Невробластом на ретроперитонеума.

Невробластомите са недиференцирани ракови огнища, които се развиват от герминативни нервни клетки на симпатиковия НС. Невробластомът на ретроперитонеума се счита за най-честия екстракраниален рак в педиатричната практика и се среща при 14% от общата детска онкопатологична популация. Проблемът е вроден и често е съпроводен с различни аномалии в развитието. Заболяването се открива обикновено в периода от 2 до петгодишна възраст, по-рядко - до юношеска възраст. Лечението е предимно хирургично. [ 1 ]

Епидемиология

Ретроперитонеалният невробластом е изключително детски рак. Известни са само няколко случая, при които туморът е диагностициран при пациенти на възраст над 13-14 години. Патологията се среща при около 14% от всички детски ракови заболявания.

Известно е, че невробластом се среща при осем от един милион деца под 15-годишна възраст. В същото време всеки втори пациент е дете под двегодишна възраст. За съжаление, когато се появят симптомите на заболяването, 70% от пациентите вече са метастазирали. Повече от 90% от пациентите, диагностицирани с невробластом, са деца под шестгодишна възраст.

Най-честата локализация на туморния процес:

• Около 70% от случаите - ретроперитонеално пространство, с лезии на мозъчните слоеве на надбъбречните жлези и ганглиите на симпатиковия НС;
• Около 20% заден медиастинум;
• Много по-рядко - глава и шия, пресакрална област.

Метастазите се срещат предимно в регионални или отдалечени лимфни възли, костен мозък, кости и черен дроб, кожа, много по-рядко - в централната нервна система и дихателните органи.

Причини ретроперитонеален невробластом.

Основните причини за образуване на ретроперитонеален невробластом повдигат много въпроси до момента. Известно е, че туморът възниква на фона на злокачествена дегенерация на незрели клетки на симпатиковия нервен тракт. Лекарите смятат, че нарушенията в нормалното развитие на зародишните нервни клетки възникват още преди бебето да се появи на бял свят. Патологията може да започне своето развитие от момента на хромозомна промяна и/или генна мутация.

Учените са открили разнообразни генетични аномалии в туморните клетки. Тези аномалии са разнообразни, което показва, че е невъзможно да се изолира някаква специфична промяна в генния материал, която би се наблюдавала при всички болни бебета. Предполага се, че образуването на невробластом се случва в резултат на поредица от генни и епигенетични трансформации. Трябва също да се вземе предвид, че при повечето пациенти туморът няма нищо общо с наследствени патологии.

Само в някои случаи заболяването засяга няколко поколения, проявявайки се като невробластом или подобни видове злокачествени новообразувания. Статистиката посочва, че такива случаи са не повече от 1-2%. При част от пациентите образуването на тумора се дължи на синдроми, предразполагащи към него. По-специално, можем да говорим за болестта на Хиршпрунг, синдром на Ундине (вроден синдром на централна хиповентилация).

Въпреки това, при повечето бебета развитието на рак все още е свързано със спонтанни мутации или други геномни нарушения, засягащи наследствения материал на соматичните клетки. Връзката с тютюнопушенето по време на бременност, приема на определени лекарства и други външни влияния не се наблюдава във всички случаи, така че този въпрос все още е на етап изследване.

Рискови фактори

Рисковете от заболяването са еднакви при приблизително всички деца. Учените не предоставят точна информация по този въпрос, тъй като ретроперитонеалният невробластом все още е в процес на активно проучване. Предполага се, че някои хронични инфекциозни заболявания, като вируса на човешката имунна недостатъчност, вируса на Епщайн-Бар и маларията, могат да бъдат рискови фактори. Тези фактори са особено разпространени в страните с ниски и средни доходи.

Въпреки това, в по-голямата част от случаите невробластомът се развива спонтанно, без видима причина. При някои пациенти има връзка с генетични аномалии.

Съществува теория за негативното влияние на цяла група фактори едновременно, които условно се наричат „родителски“. Тази група включва:

• Излагане на йонизиращо лъчение на майката по време на бременност;
• Консумация на храни, богати на пестициди, от бременна жена;
• Пушене (включително наргилета);
• Наркотична зависимост, прекомерна употреба на алкохолни напитки и диуретици по време на бременност.

