Ритуксимаб

Ритуксимаб е химерно моноклонално антитяло срещу CD20 антигена на В клетките (ритуксимаб, мабтера). Ритуксимаб се използва от 1997 г. за лечение на В-клетъчни неходжкинови лимфоми, както и на други лимфоми, резистентни на стандартна терапия.

В-лимфоцитите са клетки на имунната система, които участват в развитието и поддържането на адаптивния имунитет. Те се образуват от хематопоетични прогениторни клетки в костния мозък през целия живот на човек. В-лимфоцитите експресират мембранни рецептори, включително автореактивни, и участват в поддържането на имунологична толерантност към собствените си антигени (автоантигени). Дефектите в В-клетъчната толерантност, проявяващи се по-специално в нарушаване на репертоара на автореактивните В-клетки, водят до синтез на автоантитела. Значението на В-клетките в развитието на автоимунни заболявания обаче не се ограничава само до синтеза на автоантитела. Установено е, че В-клетките (подобно на Т-клетките) участват в регулирането на имунния отговор както нормално, така и на фона на развитието на имунно-възпалителни процеси. Следователно, В-клетките могат да бъдат обещаващи терапевтични „мишени“ за ревматоиден артрит и други автоимунни ревматични заболявания.

Изборът на молекулата CD20 като мишена за моноклонални антитела е свързан с особеностите на В-клетъчната диференциация. В процеса на съзряване на стволовите клетки в плазматични клетки, В-лимфоцитите преминават през няколко последователни етапа. Всеки етап на В-клетъчната диференциация се характеризира с наличието на определени мембранни молекули. Експресията на CD20 се наблюдава върху мембраната на „ранните“ и зрели В-лимфоцити (но не и на стволови клетки), „ранните“ пре-В, дендритни и плазматични клетки, така че тяхното изчерпване не „отменя“ регенерацията на В-лимфоцитния пул и не влияе върху синтеза на антитела от плазмените клетки. Освен това, CD20 не се освобождава от мембраната на В-лимфоцитите и липсва в циркулираща (разтворима) форма, което потенциално би могло да повлияе на взаимодействието на анти-CD20 антителата с В-клетките. Смята се, че способността на ритуксимаб да елиминира В-клетките се медиира от няколко механизма, включително комплемент-зависима и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, както и индуциране на апоптоза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Показания за употреба и дозировка

• Неадекватен отговор към TNF-α инхибитори.
• Непоносимост към TNF-α инхибитори.
• Неадекватен отговор на DMARDs.

Дозов режим: 2 инфузии от 1000 mg (ден 1 и 15), употребата на лекарството в доза от 500 mg е значително по-ефективна от плацебо при пациенти, резистентни на терапия със стандартни DMARDs. За намаляване на тежестта на инфузионните реакции се препоръчва премедикация преди прилагането на ритуксимаб (прилагане на 100 mg метилпреднизолон интравенозно и, ако е необходимо, антихистамини и парацетамол). За засилване на ефекта се препоръчва едновременно предписване на метотрексат. При необходимост се провежда повторен курс на лечение след 24 седмици.

Според Едуардс, който има богат опит с дългосрочната употреба на ритуксимаб, показанията за многократно приложение на лекарството досега включват изразени признаци на обостряне или повишена концентрация на CRP с 50% от първоначалното ниво (както и титри на IgM RF) плюс повишена интензивност на сутрешната скованост и болки в ставите.

Показания за повторни курсове на терапия с ритуксимаб:

• остатъчна активност: DAS 28 по-голяма от 3,2;
• реактивиране на заболяването при ниска активност; повишаване на DAS 28 до 3.2.

