Нива на тестостерон в зависимост от степента на секреция на АСТН: на дексаметазон намалява и се увеличава с екзогенен приложение хормон. Тумори половите жлези, тестисите и яйчниците при синдром Nelson други клинични прояви и синтеза на хормони от туморите на половите жлези при пациенти с вродена надбъбречна хиперплазия, дължащи се на хиперсекреция на АСТН удължено.

Натрупаните данни за ефекта на различни вещества върху кортикотропните клетки предполагат, че функционалната активност на туморите на хипофизата при пациенти със синдром на Нелсън се определя от хипоталамусни и централни влияния.

Аутопсия

При синдрома на Нелсън 90% от пациентите имат хромофобен аденом на хипофизната жлеза, която почти не се различава в структурата от тумори, които се появяват при болестта на Itenko-Cushing. Единствената разлика е липсата в аденохипофизата на клетките на Круков, характерна за хиперкортика. Недиференцирани аденоми с мукоидни клетки също са описани. Използването на съвременни методи - електронна микроскопия и имунохистохимия - показа, че и двата вида тумори се състоят от кортикотропни клетки. При светлинна микроскопия се откриват главно звездни клетки; техните ядра са добре изразени. Клетките образуват нишки, заобиколени от капиляри. Електронната микроскопия разкрива главно туморни кортикотропи с изразен Golgi апарат, множество малки митохондрии, често с неправилна форма. Лизозомите се откриват в много клетки. При синдрома на Нелсън, повечето кортикотропини са доброкачествени, злокачествени са редки.

[9], [10], [11]

Симптоми синдром на Нелсън

Клиничните прояви на синдром Nelson се състоят от следните симптоми: прогресивна хиперпигментация на кожата, хронична надбъбречна недостатъчност, АСТН производство на тумор на хипофизата - kortikotropinomy, очни и неврологични разстройства. Синдромът се развива при пациенти с BIC в различни интервали от време след двустранна обща адренелектомия от няколко месеца до 20 години. Обикновено синдромът се появява в ранна възраст в продължение на 6 години след операцията.

Хиперпигментацията на кожата е патогномоничен симптом на синдрома на Нелсън. Най-често това е първият признак на заболяване, а понякога и по-дълго време остана единствената проява на заболяването (с бавнорастящи хипофизата микроаденоми). Разпределението на пигмента в кожата се извършва по същия начин както при болестта на Адисон. Показателно е боядисан цвят на кожата слънчево изгаряне на откритите части на тялото и на приземния триенето: лицето, шията, ръцете, на колан, в аксиларни региони. Това е характерно оцветяване на лигавиците на устната кухина и ануса като петна. Маркираното пигментация се отбелязва при постоперативните конци. Развитието на мелазма при синдрома на Нелсън зависи от секрецията на ACTH и бета-липотропин. Съществува връзка между степента на мелазма и съдържанието на ACTH в плазмата. При пациенти с черен цвят на кожата и тъмно лилав цвят на лигавиците, съдържанието на ACTH е повече от 1000 ng / ml. Хиперпигментация изразява само в места и постоперативна разгорещяват шевовете, придружени от увеличение на ACTH до 300 мг / мл. Melasma със синдром на Нелсън може да бъде значително намален на фона на адекватна заместителна терапия с кортикостероиди и засили на фона на декомпенсация. Без лечение, насочена към намаляване на отделителната дейност на освобождаването на хипофизната на АКТХ и ги нормализира, хиперпигментация продължава.

Адреналната недостатъчност при синдрома на Нелсън се характеризира с нестабилен курс. Пациентите се нуждаят от големи дози глюко- и минералкортикоиди. Необходимостта от големи дози хормони за компенсиране на метаболитни процеси, свързани с повишена деградация въведена от синтетични хормони под влиянието на АСТН хиперсекреция kortikotropinomy. Надбъбречна недостатъчност при синдром на Нелсън бяха значително по-вероятно dekompensiruetsya без видима причина и е придружена от развитието на малки и големи кризи. При малки кризи пациентите страдат от слабост, влошаване на апетита, болки в ставите и понижаване на кръвното налягане. Големите кризи могат да се появят внезапно: там са гадене, повръщане, диария, коремна болка, тежка слабост, изострени болки в мускулите и ставите. Артериалното налягане намалява, температурата на тялото понякога се повишава до 39 градуса, има тахикардия.

