Невробластом при деца: причини, диагноза, лечение

В детската онкология една от най-честите екстракраниални неоплазми е невробластомът при деца, който се отнася до злокачествени ембрионални тумори от невробласти на невралния гребен, тоест зародишни (незрели) нервни клетки на симпатиковата нервна система. 

Епидемиология

Според статистиката на Международната рискова група за невробластома (INRG), невробластомът представлява около 8% от всички ракови заболявания при деца в световен мащаб и се нарежда на трето място по разпространение след левкемия и мозъчни тумори.

Според други невробластомът представлява около 28% от всички ракови заболявания при кърмачетата. В повече от една трета от случаите невробластома се диагностицира при деца под една година; средната възраст при диагностициране е 19-22 месеца. Повече от 90% от диагностицираните случаи се срещат при деца на възраст от две до пет години (с преобладаване на момчетата); пиковата заболеваемост настъпва на възраст от две до три години, а случаите при деца на възраст над пет години са по-малко от 10%. 

Причини невробластома

Изучавайки причините за невробластома, изследователите стигнаха до заключението, че този тумор при деца възниква поради спорадични генетични мутации по време на ембриогенезата или ранното постнатално развитие. Но какво причинява тези генни промени е неизвестно, тъй като не е установено влияние на тератогенни фактори на околната среда. 

Такива тумори могат да се появят навсякъде, включително медиастинума, шията, корема, надбъбречните жлези, бъбреците, гръбначния стълб, таза.

В редки случаи невробластомът при кърмачета може да се дължи на наследствена мутация. По-специално, мутация в гена на мембранния протеин CD246 на хромозома 2, ензима ALK тирозин киназа, който осигурява междуклетъчни комуникации и играе важна роля във функционирането на нервната система; в гена на протеина PHOX2B (на хромозома 4), който участва в узряването на нервните клетки. 

Невробластомът може също да бъде свързан с  неврофиброматоза тип  1 при деца,  синдром на Beckwith-Wiedemann  и хиперинсулинемична хипогликемия (панкреатична незидиобластоза). 

Рискови фактори

Към днешна дата наследствеността се признава като рискови фактори за развитие на невробластома при деца - наличието на този тумор в фамилна анамнеза, както и вродени аномалии, свързани с генни мутации по време на феталното развитие. Това е особено вярно в случаите на развитие на няколко неоплазми в различни органи.

Нито един от екзогенните фактори, които увеличават риска от този тумор, не е идентифициран от изследователите.

Патогенеза

Механизмът на развитие на невробластоми се дължи на нарушена диференциация и узряване на клетките на нервния гребен - двустранни клетъчни линии, които се образуват по ръбовете на невралната тръба от ектодермалния зародишния слой на човешкия ембрион. Тези клетки мигрират (преместват) и се диференцират в много типове клетки: сензорни и автономни неврони, невроендокринни и надбъбречни клетки на медулата, черепно-лицеви хрущялни и костни клетки и пигментни клетки. 

При невробластома мигриралите невробласти не узряват, а продължават да растат и да се делят, образувайки тумор. И патогенезата на неговото образуване е свързана със следните генни мутации:

• с дублиране на част от хромозомната последователност или дублиране на сегменти от LMO1 гена на хромозома 11, кодиращ протеин RBTN1 в клетките на нервния гребен на ембриона;
• с промяна на броя на копията в гена NBPF10 на хромозома 1q21.1, кодиращ протеина DUF1220, който контролира пролиферацията на човешки нервни стволови клетки. Тези нарушения водят или до дублиране на тази хромозома, или до нейното заличаване - отсъствието на част от ДНК;
• с промени в туморния супресорен ген ATRX (на хромозома Xq21.1);
• с наличието на допълнителни копия (амплификация) на гена на транскрипционния фактор N-Myc на хромозома 2, който кодира един от транскрипционните фактори (ДНК-свързващ протеин), който регулира активността на други гени и контролира пролиферацията на прогениторните клетки в образуването на протеини за образуване на тъкани и органи на плода. Амплификацията на този ген го превръща в онкоген, който провокира нарушение на клетъчния цикъл, повишена клетъчна пролиферация и образуване на тумор.

Симптоми невробластома

Първите признаци на невробластома са неспецифични и могат да се проявят със загуба на апетит (и загуба на тегло), умора по време на хранене, треска и болки в ставите.

Клиничните симптоми зависят от локализацията на първичния тумор и наличието на метастази (които се срещат в 60-73% от случаите).

Много често първичният невробластом се локализира в медулата на надбъбречната жлеза, която има сходен произход с нервните клетки. На възраст от една година невробластомът на надбъбречната жлеза при деца се диагностицира в 35-40% от случаите. Неговите симптоми са коремна болка, треска, загуба на тегло, болка в костите, анемия или съпътстващ синдром на Pepper: дифузно увреждане на черния дроб с тежка хепатомегалия и респираторен дистрес синдром.