Други рискови фактори също допринасят за възможното развитие на ретроперитонеален невробластом:

• Преждевременно раждане, преждевременно раждане на бебето;
• Използване на асистирани репродуктивни технологии.

Последният от горепосочените фактори няма научно потвърждение в момента и принадлежи към категорията „теоретични предположения“.

Патогенеза

Патогенетичният механизъм на ретроперитонеалния невробластом не е добре проучен. Има информация, че неоплазмата произхожда от зародишни нервни клетки, които не са успели да узреят до раждането на бебето. Наличието на такива незрели клетки при ранните кърмачета не винаги е фактор за появата на невробластом. Наличието на тези структури при кърмачета от новородено до тримесечна възраст е допустимо. След това време невробластите „узряват“ и продължават да функционират нормално, но ако се развие патология, те продължават да се делят, допринасяйки за образуването на невробластом.

Основната отправна точка за заболяването са клетъчните мутации, които се появяват под влиянието на определени провокиращи фактори: точните им характеристики все още не са известни. Учените твърдят, че съществува корелация между рисковете от туморогенеза, дефекти на растежа и вродена имунна недостатъчност. В около 1,5% от случаите ретроперитонеалният невробластом е наследствен, предава се по автозомно доминантен начин. Наследствената патология се характеризира предимно с ранно начало (пиковата картина се отбелязва в периода на 6-8-месечна възраст) и образуване на няколко злокачествени елемента едновременно.

Ако говорим за патогномонична генетична аномалия, за ретроперитонеален невробластом това е загубата на част от късото рамо на първата хромозома. При всеки трети пациент се наблюдава увеличение на броя на ДНК копията и експресия на N-myc-онкогена в злокачествени структури. В тази ситуация прогнозата на заболяването се счита за особено неблагоприятна, което е свързано с бързото разширяване на фокуса и неговата резистентност към продължаващата химиотерапия.

Микроскопското изследване разкрива сферични малки структури с тъмно оцветено ядро. Туморната тъкан е изобилна с калцификати и области на кръвоизливи. [ 2 ]

Симптоми ретроперитонеален невробластом.

Повечето кърмачета с ретроперитонеален невробластом са напълно асимптоматични за дълго време. Туморът се открива случайно по време на профилактичен медицински преглед или по време на рентгеново или ултразвуково изследване, назначено по други показания. Най-често симптоматологията се проявява едва на етап бърз растеж на тумора или метастази.

Клиничната картина на заболяването е разнообразна и зависи от размера на туморния фокус и наличието на метастази. Понякога неоплазмата може дори да се палпира. Много деца визуално забелязват силно подут корем или своеобразно подуване на корема. Възможно е да има неспецифични признаци като болка и усещане за тежест в корема, чест запек, последван от диария. При компресия на пикочните органи е възможен застой на урината, а при локализиране на патологичния фокус по-близо до гръбначния стълб е възможно неговото прорастване в гръбначния канал. В резултат на това бебето има неврологични симптоми под формата на болка, пареза и частична парализа.

Малко по-рядко, в резултат на хормонален дисбаланс на фона на бързия растеж на тумора при бебетата, се повишава кръвното налягане, често се появява диария.

Разпространението на метастази в костната система (дълги тръбести кости на крайниците, череп и очни кости) е съпроводено с болки в костите. По-големите деца започват да куцат при ходене, а малките деца отказват да стоят прави или да ходят. Тежкото увреждане на костния мозък се проявява с развитието на анемия, тромбоцитопения, левкопения. Имунитетът на детето е силно нарушен и често се появяват кръвоизливи.

Невробластом на ретроперитонеума при деца

В ретроперитонеалната зона се намират и някои органи, както и развита съдова мрежа. По-специално, те включват надбъбречните жлези и бъбреците, уретерите и панкреаса, дебелото черво и дванадесетопръстника, празната вена и коремната част на аортата, кръвоносните и лимфните съдове. С развитието на невробластом рисковете за индивида са максимални, особено след като този тумор се среща предимно при кърмачета и малки деца.

В повечето случаи неоплазмата се открива при бебета, преди да навършат две години, а понякога проблемът може да бъде открит по време на фетален ултразвук.