Механизъм на действие на ритуксимаб

При пациенти с ревматоиден артрит, приложението на ритуксимаб води до почти пълно (над 97%) изчерпване на В-клетъчния пул (CD19) в кръвния поток в рамките на няколко дни. Този ефект се запазва при по-голямата част от пациентите поне 6 месеца. Наред с намаляването на броя на синовиалните В клетки, е наблюдавано и намаляване на инфилтрацията на синовиалната мембрана от Т клетки (CD3) и моноцити/фибробласти (CD68). Не е установена обаче ясна връзка между броя на В клетките и ефикасността на терапията с ритуксимаб. 80% от резистентните на ритуксимаб В клетки са CD27-позитивни, което е типично за паметовите В клетки. Регенерацията на CD27 В лимфоцитите е бавна и броят на тези клетки не достига 50% от началното ниво повече от 2 години след инфузия на лекарството. Многократните курсове на лечение с ритуксимаб водят до прогресивно намаляване на броя на CD27 В клетките. Тъй като концентрациите на „патогенни“ автоантитела (RF, антицикличен цитрулиниран пептид (анти-CCP) са значително намалени, се предполага, че ритуксимаб елиминира автореактивните В клетки, участващи в развитието на патологичния процес при ревматоиден артрит. Ефективността на ритуксимаб при ревматоиден артрит е свързана със значителна промяна във функцията на моноцитите/макрофагите: намаляване на синтеза на TNF-α и увеличаване на производството на IL-10, който има противовъзпалителна активност. Ефективността на ритуксимаб при ревматоиден артрит корелира с намаляване на концентрацията на биологични маркери, отразяващи тежестта на автоимунните реакции и възпалението (титри на RF и anti-CCP, IL-6, CRP, серумен амилоиден протеин А, калций-свързващ протеин S100 A8/9), и повишаване на концентрацията на маркери на костния метаболизъм (N-терминален пропептид на проколаген тип 1 и остеокалцин).

В патогенезата на системния лупус е от особено значение нарушаването на механизмите за потискане на автоимунния отговор. На фона на лечение с ритуксимаб е оценена промяната в броя на CD4/CD25 T-регулаторните клетки и тяхната супресорна функция, способна да потиска пролиферацията на автореактивни лимфоцити. Броят на CD4/CD25 T-регулаторните клетки се е увеличил значително, а супресорната им активност се е увеличила на 30-ия и 90-ия ден след лечение с ритуксимаб. При неефективна терапия с ритуксимаб, броят на CD4/CD25 T-регулаторните клетки леко се е увеличил, а функцията им е останала непроменена. При пациенти в ремисия след лечение с ритуксимаб е наблюдавано повишаване на нивото на BoxR3 (специфичен маркер на T-регулаторните клетки). Развитието на ремисия е съпроводено с намаляване на активирането на Т-хелперите и титрите на ANF. Постигането на частична ремисия на лупусния нефрит се развива на фона на потискане на клетъчната експресия на CD40L върху CD4 Т-лимфоцитите, експресията на CD699 и HLA-DR. При пациенти с увреждане на ЦНС е установена корелация между началото на клиничния ефект на ритуксимаб и потискането на експресията на CD40 и CD80, участващи в костимулацията на Т-клетките. На фона на лечението с ритуксимаб е отбелязано намаляване на нивата на антитела (към нуклеозоми и към ДНК), участващи в имунопатогенезата на системния лупус ерозия (СЛЕ).

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри на ритуксимаб (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, клирънс, обем на разпределение в стационарно състояние) са независими от това дали лекарството е прилагано самостоятелно или в комбинация с циклофосфамид или метотрексат.

При мъжете обемът на разпределение е по-голям, отколкото при жените, и лекарството се елиминира по-бързо.

Бързо, почти пълно изчерпване на В-клетките (CD191) е наблюдавано при ритуксимаб 1000 mg x 2. При повечето пациенти популацията на В-клетките започва да се възстановява 6 месеца след лечение с ритуксимаб; само при малка част от пациентите намаляването на броя на периферните В-клетки става продължително (2 години след един курс на лечение броят на В-клетките остава нисък). Не е установена пряка връзка между степента на изчерпване на В-клетъчния пул и ефективността на лечението или обострянето на заболяването.

Ревматоиден артрит и ритуксимаб

Резултатите от проучването за ефикасността и безопасността на ритуксимаб послужиха като основа за регистрация на лекарството за лечение на ревматоиден артрит в САЩ, Западна Европа и Русия.

Установено е, че ритуксимаб е ефективен при тежък ревматоиден артрит, резистентен на стандартни DMARDs и TNF-α инхибитори, както при монотерапия, така и в комбинация с метотрексат. Ефективността на монотерапията е малко по-ниска от ефективността на комбинираната терапия. При предписване на ритуксимаб, клиничното подобрение се наблюдава бързо (в рамките на първите 3 седмици след курса на терапия), достигайки максимум в рамките на 16 седмици и продължавайки 6-12 месеца.

