Антихипоксанти

Антихипоксантите са лекарства, които могат да предотвратят, намалят или елиминират проявите на хипоксия, като поддържат енергийния метаболизъм в режим, достатъчен за запазване на структурата и функционалната активност на клетката поне на нивото на допустимия минимум.

Един от универсалните патологични процеси на клетъчно ниво при всички критични състояния е хипоксичният синдром. В клинични условия „чистата“ хипоксия е рядко срещана, най-често тя усложнява протичането на основното заболяване (шок, масивна кръвозагуба, дихателна недостатъчност от различен произход, сърдечна недостатъчност, коматозни състояния, колаптоидни реакции, фетална хипоксия по време на бременност, раждане, анемия, хирургични интервенции и др.).

Терминът „хипоксия“ се отнася до състояния, при които снабдяването с O2 или използването на O2 в клетката е недостатъчно за поддържане на оптимално производство на енергия.

Енергиен дефицит, който е в основата на всяка форма на хипоксия, води до качествено равномерни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Необратимите промени и клетъчната смърт по време на хипоксия се причиняват от нарушаване на много метаболитни пътища в цитоплазмата и митохондриите, поява на ацидоза, активиране на свободнорадикалното окисление, увреждане на биологичните мембрани, засягащи както липидния бислой, така и мембранните протеини, включително ензимите. В същото време, недостатъчното производство на енергия в митохондриите по време на хипоксия причинява развитието на различни неблагоприятни промени, които от своя страна нарушават функциите на митохондриите и водят до още по-голям енергиен дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и смърт на клетката.

Нарушаването на клетъчната енергийна хомеостаза, като ключово звено във формирането на хипоксичен синдром, поставя предизвикателството пред фармакологията да разработи средства, които нормализират енергийния метаболизъм.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Какво представляват антихипоксантите?

Първите високоефективни антихипоксанти са създадени през 60-те години. Първото лекарство от този тип е гутимин (гуанилтиоурея). При модифициране на молекулата на гутимин е показано особеното значение на наличието на сяра в състава ѝ, тъй като заместването ѝ с O2 или селен напълно премахва защитния ефект на гутимин по време на хипоксия. Следователно, по-нататъшните изследвания са насочени по пътя на създаване на съдържащи сяра съединения и водят до синтеза на още по-активен антихипоксант амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Прилагането на амтизол през първите 15-20 минути след масивна кръвозагуба доведе в експеримента до намаляване на величината на кислородния дълг и сравнително ефективно активиране на защитни компенсаторни механизми, което допринесе за по-добра поносимост на кръвозагубата на фона на критично намаляване на обема на циркулиращата кръв.

Употребата на амтизол в клинични условия ни позволи да направим подобен извод за значението на ранното му приложение за повишаване на ефективността на трансфузионната терапия при масивна кръвозагуба и предотвратяване на тежки нарушения в жизненоважни органи. При такива пациенти, след употреба на амтизол, двигателната активност се повишава рано, диспнеята и тахикардията намаляват, а кръвният поток се връща към нормалното. Прави впечатление, че нито един от пациентите не е имал гнойни усложнения след операцията. Това се дължи на способността на амтизол да ограничава образуването на посттравматична имунодепресия и да намалява риска от инфекциозни усложнения от тежки механични наранявания.

Амтизол и гутимин предизвикват изразени защитни ефекти на респираторната хипоксия. Амтизол намалява снабдяването на тъканите с кислород и поради това подобрява състоянието на оперираните пациенти, повишава двигателната им активност в ранните етапи на следоперативния период.

Гутимин проявява ясен нефропротективен ефект при бъбречна исхемия в експерименти и клинични проучвания.

Следователно, експерименталният и клиничният материал ще осигури основата за следните общи заключения.

1. Препарати като гутимин и амтизол имат реален защитен ефект при състояния на кислороден дефицит с различен произход, което създава основа за успешното прилагане на други видове терапия, чиято ефективност се повишава на фона на употребата на антихипоксанти, което често е от решаващо значение за запазване на живота на пациента в критични ситуации.
2. Антихипоксантите действат на клетъчно ниво, а не на системно. Това се изразява в способността да поддържат функциите и структурата на различни органи в условия на регионална хипоксия, засягайки само отделни органи.
3. Клиничното приложение на антихипоксанти изисква задълбочено проучване на механизмите на тяхното защитно действие, за да се изяснят и разширят показанията за употреба, разработването на нови, по-активни лекарства и възможни комбинации.

Механизмът на действие на гутимин и амтизол е сложен и не е напълно изяснен. Редица фактори са важни за осъществяването на антихипоксичното действие на тези лекарства:

1. Намаляване на кислородните нужди на тялото (органа), което очевидно се основава на икономичното използване на кислород. Това може да е следствие от потискането на нефосфорилиращите видове окисление; по-специално, установено е, че гутимин и амтизол са способни да потискат микрозомалните окислителни процеси в черния дроб. Тези антихипоксанти също инхибират реакциите на окисление на свободните радикали в различни органи и тъкани. Икономизацията на O2 може да възникне и в резултат на общо намаляване на дихателния контрол във всички клетки.
2. Поддържане на гликолизата в условия на бързото ѝ самоограничаване по време на хипоксия поради натрупване на излишен лактат, развитие на ацидоза и изчерпване на NAD резерва.
3. Поддържане на митохондриалната структура и функция по време на хипоксия.
4. Защита на биологичните мембрани.