Ретроперитонеален невробластом или ретроперитонеален невробластом при деца, докато расте, започва да оказва натиск върху пикочния мехур или червата, което може да причини проблеми с уринирането или дефекацията, подуване на краката (скротумът се подува при момчета).

Медиастиналният невробластом при деца (медиастинален невробластом) често притиска горната куха вена и това може да причини подуване на лицето, шията, ръцете и горната част на гръдния кош (кожата става синкаво-червена, с подкожни възли). Има кашлица и хрипове, проблеми с дишането (под формата на задух) или преглъщане (дисфагия); има увеличение на лимфните възли на шията, над ключицата, в подмишниците.

Разпространението  на туморни клетки  в костния мозък води до анемия, тромбоцитопения и левкопения с тенденция към кървене.

А при метастази в периорбиталната област се появяват тъмни кръгове или синини около очите. Такъв тумор може също да причини главоболие и виене на свят, екзофталмия (изпъкналост на очните ябълки) и поради притискане на нервните окончания, увисване на клепачите (птоза) и намаляване на размера на зениците (миоза).

Коремният невробластом или абдоминалният невробластом при деца води до образуване на осезаеми уплътнения в корема, подуване на корема, липса на апетит, запек и повишено кръвно налягане. Тумор, притискащ гръбначния мозък или корена на нерва, може да доведе до изтръпване и слабост на крайниците, невъзможност за стоене, пълзене или ходене. Ако костите са засегнати, може да се появи болка в костите.

При тумор от стадий 3-4 в коремната кухина с увреждане на лимфните възли, туморните клетки могат да навлязат в бъбречния паренхим, а след това при деца се развива обширен невробластом на бъбрека, което води до нарушаване на неговите функции. 

Етапи

• Етап 1 невробластом е първичен тумор, локализиран и изолиран в една област на тялото; лимфните възли от двете страни не са засегнати.
• Невробластом стадий 2. В стадий 2А първичният тумор е ограничен до една област, но е голям; двустранните лимфни възли не са засегнати. В стадий 2В лимфните възли от страната на тялото, където се намира туморът, са положителни за метастази.
• Невробластом стадий 3: първичният тумор пресича областта на гръбначния мозък или средната линия на тялото, откриват се едностранни или двустранни метастази в лимфните възли.
• Етап 4 невробластом: Туморът се е разпространил в отдалечени лимфни възли, костен мозък, кости, черен дроб или други органи. А стадий 4S ще бъде определен при деца под една година с локализиран първичен тумор, с разпространение в кожата, черния дроб или костния мозък.

Международна система за определяне на риска от невробластома (INRGSS) 

INRGSS използва дефинирани от образа рискови фактори (IDRF), които са фактори, наблюдавани при тестове за изображения, които може да означават, че туморът ще бъде по-труден за отстраняване. 

INRGSS разделя невробластомите на 4 етапа:

• L1: Туморът не се е разпространил от мястото, където е започнал, и не е прераснал в жизненоважни структури. То е ограничено до една част от тялото, като шията, гърдите или корема.
• L2: Туморът не се е разпространил (метастазирал) далеч от мястото, където е започнал (например, може да е нараснал от лявата страна на корема до лявата страна на гръдния кош), но има поне един IDRF.
• М: Туморът е метастазирал в далечна част от тялото (с изключение на тумори в стадия на МС).
• MS: Метастатично заболяване при деца под 18-месечна възраст, при което ракът се е разпространил само в кожата, черния дроб и/или костния мозък. 

Усложнения и последствия

Невробластомът се характеризира с такива усложнения и последици като:

• разпространение (метастази) в лимфни възли, костен мозък, черен дроб, кожа и кости;
• компресия на гръбначния мозък (която може да причини болка и да доведе до парализа);
• развитието на паранеопластичен синдром  (поради действието на някои химикали, секретирани от тумора, както и GD2 дисиалоганглиозидния антиген, експресиран от неговите клетки), които се проявяват с бързи неволеви движения на очите, нарушение на координацията, мускулни крампи, диария;
• рецидиви след приключване на първичната терапия (както показва клиничната практика, високорисковите невробластоми рецидивират в 50% от случаите).

Диагностика невробластома

Диагностицирането на предполагаем невробластом при дете изисква физически преглед, лабораторни изследвания и образна диагностика.

Вземат се изследвания на кръв и урина за катехоламини (норепинефрин и допамин) и хомованова или ванилилбадемова киселини (образувани по време на метаболизма на тези хормони); кръвен тест за невроспецифична енолаза, ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) на кръвен серум и тест за костен мозък (от който се взема проба чрез аспирационна пункция). Извършва се ДНК тест за определяне на мутациите и се прави биопсия за цитоморфологично изследване на туморната тъкан.