По-често развитието на ретроперитонеален невробластом започва в надбъбречната жлеза. Туморният процес бързо прогресира, разпространява метастази и при кърмачета често скоро регресира също толкова бързо. В някои случаи се наблюдава спонтанно „узряване“ на клетките на невробластома, което води до трансформацията му в ганглионевром.

Първият тревожен признак на детска патология е изразено уголемяване на корема, което причинява болка и коремен дискомфорт. Палпаторно палпиране е възможно да се опипа неоплазмата - плътна, която е трудно да се измести.

С разпространението на патологичния процес се появяват диспнея и кашлица, преглъщането става затруднено, а гръдният кош се изкривява. Ако е засегнат цереброспиналният канал, се наблюдават парестезии на долните крайници, обща слабост, частична парализа, нарушена функция на червата и пикочната система. На фона на компресия на съдовата мрежа се появява оток. Ако туморът се разпространи в черния дроб, органът се уголемява, а при засягане на кожата по тях се появяват петнисти червеникаво-сини огнища.

Болните деца под една година имат много по-голям шанс за благоприятен изход. Прогнозата е значително по-лоша, ако детето развие ретроперитонеален тумор.

Признаци, за които родителите трябва да обърнат внимание:

• Повишена умора на бебето, неразумна слабост, бледа кожа, поява на тъмни кръгове около очите;
• Стабилна треска без признаци на инфекция, повишено изпотяване;
• Увеличени лимфни възли (интраабдоминални, ингвинални);
• Стабилно подуване на корема;
• Редуване на запек и диария, коремна болка, подобна на колики;
• Слаб апетит, от време на време гадене, поднормено тегло;
• Болка в костите.

Тези симптоми не винаги показват наличието на ретроперитонеален невробластом при бебето. Често подобни прояви са следствие от други, сравнително по-малко опасни заболявания. Въпреки това, ако се открият горните признаци, все пак е по-добре да се консултирате с лекар и да установите точната причина за заболяването. Това ще позволи навременно лечение и ще подобри изхода на патологията.

Етапи

Топографското стадиране е в съответствие с критериите на INSS:

1. Невробластомът е локализиран, до 50 мм в най-разширената област. Лимфната система не е засегната. Няма метастази.
2. Единичен невробластом, най-малко 50 мм и не повече от 100 мм в най-разширената област. Лимфната система не е засегната. Няма отдалечени метастази.
3. Солитарен невробластом, неоплазия от 50 mm или повече от 100 mm. Регионалните лимфни възли могат да съдържат метастази. Няма отдалечени метастази.
4. Има подкатегории A, B и S.

• Стадий IV-A се характеризира с наличието на неоплазия, единичен ретроперитонеален невробластом с размер по-малък от 50 mm или по-голям от 100 mm, с липса или наличие на метастази в регионалните лимфни възли и без отдалечени метастази (не може да се идентифицира лимфна лезия).
• Стадий IV-B показва наличието на множество синхронни тумори със синхронен растеж, с отсъствие или наличие на метастази в регионалните лимфни възли, с отсъствие или наличие на отдалечени метастази (не можаха да бъдат определени).
• Стадий IV-S е характерен за ранните кърмачета и предполага спонтанно самолечение на невробластома, неговата инволюция, включително след като туморът е достигнал достатъчно голям размер и е метастазирал.

Усложнения и последствия

Невробластомът на ретроперитонеума винаги протича по различен начин. Вариантите на протичането му зависят от много фактори, но особено неблагоприятни последици се наблюдават при ненавременно, забавено откриване на неоплазмата. За съжаление, често се случва заболяването да се открие, когато вече се е разпространило в близки структури и лимфната система, или дори в отдалечени органи. Но са известни и варианти с положителен биоклиничен ход: например, при кърмачета невробластомът е склонен към спонтанно съзряване до доброкачествено образувание (диференциация) и спонтанно изчезване.

При деца над година и половина невробластомите са склонни да прогресират бързо и да се разпространяват безпрепятствено в тялото - чрез кръвоносната и лимфната система. Метастазите се откриват:

• 90% от времето в костния мозък;
• 60% в костите;
• 20% в отдалечени лимфни възли;
• 17% в черния дроб;
• По-рядко в мозъка, кожата и белите дробове.