Всички антихипоксанти влияят в по-голяма или по-малка степен върху процесите на окисление на свободните радикали и ендогенната антиоксидантна система. Този ефект се състои в пряко или непряко антиоксидантно действие. Непрякото действие е присъщо на всички антихипоксанти, докато прякото действие може да отсъства. Непрякото, вторично антиоксидантно действие произтича от основното действие на антихипоксантите - поддържане на достатъчно висок енергиен потенциал на клетките с дефицит на O2, което от своя страна предотвратява негативните метаболитни промени, които в крайна сметка водят до активиране на процесите на окисление на свободните радикали и инхибиране на антиоксидантната система. Амтизол има както непряко, така и директно антиоксидантно действие, докато гутимин има много по-слабо пряко действие.

Известен принос за антиоксидантния ефект има и способността на гутимин и амтизол да инхибират липолизата и по този начин да намаляват количеството свободни мастни киселини, които биха могли да претърпят пероксидация.

Общият антиоксидантен ефект на тези антихипоксанти се проявява чрез намаляване на натрупването на липидни хидропероксиди, диенови конюгати и малонов диалдехид в тъканите; намаляването на съдържанието на редуциран глутатион и активността на супероксид дисмутазата и каталазата също се инхибират.

По този начин, резултатите от експериментални и клинични проучвания показват перспективите за разработване на антихипоксанти. В момента е създадена нова лекарствена форма на амтизол под формата на лиофилизиран препарат във флакони. Досега в световен мащаб са известни само няколко препарата, използвани в медицинската практика с антихипоксично действие. Например, триметазидин (предуктал на Servier) е описан като единствения антихипоксант, който постоянно проявява защитни свойства при всички форми на исхемична болест на сърцето, като не отстъпва или превъзхожда по активност най-ефективните известни антихипоксични средства от първа линия (нитрати, β-блокери и калциеви антагонисти).

Друг добре познат антихипоксант е естественият електронен носител в дихателната верига, цитохром с. Екзогенният цитохром с е способен да взаимодейства с митохондриите с дефицит на цитохром-с и да стимулира тяхната функционална активност. Способността на цитохром с да прониква през увредени биологични мембрани и да стимулира процесите на производство на енергия в клетката е твърдо установен факт.

Важно е да се отбележи, че при нормални физиологични условия биологичните мембрани са слабо пропускливи за екзогенен цитохром с.

Друг естествен компонент на митохондриалната дихателна верига, убихинон (убинон), също започва да се използва в медицинската практика.

В практиката се въвежда и антихипоксантът олифен, синтетичен полихинон. Олифен е ефективен при патологични състояния с хипоксичен синдром, но сравнително проучване на олифен и амтизол показва по-голяма терапевтична активност и безопасност на амтизол. Създаден е антихипоксантът мексидол, сукцинат на антиоксиданта емоксипин.

Някои представители на групата на така наречените енергоотдаващи съединения имат изразена антихипоксична активност, предимно креатин фосфатът, който осигурява анаеробна ресинтеза на АТФ по време на хипоксия. Препаратите с креатин фосфат (неотон) във високи дози (около 10-15 g на 1 инфузия) са се доказали като полезни при миокарден инфаркт, критични нарушения на сърдечния ритъм и исхемичен инсулт.

АТФ и други фосфорилирани съединения (фруктоза-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) проявяват ниска антихипоксична активност поради почти пълното дефосфорилиране в кръвта и навлизането в клетките в енергийно обезценена форма.

Антихипоксичната активност със сигурност допринася за терапевтичните ефекти на пирацетам (ноотропил), използван като средство за метаболитна терапия практически без токсичност.

Броят на новите антихипоксанти, предложени за изследване, бързо се увеличава. Н. Ю. Семиголовски (1998) провежда сравнително проучване на ефективността на 12 местни и чуждестранни антихипоксанта в комбинация с интензивна терапия за миокарден инфаркт.