С кризата на надбъбречната недостатъчност при пациенти със синдром на Нелсън, кръвното налягане може да не намалява, а да се увеличава. Ако коремните симптоми преобладават по време на криза, те могат да се разглеждат като развитие на "остър корем". Това води до диагностични грешки и неправилни тактики за лечение. Повишеното или нормалното кръвно налягане, открито по време на криза при пациенти със синдром на Нелсън, понякога води до диагностична грешка и неправилна медицинска тактика. Хидрокортизон ацетат и деоксикортикостерон (докс) Парентералното заместителна терапия бързо премахва симптоми на "остър корем", води до нормализиране на кръвно налягане и помага да се избегнат ненужни хирургични интервенции.

При синдрома на Нелсън съществуват неврологични симптоми, характерни за пациенти с кортикотропином, който има прогресивен растеж и се простира отвъд турското седло. Най-характерният е хиазиматичният синдром. В същото време се развива биотемпорална хемианопия и първична атрофия на оптични нерви с различна степен на тежест. В някои случаи, хормоналната хемианопия се появява и при ендосиларните аденоми поради нарушения кръвен поток в хиазмата. По-късно се развиват промени в фонда, които се изразяват под формата на атрофия на зърната на оптичните нерви. В резултат на това зрителната острота намалява и понякога се наблюдава пълна загуба.

Neuropsychiatric променя характерен синдром Nelson, свързани както със състоянието на надбъбречна недостатъчност компенсация и големината и местоположението на тумора и повишено ниво хипофиза АСТН. Резултатите от неврологично изследване на 25 пациенти със синдрома на Nelson в клиниката на Института по експериментална ендокринология и хормон Chemistry (IIEiHG) овни Мед др. VM Prikhozhan допусна да отбележи няколко клинични признака. В психо-неврологичния статус на пациенти със синдром на Nelson в контраст с контролната група на пациенти след двустранно общо адреналектомия беше установено увеличаване astenofobicheskogo и astenodepressivnyh синдроми, както и появата на невротични симптоми. Много от пациентите на фона на синдром на Нелсън настъпили тежки емоционална нестабилност, намалено настроение фон, тревожност, подозрителност.

При кортикотропин, който причинява синдрома на Нелсън, са възможни спонтанни кръвоизливи за тумора. В резултат на туморния инфаркт се открива намаляване или нормализиране на секрецията на ACTH. Не бяха открити нарушения на секрецията на други тропични хормони. Когато кръвоизлив в пациенти с тумор на хипофизата произлезли от неврологични симптоми тип офталмоплегия (едностранна околомоторна нерв парализа) и тежка надбъбречна недостатъчност. Увеличаването на дозата на хидрокортизон и Dox доведе до нормализиране на функцията на околомоторна нерв, птоза изчезването и намаляването на мелазма на.

Когато туморът достигне голям размер, пациентите имат неврологични симптоми на заболяването, в зависимост от посоката на растежа на тумора. По време на антиселерната пролиферация се откриват петна и психични разстройства, паразилимални лезии на III, IV, V и VI двойки на черепните нерви. С нарастването на тумора нагоре в кухината на третата камера се наблюдават общи мозъчни симптоми.

Изследването на мозъчната електрическа активност при пациенти със синдрома на Нелсън извършва в болница IEEiHG RAM памети старши изследовател GM Френкел. Динамика на електроенцефалограми са проследени в продължение на 6-10 години в 14 пациенти с хипофизната Кушинг преди и след появата на тяхното синдром Нелсън. На 11 пациенти са установени тумори на хипофизата. Синдромът на Нелсън е диагностициран 2-9 години след отстраняването на надбъбречните жлези. Преди операцията и 0.5-2 години по-късно бе наблюдавана изразена алфа активност върху ЕЕГ със слаба реакция към светлинни и звукови стимули. Проследяване на динамиката на ЕЕГ в продължение на 9 години, се установява, че по-голямата част от пациентите с постоперативна синдром Nelson ЕЕГ функции появи, което показва повишена активност на хипоталамуса, преди рентгеновото разкрива тумор на хипофизата. Записите в този период се отчитат висока амплитуда алфа ритъм, облъчване на всички клиенти, понякога под формата на битовете. Когато туморът се увеличи по размер, специфичните записи се появяват под формата на 6-ватови разряди, по-изразени в предните изводи. Данните за увеличението в мозъка електрическа активност при пациенти със синдром на Nelson се потвърждава от факта, че прекъсването на "обратна връзка", се случва, когато отстраняването на надбъбречните жлези при пациенти с болестта на Кушинг, което води до неконтролирано нарастване на активността на хипоталамо-хипофизната система. Синдром Nelson диагноза извършва въз основа на поява при пациенти след двустранна адреналектомия общо кожата хиперпигментация, лабилна nadpochechnikovoynedostatochnosti поток променя Sella структура и откриване на високо съдържание на АСТН в плазмата. Диспансери динамично наблюдение на пациенти с хипофизната Кушинг, претърпява отстраняване на надбъбречните жлези, което позволява ранно да разпознае синдром Нелсън.