Според рентгенографски данни, комбинираната терапия с ритуксимаб и метотрексат потиска прогресията на ставното разрушаване при пациенти с неадекватен отговор към стандартни DMARDs и TNF-α инхибитори (според критериите на Американския колеж по ревматология и Европейската лига срещу ревматизъм). Забавянето на ставното разрушаване не зависи от клиничния ефект.

Данните за връзката между ефикасността на ритуксимаб и серопозитивността за RF и anti-CCP са противоречиви. Някои проучвания показват, че ритуксимаб е еднакво ефективен както при RF-серопозитивен, така и при RF-серонегативен ревматоиден артрит, докато при други ефектът е наблюдаван предимно при серопозитивни пациенти. Въпреки това, при RF-серонегативни и/или anti-CCP пациенти, получаващи ритуксимаб, ефикасността на лечението (добър или умерен отговор според критериите на Европейската лига срещу ревматизма) е по-висока, отколкото в плацебо групата.

Ефикасността на многократните курсове на ритуксимаб при пациенти, които са „повлияли“ или „не са повлияли“ на първия цикъл на терапия, както и „предикторите“ за отговор към лекарството, изискват допълнително проучване. При вземане на решение за многократни курсове на терапия (средно след 6 месеца) е необходимо да се съсредоточим върху динамиката на клиничните и лабораторните прояви на заболяването. Данните за дългосрочна употреба на ритуксимаб (повече от 5 години) показват висока ефикасност на многократните курсове (5 или повече) при 80% от пациентите.

При пациенти с неефективни TNF-α инхибитори, ритуксимаб потиска възпалителната активност на ставите в по-голяма степен (намаление на DAS28), отколкото заместването на един TNF инхибитор с друг (p=0,01). Ефикасността на ритуксимаб при ревматоиден артрит е по-висока при пациенти с неадекватен отговор към един TNF инхибитор, отколкото към няколко TNF инхибитора, така че е препоръчително по-ранно приложение на ритуксимаб.

Няма проучвания, изследващи ефективността на многократното лечение с ритуксимаб при пациенти с липса или недостатъчен отговор на първия курс на лечение. Не се препоръчва предписване на TNF-α инхибитори, ако терапията с ритуксимаб е неефективна, тъй като това е свързано с висок риск от инфекциозни усложнения, особено с намаляване на нивото на В-клетките в периферната кръв.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към лекарството или миши протеини.
• Остри тежки инфекции.
• Сърдечна недостатъчност (IV клас по NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Странични ефекти

Лечението с ритуксимаб се понася добре и рядко води до развитие на странични ефекти, изискващи прекъсване на терапията.

Чест страничен ефект са инфузионните реакции (30-35% след първата инфузия при използване на глюкокортикостероиди като премедикация). Честотата на това усложнение се намалява значително чрез използване на инфузионна помпа и многократно приложение на лекарството. Интензивността на инфузионните реакции е умерена, само понякога са необходими допълнителни терапевтични интервенции (предписване на антихистамини, бронходилататори, глюкокортикоиди). Тежките реакции се развиват изключително рядко и като правило не изискват прекъсване на лечението. Тъй като ритуксимаб е химерно антитяло, инфузията му води до синтез на антихимерни антитела (около 10%). Производството на антихимерни антитела може да увеличи риска от алергични реакции и да намали ефективността на изчерпването на В-клетъчния пул.

Рискът от инфекциозни усложнения при пациенти, получаващи ритуксимаб, е бил малко по-висок, отколкото при пациенти, получаващи плацебо. Не е наблюдавано повишаване на риска от опортюнистични инфекции (включително туберкулоза), реактивиране на вирусни инфекции или поява на рак.

Анализът на резултатите от дългосрочната употреба на ритуксимаб (до 7 повторни курса) показва висока безопасност на терапията с това лекарство.

Наблюдавано е намаление на общата честота на нежелани реакции и инфузионни реакции. Въпреки че честотата на инфекциозните усложнения се е увеличила донякъде (което до известна степен корелира с намаляването на концентрацията на имуноглобулини IgG и IgM), честотата на сериозни инфекции не се е увеличила.