Антихипоксичен ефект на лекарствата

Кислород-консумиращите тъканни процеси се разглеждат като мишена за действието на антихипоксанти. Авторът посочва, че съвременните методи за лекарствена превенция и лечение както на първична, така и на вторична хипоксия се основават на използването на антихипоксанти, които стимулират транспорта на кислород до тъканите и компенсират негативните метаболитни промени, възникващи по време на кислороден дефицит. Обещаващ подход се основава на използването на фармакологични лекарства, които могат да променят интензивността на оксидативния метаболизъм, което отваря възможността за контролиране на процесите на усвояване на кислород от тъканите. Антихипоксантите - бензопамин и азамопин, нямат потискащ ефект върху митохондриалните системи за фосфорилиране. Наличието на инхибиторен ефект на изследваните вещества върху процесите на LPO от различно естество ни позволява да предположим влиянието на съединенията от тази група върху общите звена във веригата на образуване на радикали. Възможно е също антиоксидантният ефект да е свързан с директна реакция на изследваните вещества със свободните радикали. В концепцията за фармакологична защита на мембраните по време на хипоксия и исхемия, инхибирането на процесите на LPO несъмнено играе положителна роля. На първо място, поддържането на антиоксидантния резерв в клетката предотвратява разпадането на мембранните структури. В резултат на това се запазва функционалната активност на митохондриалния апарат, което е едно от най-важните условия за поддържане на жизнеспособността на клетките и тъканите при сурови, деенергизиращи въздействия. Запазването на мембранната организация ще създаде благоприятни условия за дифузионния поток на кислород в посока интерстициална течност - клетъчна цитоплазма - митохондрии, което е необходимо за поддържане на оптимални концентрации на O2 в зоната на взаимодействието му с цигохрома. Употребата на антихипоксанти бензомопин и гутимин увеличи преживяемостта на животните след клинична смърт съответно с 50% и 30%. Препаратите осигуриха по-стабилна хемодинамика в постреанимационния период, допринесоха за намаляване на съдържанието на млечна киселина в кръвта. Гутиминът имаше положителен ефект върху началното ниво и динамиката на изследваните параметри в периода на възстановяване, но по-слабо изразен от бензомопин. Резултатите показват, че бензомопинът и гутиминът имат превантивен защитен ефект при умиране от кръвозагуба и допринасят за увеличаване на преживяемостта на животните след 8 минути клинична смърт. При изследване на тератогенната и ембриотоксичната активност на синтетичния антихипоксант - бензомопин - доза от 208,9 mg/kg телесно тегло от 1-ви до 17-ти ден от бременността е била частично летална за бременни женски. Забавянето на ембрионалното развитие очевидно е свързано с общия токсичен ефект върху майката на висока доза антихипоксант. Така, бензомопин, когато се прилага перорално на бременни плъхове в доза от 209,0 mg/kg в периода от 1-ви до 17-ти или от 7-ми до 15-ти ден от бременността,не води до тератогенен ефект, но има слаб потенциален ембриотоксичен ефект.

Антихипоксичният ефект на агонистите на бензодиазепиновите рецептори е демонстриран в трудовете. Последващото клинично приложение на бензодиазепините потвърждава високата им ефективност като антихипоксанти, въпреки че механизмът на този ефект не е изяснен. Експериментът показва наличието на рецептори за екзогенни бензодиазепини в мозъка и някои периферни органи. В експерименти върху мишки диазепамът ясно забавя развитието на нарушения на дихателния ритъм, появата на хипоксични конвулсии и увеличава продължителността на живота на животните (при дози от 3; 5; 10 mg/kg - продължителността на живота в основната група е била съответно 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 и 65 ± 8,2 мин, в контролната 20 ± 1,2 мин). Смята се, че антихипоксичният ефект на бензодиазепините е свързан с бензодиазепинова рецепторна система, независима от GABAергичния контрол, поне на GABA тип рецептори.

Редица съвременни изследвания убедително демонстрират високата ефективност на антихипоксантите при лечението на хипоксично-исхемично увреждане на мозъка при редица усложнения на бременността (тежки форми на гестоза, фетоплацентарна недостатъчност и др.), както и в неврологичната практика.

Регулаторите, които имат изразен антихипоксичен ефект, включват вещества като:

• инхибитори на фосфолипазата (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
• инхибитори на циклооксигеназата (които превръщат арахидоновата киселина в междинни продукти) - кетопрофен;
• инхибитор на синтеза на тромбоксан - имидазол;
• активатор на синтеза на простагландини PC12-цинаризин.

Корекцията на хипоксичните нарушения трябва да се извършва комплексно с използването на антихипоксанти, които имат ефект върху различни звена в патологичния процес, предимно върху началните етапи на окислителното фосфорилиране, които до голяма степен страдат от дефицит на високоенергийни субстрати като АТФ.

Именно поддържането на концентрацията на АТФ на невронно ниво при хипоксични условия става особено важно.

Процесите, в които участва АТФ, могат да бъдат разделени на три последователни етапа:

1. деполяризация на мембраната, придружена от инактивиране на Na, K-АТФаза и локално повишаване на съдържанието на АТФ;
2. секреция на медиатори, при която се наблюдава активиране на АТФаза и повишена консумация на АТФ;
3. Разход на АТФ, компенсаторно активиране на неговата ресинтезна система, което е необходимо за реполяризацията на мембраната, отстраняването на Ca от невронните терминали и възстановителните процеси в синапсите.

По този начин, адекватното съдържание на АТФ в невронните структури осигурява не само адекватно протичане на всички етапи на окислително фосфорилиране, осигурявайки енергиен баланс на клетките и адекватно функциониране на рецепторите, но в крайна сметка позволява поддържане на интегративната и невротрофична активност на мозъка, което е задача от първостепенно значение при всякакви критични състояния.

