Трансплантация на хемопоетични стволови клетки: процедура, прогноза

Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (HSCT) е бързо развиваща се технология, която има потенциал да лекува злокачествени кръвни заболявания (левкемия, лимфом, миелом) и други хематологични заболявания (напр. първичен имунодефицит, апластична анемия, миелодисплазия). Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки може да бъде автоложна или алогенна; могат да се използват стволови клетки, изолирани от периферна или пъпна кръв. Периферната кръв се използва по-често като източник на HSC, отколкото костен мозък, особено при автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Тъй като стволовите клетки се изолират по-лесно от периферна кръв, броят на неутрофилите и тромбоцитите се възстановява по-бързо. HSCT от пъпна кръв е одобрена само за деца, тъй като броят на HSC е малък.

Няма противопоказания за автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Противопоказанията за алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки за реципиента включват тежки заболявания или състояние, което не позволява предоперативно кондициониране (химически лекарства и лъчетерапия, насочени към пълно потискане на собствената хематопоеза и функцията на имунната система). Идеалният донор е HLA-идентичен брат или сестра, вероятността за което е 25% от братята и сестрите на реципиента. Трансплантацията на HSC от напълно HLA-идентични несвързани донори дава сходни резултати по отношение на ефективността. Вероятността за HLA идентичност на двама произволно избрани индивида варира в рамките на 1:1 000 000-3 000 000 (в зависимост от етническата принадлежност на реципиента). Решението на този проблем е създаването на многомилионни международни регистри на несвързани доброволни донори. През 2009 г. в световен мащаб са регистрирани приблизително 15 000 000 несвързани доброволни донори, готови да дарят HSCT. Използването на сродни HLA-несъвместими HSCT няма съществени предимства пред несвързаните с подобно ниво на несъвместимост. Технологията за използване на трансплантация на хемопоетични стволови клетки, изолирани от кръв от пъпна връв, се използва ефективно в детската онкохематология.

[ 1 ], [ 2 ]

Процедура за трансплантация на хемопоетични стволови клетки

За изолиране на стволови клетки от костен мозък, 700-1500 ml (максимум 15 ml/kg) костен мозък се аспирира от задния илиачен гребен на донора под местна или обща анестезия. За изолиране на стволови клетки от периферна кръв, на донора се инжектират рекомбинантни растежни фактори (гранулоцитно-колониостимулиращ фактор или гранулоцитно-макрофагов колониистимулиращ фактор), за да се стимулира пролиферацията и мобилизацията на стволови клетки, последвано от стандартна флеботомия след 4-6 дни. След това се извършва клетъчно сортиране на базата на флуоресценция, за да се идентифицират и изолират стволовите клетки.

Стволовите клетки се вливат в продължение на 1 до 2 часа през централен венозен катетър с голям диаметър. При трансплантация на хемопоетични стволови клетки за хематопоетични злокачествени заболявания, на реципиента се прилагат имуносупресивни лекарства [напр. циклофосфамид 60 mg/(kg x ден) интравенозно в продължение на 2 дни с общо облъчване на тялото, бусулфан 1 mg/kg перорално 4 пъти дневно в продължение на 4 дни и циклофосфамид без общо облъчване на тялото], за да се индуцира ремисия и да се потисне имунната система, за да се предотврати отхвърлянето на присадката. Подобни режими се използват при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки, дори когато не е показана за злокачественото заболяване, за да се намали честотата на отхвърляне и рецидив; такъв режим не е показан при автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Немиелоаблативните имуносупресивни режими могат да намалят риска от заболеваемост и смъртност и са полезни при по-възрастни пациенти, такива със съпътстващи заболявания и такива, податливи на ефекти на присадка срещу тумор (напр. множествен миелом).

След трансплантацията реципиентът получава колонии-стимулиращи фактори за намаляване на продължителността на посттрансплантационната левкопения, профилактичен курс лекарства за предпазване от инфекции и, в случай на алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки, профилактичен курс имуносупресори до 6 месеца (обикновено метотрексат и циклоспорин), за да се предотврати реакция на донорските Т-лимфоцити към MHC молекулите на реципиента (реакция на присадката срещу гостоприемника - GVHD). Широкоспектърните антибиотици обикновено се спират, освен ако пациентът няма треска. Прихващането на присадката обикновено настъпва 10-20 дни след трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (по-рано в случай на трансплантация на стволови клетки от периферна кръв) и се определя от абсолютен брой неутрофили, по-голям от 500 x 106 ^/ L.