След като пробите от биопсия са взети, те се изпращат в лаборатория, където се изследват под микроскоп от патолог (лекар, който е специално обучен за откриване на ракови клетки). Специални лабораторни тестове също често се правят върху пробите, за да се покаже дали туморът е невробластом.

Ако това е невробластом, лабораторните тестове също могат да помогнат да се определи колко бързо може да расте или се разпространява туморът, както и какви лечения могат да работят най-добре. 

Инструменталната диагностика визуализира неоплазмата с помощта на ултразвук, рентген, MRI или CT, PET с въвеждане на 18F-флуородезоксиглюкоза или MIBG-сканиране - сцинтиграфия с метайодобензилгуанидин.  [1]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза включва доброкачествена ганглионеврома, ганглионевробластома. Рабдомиосарком, нефробластом.

Лечение невробластома

При невробластома лечението зависи от рисковата група на пациента (стадий на туморния процес), местоположението на неоплазмата, геномните характеристики на туморните клетки и възрастта на детето. И може да включва наблюдение, хирургия, химиотерапия, лъчева терапия, имунотерапия,  трансплантация на хемопоетични стволови клетки .

Неоадювантна или адювантна (пред- или следоперативна) химиотерапия за невробластом при деца, както всяка  химиотерапия за рак , се провежда на курсове: лекарството се прилага няколко дни подред, последвано от почивка за възстановяване на тялото. Циклите обикновено се повтарят на всеки три до четири седмици.

Използват се следните лекарства (и тяхната комбинация): Циклофосфамид, Цисплатин или Карбоплатин, Доксорубицин (Адриамицин), Винкристин, Етопозид.

Честите странични ефекти  на химиотерапевтичните лекарства  включват загуба на коса, загуба на апетит, повишена умора, гадене и повръщане, язви в устата, диария или запек. Химиотерапията може да повлияе негативно на костния мозък и да провокира намаляване на броя на кръвните клетки. 

При таргетната имунотерапия (насочена към туморния антиген GD2) се използват лекарства от групата на моноклоналните антитела (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) и Naxitamab. Прилагат се интравенозно чрез непрекъсната инфузия, в комбинация с гранулоцит-макрофагов колониестимулиращ фактор (GM-CSF цитокин) и интерлевкин-2.

Страничните ефекти на тези лекарства се проявяват под формата на болка (често много силна), понижаване на кръвното налягане, сърцебиене, задух (с възможно подуване на дихателните пътища), висока температура, гадене, повръщане и диария, промени в клетъчния и минерален състав на кръвта.

За да се намали рискът от рецидив на рак след химиотерапия с високи дози и трансплантация на стволови клетки, децата с високорисков невробластом се лекуват със системни ретиноди, 13-цис-ретиноева киселина (изотретиноин). [2]

Хирургично лечение на невробластома - отстраняване на тумора, например отворена адреналектомия или лапароскопска резекция на надбъбречния невробластом; лимфектомия  (отстраняване на засегнати лимфни възли) и др. [3]

При високорисков невробластом може да се приложи  лъчева терапия . [4]

Предотвратяване

Като се имат предвид причините за невробластома при деца, единственият начин за предотвратяване може да бъде генетичното консултиране при планиране на бременност. Но трябва да се има предвид, че този тумор е свързан с наследствени мутации само в 1-2% от случаите.

Прогноза

Невробластомът в ранна детска възраст има способността да спонтанно регресира.

Прогностични маркери 

• Високорисковите тумори, както и невробластома при деца от всички възрастови групи и всички стадии (с изключение на стадий 4S) - с повишена експресия на гена N-MYC и амплификация на онкогена N-Myc - имат неблагоприятна прогноза, която влияе върху продължителността на живота.
• Наличието на туморни клетки, които нямат определени части от хромозоми 1 или 11 (известни като делеции 1p или 11q) дава по-неблагоприятна прогноза. Наличието на допълнителна част от хромозома 17 (увеличение на 17q) също е свързано с по-лоша прогноза.
• Клетките на невробластома с повече ДНК имат по-добра прогноза, особено при деца на възраст под 2 години.
• Невробластомите, които имат повече невротрофинови рецептори, особено рецептора на нервния растежен фактор TrkA, имат по-благоприятна прогноза. 

Оцеляване от детска ракова група (COG) в риск 

• Нискорискова група: Децата в нискорисковата група имат 5-годишна преживяемост над 95%.
• Среднорискова група: Децата в групата с междинен риск имат 5-годишна преживяемост от 90% до 95%.
• Високорискова група: Децата с висок риск имат 5-годишна преживяемост от около 50%.

Около 15% от смъртните случаи от рак при деца са свързани с невробластома. При това високорисково злокачествено заболяване шансовете за дългосрочно оцеляване не надвишават 40%. Общата петгодишна преживяемост е 67-74%, във възрастовата група от една до четири години - 43%, а при невробластома, диагностициран през първата година от живота - повече от 80%.