Някои невробластоми узряват частично, с образуване на повече и по-малко злокачествени структури. Такива неоплазми се наричат ганглионевробластоми. Тяхното уголемяване е относително бавно, за разлика от чисто злокачествените тумори. Напълно зрелият тумор се нарича ганглионевром.

Ако говорим за спонтанна регресия, тя често се среща при кърмачета в ранна възраст. В същото време, ретроперитонеалният невробластом често се открива едва на етап метастази в черния дроб. В началото такива метастатични огнища бързо се увеличават и дори започват да притискат близките органи, а броят на дъщерните огнища представлява реална опасност. След известно време обаче тези огнища спонтанно колапсират (понякога под въздействието на нискодозова химиотерапия).

Спонтанната инволюция се наблюдава предимно при бебета в стадий 4S, но може да се появи и при по-големи деца с локализиран невробластом в стадий I-III. [ 3 ]

Диагностика ретроперитонеален невробластом.

Онкомаркери на ретроперитонеалния невробластом са катехоламиновите метаболити (ванилиминдал и хомованилинова киселина) в плазмата и уринарната течност (оптимална техника) и неврон-специфичната енолаза. Нивата на LDH и феритин също се изследват като определен рисков параметър, въпреки че тяхното повишение и тромбоцитопения не отразяват специфичността на заболяването.

За да се оцени състоянието на медуларните структури, се извършва медуларна пункция и последващи морфологични и имунохистохимични анализи или полимеразна верижна реакция в реално време. Пункцията се извършва в задните и предните гребени на крилата на илиачната кост.

За задължителни се считат:

• Хистологично изследване;
• Молекулярно-генетична диагностика;
• Както и инструментални техники за изобразяване.

Предписва се инструментална диагностика за изследване на първичния туморен фокус и близките лимфни възли. За тази цел се предписват ултразвук, компютърна томография и магнитен резонанс (ако е възможно, с три проекции, без и с инжектиране на контраст).

Първоначалната диагноза задължително трябва да започне с контрастен ЯМР. При съмнение за чернодробни метастази се извършва насочен ултразвук.

Мета-йод-бензил-гуанидин се счита за специфичен сцинтиграфски онкомаркер. При наличие на признаци на метастази се извършва сцинтиграфия с технеций.

Други спомагателни диагностични процедури включват:

• Ехокардиограма;
• Ултразвук на бъбреците;
• Колоноскопия.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза трябва да се прави предимно с други ембрионални неоплазми, характерни за ранното детство, включително:

• С примитивен рабдомиосарком;
• Сарком на Юинг;
• Лимфобластен лимфом;
• Остра левкемия (с метастатични лезии в костния мозък);
• Понякога с нефробластом и онкопатология на централната нервна система.

Лечение ретроперитонеален невробластом.

Тактиката на лечение се определя в зависимост от възрастта на пациента, характеристиките на конкретния невробластом и стадия на патологията. Благодарение на информацията за тези фактори е възможно да се оценят рисковете и да се разработи режим на лечение.

Основните терапевтични тактики се считат за:

• Тактики за наблюдение.
• Оперативно лечение.
• Химиотерапия.
• Масивна химиотерапия със защита на стволови клетки.
• Лъчетерапия.
• Имунотерапия.

Тактиките на наблюдение се използват само при кърмачета с нисък риск: регресия на неоплазмата е описана в изолирани, макар и редки случаи.

Ако няма противопоказания, се извършва хирургическа интервенция, която в много случаи гарантира пълно отстраняване на раковите структури. Ако има метастази, този подход е много по-сложен и изисква използването на допълнителни методи.

Химиотерапията се счита за основен начин за елиминиране на невробластома, особено при пациенти с висок среден риск. Химиотерапията унищожава злокачествените клетки и блокира тяхното делене и растеж. Освен това, химиотерапия се прилага след операцията, за да се отстранят остатъчните туморни частици и да се предотврати повторният растеж на невробластома.

Масивна химиотерапия с трансплантация на стволови клетки е показана при метастатични лезии. Стволовите клетки се вземат от пациента и се запазват за по-нататъшна трансплантация. След лечение с високи дози химиопревантивни лекарства, пациентът се трансплантира със стволови клетки, като по този начин се предпазва от масивна химиотерапия.

Лъчетерапията се прилага като поддържаща и допълваща терапия към други терапии.