При всякакви критични състояния, ефектите от хипоксия, исхемия, нарушения на микроциркулацията и ендотоксемия засягат всички сфери на жизнеподдържане на организма. Всяка физиологична функция на организма или патологичен процес е резултат от интегративни процеси, по време на които нервната регулация е от решаващо значение. Хомеостазата се поддържа от висшите кортикални и вегетативни центрове, ретикуларната формация на мозъчния ствол, таламуса, специфичните и неспецифичните ядра на хипоталамуса и неврохипофизата.

Тези невронни структури контролират активността на основните „работни звена“ на тялото, като дихателната система, кръвообращението, храносмилането и др., чрез рецепторно-синаптичния апарат.

Хомеостатичните процеси от страна на централната нервна система, чието поддържане е особено важно при патологични състояния, включват координирани адаптивни реакции.

Адаптивно-трофичната роля на нервната система се проявява чрез промени в невронната активност, неврохимичните процеси и метаболитните промени. Симпатиковата нервна система променя функционалната готовност на органите и тъканите при патологични състояния.

В самата нервна тъкан, при патологични условия, могат да протичат процеси, които до известна степен са аналогични на адаптивно-трофичните промени в периферията. Те се реализират чрез мономинергичните системи на мозъка, произхождащи от клетките на мозъчния ствол.

В много отношения именно функционирането на вегетативните центрове определя хода на патологичните процеси при критични състояния в постреанимационния период. Поддържането на адекватен церебрален метаболизъм позволява запазване на адаптивно-трофичните ефекти на нервната система и предотвратяване на развитието и прогресията на синдрома на полиорганна недостатъчност.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Актовегин и Инстенон

Във връзка с гореизложеното, в серия от антихипоксанти, които активно влияят върху съдържанието на циклични нуклеотиди в клетката и следователно върху мозъчния метаболизъм, интегративната активност на нервната система, съществуват многокомпонентни лекарства "Actovegin" и "Instenon".

Възможностите за фармакологична корекция на хипоксията с помощта на актовегин са изследвани от дълго време, но поради редица причини използването му като директен антихипоксант при лечението на терминални и критични състояния е очевидно недостатъчно.

Актовегин е депротеинизиран хемодериватив от кръвния серум на млади телета, съдържащ комплекс от нискомолекулни олигопептиди и аминокиселинни производни.

Актовегин стимулира енергийните процеси на функционален метаболизъм и анаболизъм на клетъчно ниво, независимо от състоянието на организма, главно при хипоксия и исхемия, поради повишено натрупване на глюкоза и кислород. Повишеният транспорт на глюкоза и кислород в клетката и повишеното вътреклетъчно използване ускоряват метаболизма на АТФ. При условията на употреба на Актовегин, анаеробният път на окисление, най-типичен за хипоксията, водещ до образуването само на две молекули АТФ, се заменя с аеробния път, по време на който се образуват 36 молекули АТФ. По този начин, употребата на Актовегин позволява 18-кратно увеличение на ефективността на окислителното фосфорилиране и увеличаване на добива на АТФ, осигурявайки неговото адекватно съдържание.

Всички разглеждани механизми на антихипоксично действие на субстратите на окислителното фосфорилиране, и предимно АТФ, се реализират при условия на употреба на актовегин, особено във високи дози.

Употребата на високи дози актовегин (до 4 g сухо вещество на ден интравенозно чрез капково вливане) позволява подобряване на състоянието на пациентите, намаляване на продължителността на механичната вентилация, намаляване на честотата на синдрома на полиорганна недостатъчност след критични състояния, намаляване на смъртността и съкращаване на продължителността на престоя в отделенията за интензивно лечение.

В условия на хипоксия и исхемия, особено церебрална, комбинираното приложение на актовегин и инстенон (многокомпонентен активатор на неврометаболизма), който притежава свойствата на стимулатор на лимбично-ретикуларния комплекс поради активирането на анаеробното окисление и пентозните цикли, е изключително ефективно. Стимулирането на анаеробното окисление ще осигури енергиен субстрат за синтеза и обмена на невротрансмитери и възстановяването на синаптичното предаване, чието потискане е водещ патогенетичен механизъм на нарушения на съзнанието и неврологичен дефицит при хипоксия и исхемия.

С комбинираната употреба на актовегин и инстенон е възможно да се постигне активиране на съзнанието при пациенти, претърпели остра тежка хипоксия, което показва запазването на интегративните и регулаторно-трофичните механизми на централната нервна система.

Това се доказва и от намаляването на честотата на мозъчни нарушения и синдром на полиорганна недостатъчност по време на комплексна антихипоксична терапия.

