В-клетъчен лимфоплазмоцитен лимфом на Валденстрьом

Отнасяйки се към категорията злокачествени лимфопролиферативни (имунопролиферативни) заболявания, лимфоплазмоцитният лимфом или макроглобулинемията на Валденстрьом е клетъчна неоплазма от малки В-лимфоцити - В-клетки, които осигуряват защитни функции на лимфната имунна система и хуморалния организъм. Диагнозата трябва да се прави само след като се изключат всички други малки В-клетъчни лимфоми. Макроглобулинемията на Waldenström е описана през 1944 г. От Jan G. Waldenstrom, който съобщава за необичайни прояви на кървене от лимфаденопатия, анемия, повишена скорост на утаяване, хипервискозитет и хипергамаглобулинемия при двама пациенти. [1], [2]

Епидемиология

Този тип лимфом е рядко, лениво хематологично злокачествено заболяване и клиничната статистика оценява честотата му в тази група заболявания на около 2%. Освен това пациентите от мъжки пол са почти два пъти повече, отколкото пациентите от женски пол.

Според някои доклади честотата на годишните случаи на лимфоплазмоцитен лимфом в Европа е един на 102 хиляди души, а в САЩ - един на 260 хиляди. [3] 

Причини лимфоплазмоцитен лимфом

Към днешна дата етиологията на повечето видове рак остава неизвестна, но изследванията на генетичната основа на някои от тях продължават. Изучавайки причините за злокачествени заболявания на  плазмените клетки , включително В-клетъчен лимфоплазмоцитен лимфом -  макроглобулинемия  на Валденстрьом, изследователите са открили връзка между патологичната пролиферация (клетъчно делене) на В - лимфоцитите  в късен етап от диференциацията им с наличието на определени молекулни генни нарушения, които променят основните клетъчни функции. 

При пациенти с макроглобулинемия на Валденстрьом са открити промени в някои гени - соматични мутации, тоест засягащи само тъкани с увреждане на гените на отделна клонова популация от клетки и формиращи варианти на техния геном, което води до циклични и структурни нарушения в клетъчно ниво.

На първо място, това са соматични мутации на гена MYD88 (L265P) и CXCR4, който кодира цитозолен протеин, който е важен за вродения и адаптивен имунен отговор: като адаптер, той осигурява сигнализиране на провъзпалителния медиатор IL-1 (интерлевкин-1) и Toll-подобни клетки.рецептори, които активират имунния отговор. В резултат на соматична мутация възникват аномалии на полипептидната верига на дадена протеинова молекула, нейната структурна основа. [4]

Рискови фактори

В допълнение към общите рискови фактори (излагане на повишени нива на радиация, канцерогенни химикали и др.), предикторите за повишена вероятност от развитие на макроглобулинемия на Waldenström като нискостепенна лимфопролиферативна болест са:

• напреднала възраст (над 65 години);
• наличието на роднини с тази диагноза, както и с В-клетъчен неходжкинов лимфом или хронична лимфоцитна левкемия;
• хроничен  хепатит С ;
• анамнеза за доброкачествена моноклонална гамапатия, идиопатично хематологично заболяване, чиято същност е производството на анормално променени гама глобулини тип М от лимфоцитни плазмоцити;
• автоимунни заболявания, по-специално  синдром на Sjögren .

Патогенеза

При контакт с антиген или стимулация от Т-лимфоцити, част от В-лимфоцитите се превръщат в плазмени клетки - лимфоцитни плазмоцити, които след определени трансформации започват да произвеждат защитни глобуларни протеини, тоест гама глобулини (имуноглобулини или антитела).

Патогенезата на лимфоплазмоцитния лимфом/макроглобулинемията на Waldenström се крие в хиперпролиферацията на В клетки, излишък от нормалното ниво на клонинг на лимфоцитни плазмени клетки и излишък в кръвта на произвеждания от тях имуноглобулин М (IgM), наричан още моноклонален или М имуноглобулин -протеин. Това е основно пентамерно антитяло с високо молекулно тегло, произведено при първоначална атака от специфични бактериални или вирусни антигени. [5]

Почти всички симптоми на това заболяване са свързани с прояви на активността на М-протеина, който може да наруши реологичните свойства на кръвта, да увеличи нейния вискозитет; импрегнират лимфоидните и миелоидните тъкани на костния мозък, натрупват се в периферните лимфоидни тъкани (с образуването на бавно растящи неоплазии, които могат да окажат натиск върху околните органи, нервните влакна или кръвоносните съдове).

Въпреки че хроничната лимфоцитна левкемия, макроглобулинемията на Валденстрьом или лимфоплазмоцитният лимфом и  множественият миелом  са отделни заболявания, всички те са причинени от повишена пролиферация на В-лимфоцити.

Симптоми лимфоплазмоцитен лимфом

Първите признаци на заболяването са неспецифични и могат да се проявят със слабост и умора (поради развитието на нормохромна анемия), загуба на тегло, задух, нощна хиперхидроза и повтаряща се субфебрилитетна температура.

Освен това в началния стадий на заболяването се наблюдава нарушение на чувствителността на ръцете и краката, възниква периферна невропатия (изтръпване или изтръпване на стъпалата и краката), появяват се малки фокални кръвоизливи на кожните капиляри (пурпура), както и студова уртикария (поради образуването и агрегацията на анормални криоглобулинови протеини в серума).

Симптомите, свързани със синдрома на хипервискозитета, включват главоболие и замаяност, увреждане на ретината и замъглено зрение, шум в ушите и загуба на слуха, гърчове, мускулна болка, високо кръвно налягане, спонтанно кървене от носа и кървене на венците. При жените е възможно маточно кървене.