Безопасността на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит, които са носители на вируси на хепатит B и C, е неизвестна. Ритуксимаб е използван успешно при носители на вируса на хепатит C - пациенти с лимфом без антивирусна профилактика и с хепатит B с ламивудин. Въпреки това, при носители на хепатит B, получаващи ритуксимаб, е съобщен фулминантен хепатит. Не е наблюдаван повишен риск от инфекциозни усложнения при HIV-инфектирани пациенти с лимфоми. Ваксинацията е по-малко ефективна при пациенти, получаващи ритуксимаб, така че тя трябва да се приложи преди предписването на ритуксимаб.

Оценка на ефективността на лечението

Ефективността на лечението се оценява с помощта на стандартизирани критерии (DAS индекс). Лечението се счита за ефективно, когато DAS 28 намалее с повече от 1,2 от началната стойност и DAS 28 достигне по-малко от 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Системен лупус еритематозус

Към днешна дата ритуксимаб е използван при повече от 200 пациенти със системен лупусен нефрит (както възрастни, така и деца). По-голямата част от пациентите са имали тежък ход на заболяването (половината са имали пролиферативен лупусен нефрит), рефрактерен на стандартна терапия. Около половината от пациентите са получавали ритуксимаб съгласно протокола, разработен за лечение на лимфоми (4 инфузии и една седмица в доза от 375 mg/m2 ⁾, на 30% от пациентите е предписан ритуксимаб в комбинация с циклофосфамид. Продължителността на наблюдението е варирала от 3 до 46 (средно 12) месеца. Повече от 80% от пациентите, получаващи ритуксимаб, са показали значително намаляване на активността на заболяването. Според повторни биопсии, година след терапията с ритуксимаб, е отбелязана положителна динамика на морфологичните промени в гломерулите на бъбреците. Наред с потискането на активността на лупусния нефрит е отбелязана и положителна динамика на екстрареналните прояви на системен лупусен нефрит (кожни и ЦНС лезии, артрит, тромбоцитопения, хемолитична анемия). Ритуксимаб е използван по жизненоважни показания при пациенти с тежки лезии на ЦНС (загуба на съзнание, гърчове, дезориентация, атаксия, сензорна невропатия) и с цитопенична криза (анемия, тромбоцитопения, левкопения). Във всички случаи приложението на ритуксимаб е довело до бързо подобрение, което се е развило в рамките на няколко дни от началото на лечението. Наблюдавано е увеличение на положителната динамика, преходящо в стабилно подобрение, в продължение на 6-7 месеца.

Всички пациенти успяха значително да намалят дозата на преднизолон през този период. Ритуксимаб е ефективен и при катастрофален APS.

Всичко това показва перспективите за употребата на ритуксимаб при развитието на критични състояния на системен лупус еритематозус (СЛЕ), които застрашават живота на пациентите.

Многократните курсове на лечение с ритуксимаб (7 пациенти - общо 18 курса, средно 3 курса на пациент) са високоефективни за поддържане на ремисия в продължение на 6 до 12 месеца.

Идиопатични възпалителни миопатии

Лечението на полимиозит и дерматомиозит е до голяма степен емпирично и обикновено се състои от комбинация от кортикостероиди (ГК) и имуносупресори. За много пациенти тази терапия не е достатъчно ефективна, така че употребата на ритуксимаб при IMM е от несъмнен интерес. Проведено е проучване за ефикасността на ритуксимаб при седем пациенти с дерматомиозит (шест от които са били резистентни на редица имуносупресивни лекарства). Пациентите са получавали по една инфузия с ритуксимаб седмично в продължение на един месец без допълнително лечение с това лекарство. Наблюдението е проведено в продължение на 1 година. В резултат на това всички пациенти са показали клинично и лабораторно подобрение. Максималният ефект е постигнат 12 седмици след първата инжекция и корелира с намаляване на CD20 B клетките. Впоследствие четирима пациенти развиват обостряне на заболяването (преди края на 52-седмичното наблюдение), което съвпада с увеличаване на броя на CD20 B клетките в кръвта. Наблюдава се намаляване на такива прояви на заболяването като кожен обрив, алопеция и повишаване на форсирания витален капацитет. Лекарството се понася добре. Други автори са използвали ритуксимаб (2 инфузии от 1000 mg два пъти с интервал от 14 дни) при трима пациенти с рефрактерен дерматомиозит. По време на лечението са наблюдавани нормализиране на креатинфосфорната киназа (CPK) (средно след 4,6 месеца) и повишаване на мускулната сила; в резултат на терапията е възможно намаляване на дозата на глюкокортикостероидите и метотрексат. Според клинични наблюдения, ритуксимаб е успешно използван при пациенти с антисинтетазен синдром и интерстициална белодробна фиброза. По време на лечение с ритуксимаб (375 mg/m2 ^, четири инжекции на месец) е отбелязано подобрение в дифузионния капацитет на белите дробове (4 месеца след началото на лечението), което е позволило намаляване на дозата на глюкокортикостероидите.