Пробукол

Пробуколът в момента е един от малкото достъпни и евтини местни антихипоксанти, които причиняват умерено, а в някои случаи и значително понижаване на серумния холестерол (СК). Пробуколът причинява понижаване на нивата на липопротеините с висока плътност (HDL) поради обратния транспорт на КС. Промените в обратния транспорт по време на терапия с пробукол се оценяват главно по активността на трансфера на холестеролови естери (CHET) от HDL към липопротеини с много ниска и ниска плътност (съответно VLDL и LDL). Съществува и друг фактор - апоптозин Е. Доказано е, че при употреба на пробукол в продължение на три месеца нивото на холестерола намалява с 14,3%, а след 6 месеца - с 19,7%. Според М. Г. Творогова и др. (1998), при употреба на пробукол ефективността на понижаващия липидите ефект зависи главно от характеристиките на нарушението на липопротеиновия метаболизъм при пациента и не се определя от концентрацията на пробукол в кръвта; Увеличаването на дозата на пробукол в повечето случаи не допринася за по-нататъшно намаляване на нивата на холестерола. Доказано е, че пробуколът има изразени антиоксидантни свойства, повишавайки стабилността на еритроцитните мембрани (намалявайки LPO), а също така има умерен липидопонижаващ ефект, който постепенно изчезва след лечението. При употреба на пробукол някои пациенти изпитват намален апетит и подуване на корема.

Използването на антиоксиданта коензим Q10, който влияе върху окисляемостта на липопротеините в кръвната плазма и антипероксидната резистентност на плазмата при пациенти с коронарна болест на сърцето, е обещаващо. Редица съвременни изследвания показват, че приемът на големи дози витамин Е и С води до подобрени клинични показатели, намаляване на риска от развитие на коронарна болест на сърцето и смъртността от това заболяване.

Важно е да се отбележи, че изследването на динамиката на показателите на LPO и AOS на фона на лечение на коронарна болест на сърцето с различни антиангинозни лекарства показа, че резултатът от лечението е пряко зависим от нивото на LPO: колкото по-високо е съдържанието на продукти на LPO и колкото по-ниска е активността на AOS, толкова по-малък е ефектът от терапията. Въпреки това, антиоксидантите все още не са получили широко разпространение в ежедневната терапия и профилактика на редица заболявания.

Мелатонин

Важно е да се отбележи, че антиоксидантните свойства на мелатонина не се медиират чрез неговите рецептори. В експериментални изследвания, използващи метода за определяне на наличието на един от най-активните свободни радикали OH в изследваната среда, беше установено, че мелатонинът има значително по-изразена активност по отношение на инактивирането на OH, отколкото такива мощни вътреклетъчни АО като глутатион и манитол. Също така, in vitro беше демонстрирано, че мелатонинът има по-силна антиоксидантна активност по отношение на пероксилния радикал ROO, отколкото добре познатия антиоксидант - витамин Е. Освен това, приоритетната роля на мелатонина като ДНК протектор е показана в работата на Старак (1996) и е разкрит феномен, показващ водещата роля на мелатонина (ендогенния) в механизмите на АО защита.

Ролята на мелатонина в защитата на макромолекулите от оксидативен стрес не се ограничава само до ядрената ДНК. Протеинозащитните ефекти на мелатонина са сравними с тези на глутатиона (един от най-мощните ендогенни антиоксиданти).

Следователно, мелатонинът има защитни свойства срещу увреждането на протеините от свободните радикали. Разбира се, проучвания, показващи ролята на мелатонина в прекъсването на LPO, представляват голям интерес. Доскоро витамин Е (α-токоферол) се смяташе за един от най-мощните липидни антиоксиданти. In vitro и in vivo експерименти, сравняващи ефективността на витамин Е и мелатонина, показаха, че мелатонинът е 2 пъти по-активен по отношение на инактивирането на ROO радикала от витамин Е. Такава висока антиоксидантна ефективност на мелатонина не може да се обясни само със способността на мелатонина да прекъсва процеса на липидна пероксидация чрез инактивиране на ROO, а включва и инактивиране на OH радикала, който е един от инициаторите на процеса на LPO. В допълнение към високата антиоксидантна активност на самия мелатонин, in vitro експерименти разкриха, че неговият метаболит 6-хидроксимелатонин, образуван по време на метаболизма на мелатонина в черния дроб, има значително по-изразен ефект върху LPO. Следователно, механизмите на организма за защита срещу увреждане от свободните радикали включват не само ефектите на мелатонина, но и на поне един от неговите метаболити.

За акушерската практика е важно също да се отбележи, че един от факторите, водещи до токсичното въздействие на бактериите върху човешкия организъм, е стимулирането на процесите на липидна пероксидация от бактериални липополизахариди.

В опити с животни е доказано, че мелатонинът е високоефективен в защитата срещу оксидативен стрес, причинен от бактериални липополизахариди.

Авторите на изследването подчертават, че АО ефектът на мелатонина не се ограничава до един вид клетка или тъкан, а е от организмен характер.

В допълнение към факта, че самият мелатонин притежава АО свойства, той е способен да стимулира глутатион пероксидазата, която участва в превръщането на редуцирания глутатион в неговата окислена форма. По време на тази реакция молекулата H2O2, която е активна по отношение на производството на изключително токсичния OH радикал, се превръща във водна молекула, а кислородният йон се свързва с глутатиона, образувайки окислен глутатион. Доказано е също, че мелатонинът може да инактивира ензима (азотен оксид синтетаза), който активира процесите на производство на азотен оксид.