Един ранен признак на мелазма може да бъде увеличена пигментация в областта на шията като "огърлица", а симптом "мръсни колена" пигмент отлагане в пост-хирургични конци.

Нестабилният курс на надбъбречна недостатъчност е характерен за повечето пациенти със синдрома на Нелсън. Необходими са големи дози глюко- и минералкортикоиди за компенсиране на метаболитните процеси. Периодът на възстановяване от различни интеркурентни заболявания е по-дълъг и по-тежък, отколкото при пациенти след отстраняване на надбъбречната жлеза без синдром на Нелсън. Като трудност в компенсация на надбъбречна недостатъчност, повишена нужда от минералкортикоидни хормони са признаци на синдрома на Nelson при пациенти след адреналектомия за болестта на Кушинг.

Диагностика синдром на Нелсън

Важен критерий при диагностицирането на синдрома на Нелсън е определянето на ACTH в плазмата. Увеличаването на нивото си сутрин и през нощта е по-високо от 200 pg / ml, което е характерно за развитието на кортикотропинома.

Диагнозата на тумор на хипофизата при синдрома на Нелсън е трудна. Кортикотропиномите често са микроаденоми и за дълго време, намиращи се в турското седло, не пречат на структурата му. С малки аденоми на хипофизната жлеза при синдрома на Нелсън, турското седло е в горната граница на нормата или леко се увеличава. В тези случаи, неговото подробно проучване на страничните рентгенографии и kraniogramme пряко увеличаване и томографско изследване позволява да се признае, ранните симптоми на тумори на хипофизата. Диагнозата на развития и голям аденом на хипофизната жлеза не е трудна. Развиващият се аденом на хипофизната жлеза обикновено се характеризира с увеличаване на размера на турското седло, изправяне, изтъняване или унищожаване на стените. Унищожаването на клинообразните процеси, задълбочаването на дъното на седлото, показват нарастващ тумор на хипофизната жлеза. При големия тумор има увеличение на входа на турското седло, съкращаване на клиновидните процеси, т.е. Се появяват симптоми, които са характерни за супра-, пред-, ретро- и вътрешно-мембранно разположение на тумора. При прилагането на допълнителни техники (томография в pneumoencephalography, кавернозен синус венография и компютърна томография ), могат да се получат по-точни данни за състоянието и местоположението на Sella хипофизни тумори отвъд.

При диагностицирането на синдрома на Нелсън са от голямо значение офталмологичните, неврофизиологичните и неврологичните изследвания на пациентите. Промените в основата, нарушеното странично зрение, намалената тежест до пълна загуба, птозата на горните клепачи са характерни за пациентите със синдром на Нелсън. Степента на зрително увреждане е важен фактор при избора на адекватна терапия. Електроенцефалографските изследвания могат в някои случаи да спомогнат за ранната диагностика на синдрома на Нелсън.

[12], [13]

Диференциална диагноза

При синдрома на Нелсън трябва да се направи диагноза с синдрома на Itenko-Cushing, причинен от ектопичен тумор, секретиращ ACTH. Тези тумори, както не-ендокринната система, така и ендокринните жлези, произвеждат ACTH, което води до хиперплазия на надбъбречната кора и развитие на синдрома на Итенко-Кушинг. Често ектопичните тумори са малки по размер и тяхното местоположение трудно се диагностицира. Синдромът на Itenko-Cushing в извънматочен тумор е придружен от хиперпигментация на кожата и продължава с тежка клиника за хиперкортизъм. Състоянието на пациентите след отстраняване на надбъбречната жлеза се подобрява. Но нараства растежът на тумора, ектопичен във всеки орган, съдържанието на ACTH се увеличава и хиперпигментацията се увеличава.

Особено трудно е диференциалната диагноза между синдрома на Нелсън и извънматочния тумор след двустранна адренелектомия, ако няма достатъчно данни за тумор на хипофизата. В тези случаи трябва да се направи задълбочен клиничен и компютърен преглед, за да се намери местонахождението на извънматочния тумор. Най-често тези тумори се намират в бронхите, медиастинума (тимома, хемодектомията), панкреаса и щитовидната жлеза.