Системен васкулит

В момента са проведени три пилотни проспективни проучвания (общо 28 пациенти) и четири ретроспективни наблюдения (35 пациенти), показващи ефикасността на ритуксимаб при системен васкулит, свързан с антитела към неутрофилната цитоплазма (ANCA). Ефикасността на ритуксимаб е висока и достига 90%. Пълна ремисия е постигната при 83% от пациентите, която се е поддържала при липса на терапия или на фона на прием на малки дози глюкокортикостероиди. При 14 пациенти се е развило обостряне (след 9-21 месеца), успешно спряно чрез многократно приложение на ритуксимаб. Лечението с ритуксимаб е проведено както на фона на цитотоксична терапия, така и като монотерапия (в комбинация с малки дози глюкокортикостероиди). Трябва да се подчертае, че потенциално ограничение за употребата на ритуксимаб като монотерапия е развитието на пълен клиничен отговор 3 месеца след завършване на лечението, което е неприемливо за пациенти с бързо прогресиране на увреждането на вътрешните органи.

Синдром на Сьогрен

Предварителните резултати от проучвания върху употребата на ритуксимаб при ранни прояви на първичен синдром на Сьогрен и синдром на Сьогрен, свързан с MALT (мукоза-асоциирана лимфоидна тъкан) лимфом (общо 37 пациенти), показват висока ефикасност на лекарството срещу системни прояви на заболяването. Отбелязано е и субективно намаляване на симптомите на сухота и подобрение във функцията на слюнчените жлези. Тези данни ни позволиха да формулираме показания за употребата на ритуксимаб при синдром на Сьогрен. Те включват артрит, периферна невропатия, гломерулонефрит, криоглобулинемичен васкулит, рефрактерен склерит, тежка цитопения, В-клетъчни лимфоми. Трябва да се отбележи, че при пациенти със синдром на Сьогрен честотата на инфузионните реакции (свързани със синтеза на антихимерни антитела) е по-висока, отколкото при други заболявания. При синдром на Сьогрен, ритуксимаб за предпочитане се предписва не като монотерапия, а в комбинация с глюкокортикостероиди и други имуносупресивни лекарства.

По този начин, ритуксимаб е ефективно и относително безопасно лекарство за лечение на ревматоиден артрит и други тежки автоимунни ревматични заболявания, въвеждането му в клиничната практика с право може да се счита за голямо постижение в ревматологията в началото на 21-ви век. В момента мястото на ритуксимаб в лечението на ревматоиден артрит едва започва да се изучава. В близко бъдеще е необходимо да се оптимизира тактиката на лечение (да се определи минималната ефективна доза, оптималното време за повторни курсове, възможността за комбинирана терапия с други DMARDs и биологични агенти), да се определят „предикторите“ за ефективност и резистентност към терапия (включително вторична неефективност), възможността за използване на ритуксимаб при ранен ревматоиден артрит и като първо биологично лекарство. Няма пълен отговор на въпросите относно риска от развитие на странични ефекти (инфекциозни усложнения, злокачествени новообразувания и др.) на фона на дългосрочно изчерпване на В-клетъчния пул, относно оптималната стратегия за ваксинация, относно безопасната употреба на ритуксимаб в комбинация с други биологични агенти, относно възможността за употреба на ритуксимаб при жени по време на бременност и кърмене, както и при пациенти с анамнеза за злокачествени новообразувания.