Гореспоменатите ефекти на мелатонина ни позволяват да го считаме за един от най-мощните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксичен ефект на нестероидните противовъзпалителни средства

В работата на Николов и др. (1983) в експерименти върху мишки е изследван ефектът на индометацин, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и други върху времето за оцеляване на животните при аноксична и хипобарна хипоксия. Индометацин е използван в доза от 1-10 mg/kg телесно тегло перорално, а останалите антихипоксанти в дози от 25 до 200 mg/kg. Установено е, че индометацинът увеличава времето за оцеляване от 9 до 120%, ацетилсалициловата киселина от 3 до 98% и ибупрофен от 3 до 163%. Изследваните вещества са най-ефективни при хипобарна хипоксия. Авторите считат търсенето на антихипоксанти сред инхибиторите на циклооксигеназата за обещаващо. При изучаване на антихипоксичното действие на индометацин, волтарен и ибупрофен, А. И. Бершнякова и В. М. Кузнецова (1988) установяват, че тези вещества в дози от 5 mg/kg; 25 mg/kg и 62 mg/kg, съответно, имат антихипоксични свойства, независимо от вида на кислородното гладуване. Механизмът на антихипоксичното действие на индометацин и волтарен е свързан с подобрено доставяне на кислород до тъканите при условия на негов дефицит, липса на реализиране на продукти от метаболитна ацидоза, намаляване на съдържанието на млечна киселина и повишен синтез на хемоглобин. Волтарен е способен също да увеличи броя на еритроцитите.

Демонстриран е и защитният и възстановителен ефект на антихипоксантите при постхипоксично инхибиране на освобождаването на допамин. Експериментът показа, че антихипоксантите допринасят за подобряване на паметта, а употребата на гутимин в комплекса от реанимационна терапия улеснява и ускорява хода на възстановяване на функциите на организма след умерено тежко терминално състояние.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Антихипоксични свойства на ендорфини, енкефалини и техните аналози

Доказано е, че специфичният опиатен и опиоиден антагонист налоксон скъсява живота на животните, изложени на хипоксична хипоксия. Предполага се, че ендогенните морфиноподобни вещества (по-специално енкефалини и ендорфини) могат да играят защитна роля при остра хипоксия, реализирайки антихипоксичния ефект чрез опиоидни рецептори. Експерименти върху мъжки мишки показват, че левенкефалинът и ендорфинът са ендогенни антихипоксанти. Най-вероятният начин за защита на организма от остра хипоксия чрез опиоидни пептиди и морфин е свързан с тяхната способност да намаляват кислородната нужда на тъканите. Освен това, антистресовият компонент в спектъра на фармакологичната активност на ендогенните и екзогенните опиоиди е от определено значение. Следователно, мобилизирането на ендогенни опиоидни пептиди към силен хипоксичен стимул е биологично целесъобразно и има защитен характер. Антагонистите на наркотичните аналгетици (налоксон, налорфин и др.) блокират опиоидните рецептори и по този начин предотвратяват защитния ефект на ендогенните и екзогенните опиоиди по отношение на острата хипоксична хипоксия.

Доказано е, че високи дози аскорбинова киселина (500 mg/kg) могат да намалят ефекта от излишното натрупване на мед в хипоталамуса и съдържанието на катехоламини.

Антихипоксично действие на катехоламини, аденозин и техните аналози

Общопризнато е, че адекватната регулация на енергийния метаболизъм до голяма степен определя устойчивостта на организма към екстремни условия, а целенасоченото фармакологично действие върху ключовите звена на естествения адаптивен процес е обещаващо за разработването на ефективни защитни вещества. Стимулирането на оксидативния метаболизъм (калоригенен ефект), наблюдавано по време на стрес реакция, чийто интегрален индикатор е интензивността на консумацията на кислород от организма, е свързано главно с активиране на симпатоадреналната система и мобилизиране на катехоламини. Доказано е, че аденозинът, който действа като невромодулатор и "метаболит на реакцията" на клетките, има важно адаптивно значение. Както е показано в работата на И. А. Олховски (1989), различни адренергични агонисти - аденозин и неговите аналози причиняват дозозависимо намаляване на консумацията на кислород от организма. Антикалоригенният ефект на клонидин (клонидин) и аденозин повишава устойчивостта на организма към хипобарна, хемична, хиперкапнична и цитотоксична форма на остра хипоксия; лекарството клонидин повишава устойчивостта на пациентите към хирургичен стрес. Антихипоксичната ефективност на съединенията се дължи на относително независими механизми: метаболитно и хипотермично действие. Тези ефекти се медиират съответно от (α2-адренергични и α-аденозинови рецептори). Стимулаторите на тези рецептори се различават от гутимина по по-ниски стойности на ефективни дози и по-високи защитни индекси.

Намаляването на кислородната нужда и развитието на хипотермия предполагат възможно повишаване на резистентността на животните към остра хипоксия. Антихипоксичният ефект на клонидид (клонидин) позволи на автора да предложи използването на това съединение при хирургични интервенции. При пациенти, получаващи клонидин, основните хемодинамични параметри се поддържат по-стабилно, а параметрите на микроциркулацията се подобряват значително.