Сериозните ранни (< 100 дни) усложнения включват неуспешно прикрепване, отхвърляне и остра реакция на гостоприемник към хоста (GVHD). Неуспешно прикрепване и отхвърляне се срещат при < 5% от пациентите и се характеризират с персистираща панцитопения или необратимо намаляване на броя на кръвните клетки. Лечението е с глюкокортикоиди в продължение на няколко седмици.

Остра GVHD (рецепторна болест на организма срещу хоспитализациите) се наблюдава при реципиенти на алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки, при 40% от пациентите, получаващи клетки от несъвместими братя и сестри, и при 80% от пациентите, получаващи клетки от несвързани донори. Характеризира се с треска, обрив, хепатит с хипербилирубинемия, повръщане, диария, коремна болка (с възможно развитие на чревна непроходимост) и загуба на тегло. Рисковите фактори включват HLA и полова несъвместимост; несвързан донор; напреднала възраст на реципиента, донора или и двамата; сенсибилизация на предишен донор; и неадекватна GVHD профилактика. Диагнозата е очевидна от анамнезата и физикалния преглед; лечението е с метилпреднизолон 2 mg/kg интравенозно веднъж дневно, като дозата се увеличава до 10 mg/kg, ако няма подобрение в рамките на 5 дни.

Сериозните късни усложнения включват хронична GVHD и рецидив на заболяването. Хроничната GVHD може да възникне самостоятелно, да се развие от остра GVHD или да се появи след разрешаване на острата GVHD. Хроничната GVHD обикновено започва 4-7 месеца след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (периодът може да варира от 2 месеца до 2 години). Хроничната GVHD се наблюдава при реципиенти на алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки, при 35-50% от реципиентите, получили клетки от HLA-съвместими братя и сестри, и 60-70% от несвързани донори. Заболяването засяга предимно кожата (напр. лихеноиден обрив, склеродермия) и лигавиците (напр. сух кератоконюнктивит, пародонтит, орогенитални лихеноидни реакции), както и стомашно-чревния тракт и черния дроб. Основната характеристика е имунодефицит; може да се развие и облитериращ бронхиолит, подобен на наблюдавания при белодробна трансплантация. В крайна сметка 20 до 40% от пациентите умират от GVHD; смъртността е по-висока при по-тежки реакции. Лечението не е задължително при кожно-лигавично заболяване; При по-тежки състояния лечението е подобно на това при остра GVHD. Чрез използване на моноклонални антитела или механично разделяне, изчерпването на Т-клетките в алогенната донорска присадка намалява честотата и тежестта на GVHD, но също така намалява ефекта присадка срещу тумор, което може да засили клетъчната пролиферация, да подобри присаждането и да намали честотата на рецидивите. Честотата на рецидивите е по-висока при алогенни HSCs поради тази причина и защото циркулиращите туморни клетки могат да бъдат трансплантирани. Туморните клетки, изолирани преди автоложна трансплантация, се изследват ex vivo.

При пациенти без хронична GVHD, всички имуносупресори могат да бъдат преустановени 6 месеца след трансплантация на хемопоетични стволови клетки; следователно, късните усложнения са рядкост при тази група пациенти.

Прогноза за трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Прогнозата варира в зависимост от показанията и извършената процедура. Като цяло, заболяването рецидивира при 40% до 75% от реципиентите на автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки и при 10% до 40% от реципиентите на алогенна трансплантация. Процентът на успех (костен мозък без злокачествени клетки) е от 30% до 40% при пациенти с рецидивирал химиочувствителен лимфом и от 20% до 50% при пациенти с остра левкемия в ремисия; в сравнение само с химиотерапията, трансплантацията на хемопоетични стволови клетки подобрява преживяемостта при пациенти с множествен миелом. Процентът на успех е по-нисък при пациенти с по-напреднало заболяване или с реактивни солидни ракови заболявания (напр. рак на гърдата, тумори на зародишните клетки). Честотата на рецидив е намалена при пациенти с GVHD, но общата смъртност е повишена, ако GVHD е тежка. Интензивната лекарствена терапия, ефективната профилактика на GVHD, лечението на базата на циклоспорин и добрите поддържащи грижи (напр. антибиотици, профилактика на вируса на херпес симплекс и цитомегаловирус) увеличават дългосрочната преживяемост след трансплантация на хемопоетични стволови клетки без рецидив.