АССТ плазменото съдържание в ектопичните тумори, възникващи от синдрома на Itenko-Cushing, е увеличено до същата степен, както при синдрома на Нелсън.

Лечение синдром на Нелсън

Лечението на синдрома на Нелсън е насочено към компенсиране на хроничната надбъбречна недостатъчност и засягане на хипоталамо-хипофизната система. За лечение на синдрома се използват различни методи, които потискат секрецията на ACTH и предотвратяват растежа и развитието на кортикотропинома. Представени са медицинско лечение, лъчение на хипофизната жлеза и хирургично отстраняване на тумора.

На лекарствата, използвани в лекарствена терапия, има потискащ ефект върху секрецията на АСТН серотонин блокер - ципрохептадин, допамин секреция стимулатор - бромокриптин и Konvuleks (натриев валпроат), който потиска производството на АСТН чрез повишаване синтеза на гама-аминомаслена киселина (GABA) в хипоталамуса.

При радиационните методи за лечение в момента се използват различни видове дистанционно облъчване, както и интерстициални. Първият включва облъчване с гама лъчи, протонен лъч. Интерстициалният метод постига частично унищожаване на хипофизната жлеза чрез използване на различни радиоактивни източници, ⁹⁰ It или ¹⁹⁸ Au, които се инжектират директно в хипофизната жлеза.

Медикаментозната и лъчева терапия се използва при лечението на пациенти с тумор на хипофизата, който не се простира извън турското седло и не се използва за по-големи тумори. В допълнение, индикациите за лекарствена и лъчева терапия са рецидиви или частичен терапевтичен ефект на хирургичния метод на лечение. Облъчването с протонен лъч води до намаляване на пигментацията и намаляване на секрецията на ACTH. Въвеждането на ⁹⁰ It или ¹⁹⁸ Au в кухината на турското седло дава положителни резултати при всички пациенти от контролната група, състояща се от 8 души.

В клиниката IEEiHHII RAMS 29 пациенти със синдром на Нелсън са облъчени с гама лъчи при доза 45-50 Gy. След 4-8 месеца, 23 от тях показват намаляване на хиперпигментацията на кожата и 3 меланодерма напълно изчезнали. Важно отражение на положителния ефект от облъчването е отстраняването на тежкия лабилен курс на надбъбречната недостатъчност, характерен за нелекувания синдром на Нелсън. При останалите трима пациенти, при отсъствие на ефекта от лечението, се наблюдава допълнително прогресивно нарастване на тумора на хипофизата.

Оперативен метод за отстраняване на кортикотропин се използва както при микроаденоми, така и при големи тумори. Напоследък е широко разпространен метод за микрохирургична интервенция с транссфеноиден достъп. Този метод се използва за разрастване на тумори. При големите, инвазивни, нарастващи тумори на хипофизната жлеза пациентите със синдром на Нелсън използват трансграничен достъп. Резултатите от хирургичното лечение с малки тумори са по-добри от тези с аденоми с общ растеж. Независимо от факта, че микрохирургичната техника осигурява в повечето случаи пълното отстраняване на патологичната тъкан, след прилагането на оперативния метод, има рецидиви на заболяването.

Често при лечението на синдрома на Нелсън е необходимо комбинирано лечение. При липса на ремисия на заболяването след радиационна терапия се предписват ципрохептадин, паралод и конвуллекс. Ако не е възможно да се премахне напълно хирургическият тумор, се използват облъчване на хипофизата или лекарства, които подтискат отделянето на ACTH.

Предотвратяване

Повечето автори приемат, че се предотврати развитието на симптоми и големи тумори по-лесно, отколкото лечение синдром Нелсън с разпространени процеси извън седлото. Предварително лъчетерапия на хипофизната жлеза на пациенти с хипофизната Кушинг, според повечето автори, това не пречи на развитието на синдрома. За да се предотврати, независимо от предварително облъчване на хипофизата с болестта на Кушинг след двустранно общо адреналектомията е необходимо да се провежда годишен рентгенографско изследване на седло, зрително поле и съдържанието на АКТХ в кръвната плазма.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Прогноза

Прогнозата за заболяването зависи от динамиката на хипофизния аденом и степента на компенсиране на надбъбречната недостатъчност. С бавното развитие на туморния процес и компенсирането на надбъбречната недостатъчност, състоянието на пациентите за дълго време може да остане задоволително.

Почти всеки има увреждане. Необходимо е да се наблюдават ендокринолозите, невролозите и офталмолозите.

[20], [21], [22],