По този начин, веществата, способни да стимулират (α2-адренорецепторите и α2-рецепторите), когато се прилагат парентерално, повишават устойчивостта на организма към остра хипоксия с различен генезис, както и към други екстремни ситуации, включително развитие на хипоксични състояния. Вероятно намаляването на оксидативния метаболизъм под въздействието на аналози на ендогенни рилериращи вещества може да отразява възпроизвеждането на естествени хипобиотични адаптивни реакции на организма, полезни в условия на прекомерно действие на увреждащи фактори.

По този начин, при повишаване на толерантността на организма към остра хипоксия под въздействието на α2-адренорецептори и α2-рецептори, основната връзка са метаболитните промени, които причиняват икономия на потреблението на кислород и намаляване на производството на топлина. Това е съпроводено с развитие на хипотермия, потенцираща състоянието на намалена кислородна нужда. Вероятно, метаболитните промени, които са полезни при хипоксични условия, са свързани с рецепторно-медиирани промени в тъканния цАМФ пул и последваща регулаторна реорганизация на окислителните процеси. Рецепторната специфичност на защитните ефекти позволява на автора да използва нов рецепторен подход за търсене на защитни вещества, базиран на скрининг на α2-адренорецепторни и α2-рецепторни агонисти.

В съответствие с генезиса на биоенергийните нарушения, за да се подобри метаболизмът и съответно да се повиши устойчивостта на организма към хипоксия, се използва следното:

• оптимизиране на защитните и адаптивни реакции на организма (това се постига например благодарение на сърдечни и вазоактивни агенти по време на шок и умерени степени на разреждане на атмосферата);
• намаляване на кислородните нужди на организма и разхода на енергия (повечето от лекарствата, използвани в тези случаи - общи анестетици, невролептици, централни релаксанти - увеличават само пасивната резистентност, намалявайки работоспособността на организма). Активна резистентност към хипоксия може да бъде само ако антихипоксантното лекарство осигурява икономизиране на окислителните процеси в тъканите с едновременно увеличаване на свързването на окислителното фосфорилиране и производството на енергия по време на гликолиза, инхибиране на нефосфорилиращото окисление;
• подобряване на междуорганния обмен на метаболити (енергия). Това може да се постигне например чрез активиране на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците. По този начин се поддържа осигуряването на тези тъкани с основния и най-полезен енергиен субстрат по време на хипоксия - глюкоза - намалява се количеството лактат, пируват и други метаболитни продукти, причиняващи ацидоза и интоксикация, и се намалява автоинхибирането на гликолизата;
• стабилизиране на структурата и свойствата на клетъчните мембрани и субклетъчните органели (запазва се способността на митохондриите да използват кислород и да извършват окислително фосфорилиране, намаляват се явленията на разединение и се възстановява дихателният контрол).

Стабилизирането на мембраните поддържа способността на клетките да използват макроергичната енергия - най-важният фактор за поддържане на активния електронен транспорт (K/Na-АТФаза) на мембраните, и контракциите на мускулните протеини (АТФаза на миозина, поддържаща конформационните преходи на актомиозина). Посочените механизми се реализират до известна степен в защитното действие на антихипоксантите.

Според данни от изследвания, под влияние на гутимин, консумацията на кислород намалява с 25-30%, а телесната температура се понижава с 1,5-2°C, без да се засяга висшата нервна дейност и физическата издръжливост. Лекарството в доза от 100 mg/kg телесно тегло намалява наполовина процента на смъртност при плъхове след двустранно лигиране на каротидните артерии и осигурява в 60% от случаите възстановяване на дишането при зайци, подложени на 15-минутна мозъчна аноксия. В постхипоксичния период животните показват по-ниска кислородна нужда, намаление на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвния серум и лактацидемия. Механизмът на действие на гутимин и неговите аналози е сложен както на клетъчно, така и на системно ниво. Редица моменти са важни при осъществяването на антихипоксичния ефект на антихипоксантите:

• намаляване на кислородните нужди на тялото (органа), което очевидно се основава на икономизирането на потреблението на кислород с преразпределението на потока му към интензивно работещите органи;
• активиране на аеробна и анаеробна гликолиза „под“ нивото на нейната регулация от фосфорилаза и цАМФ;
• значително ускоряване на усвояването на лактат;
• инхибиране на липолизата в мастната тъкан, което е икономически неизгодно при хипоксични условия, което води до намаляване на съдържанието на неестерифицирани мастни киселини в кръвта, намалява техния дял в енергийния метаболизъм и вредния ефект върху мембранните структури;
• директен стабилизиращ и антиоксидантен ефект върху клетъчните мембрани, митохондриите и лизозомите, който е съпроводен със запазване на тяхната бариерна роля, както и функции, свързани с образуването и използването на макроерги.

Антихипоксанти и процедурата за тяхното приложение

Антихипоксични средства, процедурата за тяхното приложение при пациенти в острия период на миокарден инфаркт.