Имунотерапията - лечение с моноклонални антитела - включва използването на специални протеини, които се прикрепят към злокачествените клетки. В резултат на това туморните структури се разпознават и унищожават.

Лекарства

Химиотерапевтичните лекарства, използвани като част от химиотерапията, включват:

• Карбоплатинът е платинен аналог, който забавя и блокира растежа на злокачествени тумори. Може да се използва при пациенти с непоносимост към цисплатин. От своя страна, лечението с карбоплатин може да предизвика тежки алергични реакции и състояния на свръхчувствителност. Сред другите странични ефекти са: гадене, кървене, бъбречни нарушения, увреждане на слуха, при жени - нарушен месечен цикъл. Дозировката и честотата на приложение се определят от лекуващия лекар индивидуално.
• Циклофосфамид се използва както като част от химиотерапия, така и за подготовка на пациенти за трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Лечението с циклофосфамид често влияе негативно върху функцията на пикочната система. За да се избегнат усложнения, приемът на лекарството трябва да се комбинира с употреба на големи количества течности, както и с употребата на превантивното лекарство Mesna. Освен това по време на лечението са необходими редовни изследвания на урината. Други най-вероятни странични ефекти: оцветяване на нокътните плочи, косопад, усещане за парене при уриниране. Лекарството се приема строго по едно и също време на гладно, без да се дъвчат и разтрошават капсулите. Дозировката е индивидуална.
• Доксорубицин е противотуморно лекарство за комплексна терапия на ретроперитонеален невробластом. Той крие сериозни рискове за сърдечната дейност, така че лечението трябва редовно да се наблюдава от кардиолог. При вече съществуващи сърдечни нарушения Доксорубицин не се предписва! Сред другите странични ефекти: промяна в цвета на урината, поява на язви в устата, косопад. Дозировката се определя строго индивидуално.
• Етопозид - използва се като част от комплексна химиотерапия. Режимът и дозата зависят от характеристиките на невробластома, възрастта на бебето и начина на приложение, избран от лекуващия лекар. Най-вероятните странични симптоми: понижено кръвно налягане, нарушена чернодробна функция, косопад. По време на лечение с Етопозид не трябва да се консумират грейпфрут и напитки с грейпфрут.
• Топотекан е противотуморно средство за комплексна терапия, по време на която пациентът трябва редовно да следи кръвните показатели, за да оцени функцията на бъбреците и черния дроб, и да следи концентрацията на лекарството в кръвта. В зависимост от тази концентрация, лекарят може да коригира дозата. Възможни нежелани реакции: диария, повишен риск от инфекция, анемия, силно чувство на умора, влошаване на чернодробната функция. В повечето случаи Топотекан се приема веднъж дневно по едно и също време. Дозата се определя от лекуващия лекар.
• Цисплатин е химиотерапевтично средство, аналог на платина. В хода на лечението е задължително редовно да се проверяват кръвните показатели, функцията на бъбреците и черния дроб, да се следи приемът на големи количества течности, да се контролира диурезата, както и микроелементният състав на кръвта. Сред дългосрочните последици от приложението на Цисплатин са: увреждане на слуха до загуба, потискане на половото развитие, бъбречни нарушения, образуване на периферна невропатия или вторичен рак. Допълнително с Цисплатин се предписват антиеметици, както и препарати от магнезий, калий, калций, фосфор. Дозите и продължителността на приложение се определят индивидуално.
• Винкристин е често срещано противотуморно лекарство, което може да провокира увреждане на тъканите, както чрез контакт, така и чрез интравенозно приложение. Възможните странични ефекти включват коремна и челюстна болка, запек, мускулни болки и слабост, пареза и парестезии на ръцете и краката, както и болки в костите и ставите. Отдалечените ефекти включват периферна невропатия. Лечението с Винкристин не може да се комбинира с употребата на грейпфрут и сок от него. Освен това, лекарят може да предпише слабително лекарство, което трябва да се приема през целия период на химиотерапия.