Също така се наблюдава: увеличение на лимфните възли (лимфаденопатия); уголемяване на далака (спленомегалия); сърдечна недостатъчност с кардиалгия и сърдечна аритмия. Въпреки че висцералната инфилтрация е рядка, стомахът и червата могат да бъдат засегнати, което води до диария (често с мастни изпражнения). [6], [7]

Форми

Класификацията на Световната здравна организация от 2017 г. На туморите на хематопоетичната и лимфоидната тъкан установява четири диагностични критерия за макроглобулинемия на Waldenström, включително:

• Наличие на моноклонална IgM гамапатия
• Инфилтрация на костен мозък с малки лимфоцити, показващи плазмоцитоидна или плазматична клетъчна диференциация
• Инфилтрация на костен мозък с интертрабекуларна структура
• Имунофенотип, поддържащ макроглобулинемия на Waldenström, който включва повърхностни IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, променливи CD5, CD10-, CD23-, CD103- и CD108-

Усложнения и последствия

Пациентите с лимфоплазмоцитен лимфом развиват усложнения и последствия под формата на:

• намаляване на имунитета;
• недостатъчност на костния мозък с нарушение на неговите хемопоетични функции и развитие на анемия;
• дефицит на такива образувани кръвни елементи като еритроцити, левкоцити, тромбоцити;
• увреждане на структурите на стомашно-чревния тракт с хронична диария и нарушена чревна абсорбция (синдром на малабсорбция);
• възпаление на стените на кръвоносните съдове (сложен имунен васкулит);
• повишена чупливост на костите (остеопороза);
• зрителни и слухови увреждания;
• вторична  амилоидоза  на вътрешните органи;
• прогресиране до парапротеинемична хемобластоза под формата на множествен миелом;
• трансформация в силно малигнен тип лимфом - дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом.

Диагностика лимфоплазмоцитен лимфом

Диагнозата на лимфоплазмоцитен лимфом/макроглобулинемия на Waldenström обикновено е трудна поради отсъствието на специфични морфологични, имунофенотипни или хромозомни промени. Този дефицит прави диференцирането на това заболяване от други малки В-клетъчни лимфоми въз основа на изключване. [8], 

В допълнение към оценката на съществуващите симптоми, за диагностициране на лимфоплазмоцитен лимфом, са необходими общи и биохимични кръвни изследвания, коагулограма,  имуноелектрофореза на кръвни протеини  с определяне на нивото на  имуноглобулин М в кръвта ; общ анализ на урината. [9]

Необходима е биопсия на костен мозък, за която се извършва нейната пункция.

Извършва се инструментална диагностика: ултразвук на лимфните възли и далака, рентгенова снимка на костите, КТ на гръдния кош и коремната кухина, офталмоскопия.

Диференциална диагноза

Лимфоплазмоцитният лимфом се счита за диагноза на изключване, следователно, диференциалната диагноза се провежда с В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия, множествен миелом, фоликуларен лимфом, различни подтипове неходжкинов лимфом, плазмоцитом, реактивна плазмацитна болест, хиперплазиофилна болест, и т.н.

Лечение лимфоплазмоцитен лимфом

Трябва да се има предвид, че макроглобулинемията на Waldenström или лимфоплазмоцитният лимфом могат да бъдат асимптоматични в продължение на много години и да бъдат диагностицирани с повишаване на нивото на М-протеина в кръвта.

Ако няма симптом, се извършва активно наблюдение с редовни прегледи и изследвания.

Въз основа на съществуващите симптоми и резултатите от лабораторните изследвания се взема решение за започване на терапия, което зависи от много фактори (например възраст, прогресия на заболяването и др.).

Съгласно протокола, първоначалното лечение на пациенти с този вид лимфом обикновено е комбинация от лъчева терапия и химиотерапия с въвеждане на цитостатици, например  циклофосфамид , доксорубицин, винкристин, както и кортикостероиди - метпреднизолон или дексаметазон (D..

Ефективността на химиотерапевтичните лекарства от групата на моноклоналните антитела, по-специално  ритуксимаб, е доказана . [10]

В случаи на генерализирано заболяване ритуксимаб се използва в комбинация с антитуморни нуклеозидни аналози (пентостатин, кладрибин). При бавно прогресиращо заболяване с ниско ниво на моноклонален имуноглобулин М в допълнение към ритуксимаб се използва цитостатичният хлорамбуцил (Leukeran). [11]

За да се намали вискозитета на кръвта и да се стабилизира нивото на нейните формирани елементи,  се използва терапевтична хемафереза .

При критично ниско ниво на антитела в кръвта - за предотвратяване на съпътстващи повторни инфекции - се провежда имуноглобулинова заместителна терапия.

Според онкохематолозите, въпреки факта, че лечението може да доведе до ремисия на заболяването, повечето пациенти изпитват неговия рецидив. Ако се появи по-рано от 24 месеца, може да се използва противораково лекарство като Ibrutinib (под формата на таблетки). При по-късни рецидиви лечението се извършва по първоначалната схема. [12].  [13]_ [14]

Предотвратяване

Специалистите определят прогнозата за изхода на лимфоплазмоцитен лимфом според международната прогностична система за оценка на основните параметри: възраст на пациента и серумни нива на хемоглобин, тромбоцити, бета-2-микроглобулин и моноклонален имуноглобулин. [15], [16]

Средната преживяемост при тази диагноза е около пет години, но почти 40% от пациентите живеят десет години или повече.