Антихипоксант	Формуляр за освобождаване	Въведение	Доза мг/кг на ден.	Брой употреби на ден.
Амтизол	Ампули, 1,5% 5 мл	Интравенозно, капково	2-4 (до 15)	1-2
Олифен	Ампули, 7% 2 мл	Интравенозно, капково	2-4	1-2
Рибоксин	Ампули, 2% 10 мл	Интравенозно, капково, струйно	3-6	1-2
Цитохром С	Течност, 4 мл (10 мг)	Интравенозно, капково, мускулно	0,15-0,6	1-2
Мидронат	Ампули, 10% 5 мл	Интравенозно, струйно	5-10	1
Пироцетам	Ампули, 20% 5 мл	Интравенозно, капково	10-15 (до 150)	1-2
	Табл., 200 мг	Орално	5-10	3
Натриев оксибутират	Ампули, 20% 2 мл	Интрамускулно	10-15	2-3
Асписол	Ампули, 1 г	Интравенозно, струйно	10-15	1
Солкосерил	Ампули, 2 мл	Интрамускулно	50-300	3
Актовегин	Течен, 10% 250 мл	Интравенозно, капково	0.30	1
Убихинон (коензим Q-10)	Таблетка, 10 мг	Орално	0.8-1.2	2-4
Бемитил	Табл., 250 мг	Орално	5-7	2
Триметазидин	Табл., 20 мг	Орално	0.8-1.2	3

Според Н. Ю. Семиголовский (1998), антихипоксантите са ефективно средство за метаболитна корекция при пациенти с остър миокарден инфаркт. Употребата им в допълнение към традиционните средства за интензивна терапия е съпроводена с подобрение на клиничния ход, намаляване на честотата на усложненията и смъртността и нормализиране на лабораторните показатели.

Най-изразени защитни свойства при пациенти в острия период на миокарден инфаркт притежават амтизол, пирацетам, литиев оксибутират и убихинон, малко по-малко активни - цитохром С, рибоксин, милдронат и олифен, неактивни солкосерил, бемитил, триметазидин и аспизол. Защитните възможности на хипербарната оксигенация, прилагана по стандартния метод, са изключително незначителни.

Тези клинични данни са потвърдени в експерименталната работа на Н. А. Сисолятин, В. В. Артамонов (1998) при изследване на ефекта на натриев оксибутират и емоксипин върху функционалното състояние на миокарда, увреден от адреналин в експеримент. Въвеждането както на натриев оксибутират, така и на емоксипин е оказало благоприятен ефект върху характера на протичане на индуцирания от катехоламини патологичен процес в миокарда. Най-ефективно е било въвеждането на антихипоксанти 30 минути след моделирането на увреждането: натриев оксибутират в доза 200 mg/kg и емоксипин в доза 4 mg/kg.

Натриевият оксибутарат и емоксипинът имат антихипоксантна и антиоксидантна активност, която е съпроводена с кардиопротективен ефект, регистриран чрез ензимна диагностика и електрокардиографски методи.

Проблемът с окислението на свободните радикали в човешкото тяло е привлякъл вниманието на много изследователи. Това се дължи на факта, че сривът в антиоксидантната система и увеличаването на окислението на свободните радикали се считат за важно звено в развитието на различни заболявания. Интензивността на процесите на окисление на свободните радикали се определя от активността на системите, генериращи свободни радикали, от една страна, и неензимната защита, от друга. Адекватността на защитата се осигурява от координацията на действието на всички звена в тази сложна верига. Сред факторите, които защитават органите и тъканите от прекомерно пероксидиране, само антиоксидантите имат способността да реагират директно с пероксидните радикали и техният ефект върху общата скорост на окисление на свободните радикали значително надвишава ефективността на други фактори, което определя специалната роля на антиоксидантите в регулирането на процесите на окисление на свободните радикали.

Един от най-важните биоантиоксиданти с изключително висока антирадикалова активност е витамин Е. В момента терминът „витамин Е“ обединява доста голяма група естествени и синтетични токофероли, разтворими само в мазнини и органични разтворители и притежаващи различна степен на биологична активност. Витамин Е участва в жизнената дейност на повечето органи, системи и тъкани на тялото, което до голяма степен се дължи на ролята му на най-важния регулатор на окислението на свободните радикали.

Трябва да се отбележи, че понастоящем е обоснована необходимостта от въвеждане на така наречения антиоксидантен комплекс от витамини (E, A, C) с цел засилване на антиоксидантната защита на нормалните клетки при редица патологични процеси.

Селенът, есенциален олигоелемент, също играе съществена роля в процесите на окисление на свободните радикали. Недостигът на селен в храната води до редица заболявания, предимно сърдечно-съдови, и намалява защитните свойства на организма. Антиоксидантните витамини увеличават абсорбцията на селен в червата и спомагат за засилване на процеса на антиоксидантна защита.

Важно е да се използват множество хранителни добавки. От последните най-ефективни са рибено масло, масло от вечерна иглика, семена от касис, новозеландски миди, женшен, чесън, мед. Специално място заемат витамините и микроелементите, сред които по-специално витамините Е, А и С и микроелементът селен, което се дължи на способността им да влияят върху процесите на окисление на свободните радикали в тъканите.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]