Хирургично лечение

Хирургичната интервенция се предписва не само за отстраняване на невробластом, но и за потвърждаване на хистологичната диагноза и за получаване на биоматериал чрез метода на шоково замразяване за последващо биомолекулярно изследване. Освен това, по време на операцията лекарят определя стадия на патологията, въз основа на нейното разпространение: взема се предвид разширяването отвъд средната линия, лезията на лимфната система и др. За пълна резекция на ретроперитонеалния невробластом се мисли само когато рисковете от хирургични усложнения са сведени до минимум. Важно е хирургът да избягва техники за осакатяване, включително мускулни резекции, нефректомия, отстраняване на сегменти на дебелото черво, които могат да провокират синдром на късото черво.

Мащабните интервенции със сложни техники са подходящи само в случаи на животозастрашаващи състояния, като например пациенти с притиснати нервни стволове, запушени дихателни пътища или големи съдове. Необходимостта от такива интервенции се преценява от медицински консулт.

Ако ретроперитонеалният невробластом компресира цереброспиналните структури, се предпочита химиотерапия.

Хирургичното лечение е по-успешно след предходна химиотерапия, тъй като рисковете от руптура на капсулата са значително намалени. Оптимално е да се извършат 4-6 химиотерапевтични блока. В повечето случаи не е необходимо радикално пълно изрязване на неоплазмата: допуска се остатъчна туморна тъкан в определени количества.

След курс на лъчетерапия, операцията може да бъде усложнена от появата на фиброза в областта на патологичния фокус, която е провокирана от радиацията. В същото време, успешната резекция помага за намаляване на облъченото поле или за пълно избягване на радиационно облъчване. На тази основа всяка операция трябва да се извърши преди лъчетерапия. [ 4 ]

Предотвратяване

Към днешна дата няма специфична превенция. Специалистите продължават активно да изследват патологията и да търсят начини за ранна диагностика.

Същевременно лекарите препоръчват жените да вземат мерки преди бременността, за да осигурят нормално развитие на плода и да предотвратят преждевременно раждане. Бъдещата майка трябва да бъде прегледана и, ако е необходимо, лекувана предварително.

Сред другите препоръки:

• Бременната жена трябва да се регистрира в женската клиника възможно най-рано - и особено ако има анамнеза за преждевременни раждания, спонтанни аборти или аборти.
• Нежелателно е да се допуска малък период между бременностите: препоръчителният интервал е поне шест месеца.
• Бъдещата майка трябва да се храни добре и разнообразно, да пие достатъчно вода, да избягва емоционалното претоварване. Депресията, стресът, неврозите и др. оказват негативно влияние върху здравето както на жената, така и на плода.
• Важно е редовно да се наблюдава развитието на плода с ултразвук по време на бременност.
• При висок риск от преждевременно раждане, жената задължително се хоспитализира в болницата, където се провеждат превантивни мерки, насочени към запазване на бременността.

Ако бъдещите родители са здрави и самата бременност протича без патологични аномалии, развитието на ретроперитонеален невробластом при детето става малко вероятно.

Прогноза

Резултатът от ретроперитонеалния невробластом зависи от много фактори, като например:

• Колкото по-млада е възрастта на бебето към момента на откриване на невробластом, толкова по-добра и по-благоприятна е прогнозата;
• Специфичните характеристики на неоплазмата, като хистологични характеристики, промени в гените и скорости на клетъчно делене и растеж, са важни;
• Благоприятният изход е под въпрос, ако има разпространение на раковите клетки в лимфната система или други органи;
• Труднодостъпните и неоперабилни невробластоми имат лоша прогноза;
• Положителният отговор на туморното място към терапията е важен;
• Положителният резултат предполага липса както на метастази, така и на рецидив на заболяването. [ 5 ]

Процент на оцеляване

Като цяло, процентът на преживяемост на пациентите се оценява на приблизително 1:2 (49% до 54%).

Оцеляването на децата според етапа е както следва:

• Първият етап е до 99-100%.
• Втори етап - до 94%.
• Етап III - 57 до 67% (средно около 60%).
• Стадий IV - около 15% (деца с стадий IV S под 1-годишна възраст оцеляват в почти 75% от случаите).

Ретроперитонеалният невробластом, открит при кърмачета под една година, има много по-голям шанс за благоприятен изход. Туморите, открити в по-напреднала възраст и на по-късни етапи на развитие, имат по-лоша прогноза. Вероятността за образуване на рецидив е от 5 до 50%, в зависимост от рисковата категория на пациента. Пет години след излекуване на заболяването рискът от рецидив на тумора намалява драстично.