Синдром на Гудпастьор и увреждане на бъбреците

Синдромът на Гудпасчър, причинен от наличието на специфични антитела към базалната мембрана на гломерулните капиляри и/или алвеолите, се проявява с белодробни кръвоизливи и бързо прогресиращ гломерулонефрит.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология

Синдромът на Гудпасчър е описан за първи път през 1919 г. от Е. В. Гудпасчър при 18-годишно момче с масивен белодробен кръвоизлив и остра бъбречна недостатъчност, починало по време на грипна епидемия.

Честотата на синдрома на Гудпасчър в Европа не надвишава 1 случай на 2 000 000 души население. Делът на синдрома на Гудпасчър сред всички видове гломерулонефрит е 1-5%, а в структурата на причините за екстракапилярен гломерулонефрит с полумесеци - 10-20%. Въпреки че заболяването е широко разпространено, то най-често се развива при представители на европеидната раса. Синдромът на Гудпасчър може да се появи при хора от всякаква възраст. Първият пик на заболяването се отбелязва на възраст 20-30 години, като от него страдат предимно мъже, които имат признаци както на бъбречно, така и на белодробно увреждане. Втората вълна на заболяването настъпва на възраст над 50-60 години, като мъжете и жените боледуват с еднаква честота.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини Синдром на Goodpasture

Причините за синдрома на Гудпасчър са неизвестни.

• Развитието на синдрома на Goodpasture е свързано с вирусна инфекция, по-специално с вируса на грип А2.
• Факторите на околната среда вероятно играят роля като отключващи фактори в развитието на заболяването: има съобщения за поява на синдром на Goodpasture след контакт с бензин, органични разтворители и употреба на някои лекарства (пенициламин). Независимо от ролята на факторите на околната среда в развитието на автоимунния процес, те са важни за появата на белодробни увреждания: известно е, че белодробните кръвоизливи се развиват предимно при пушачи.
• През последните 10 години има описания на развитието на синдрома на Goodpasture след ударно-вълнова литотрипсия и уретерална обструкция.
• Механизмите на производство на антитела към базалната мембрана на гломерулните капиляри са неизвестни, но генетичната предразположеност може да допринася. Установена е връзка между развитието на синдрома на Goodpasture и HLA клас DR антигени (HLA-DR15 и HLA-DR4).

Синдромът на Гудпасчър е класически пример за автоимунно заболяване с антителен механизъм на развитие. Антителата срещу гломерулно-капилярната базална мембрана играят ключова роля в патогенезата.

• Целта на тези антитела е неколагеновият домен на 3-тата верига на колаген тип IV на гломерулната базална мембрана (антиген на Goodpasture, NCI 3IV).
  • Колаген тип IV се среща само в базалните мембрани. Известно е, че се състои от 6 вида вериги: a1-a6. В повечето базални мембрани на различни органи преобладават a1- и a2-вериги, докато в базалната мембрана на гломерулите присъстват вериги a3 _,a4 и _a5. Всяка верига от колаген тип IV се състои от централен колагенов домен, N-терминален колагенов регион (7S-домен) и неколагенов C-терминален домен (NCI-домен). Три a-вериги от колаген тип IV образуват мономерна структура, която се свързва с NC1-домейните си чрез дисулфидни връзки.
  • При синдрома на Goodpasture, AT към гломерулно-капилярната базална мембрана са насочени срещу NC1 домейна на α3 _{веригата} от колаген тип IV (NCI 3IV-AT). В допълнение към базалните мембрани на бъбреците и белите дробове, този антиген се намира и в други базални мембрани: капиляри на ретината, кохлея и хороиден плексус на мозъка.
• Свързването на антитела с базалната мембрана на гломерулните капиляри с техните мишени в гломерулните и алвеоларните мембрани е съпроводено с активиране на комплемента и причинява тежко увреждане на тъканите.
• Наскоро, в патогенезата на нефрита, свързан с антитела към гломерулно-капилярната базална мембрана, значителна роля се отдава и на активирането на клетъчните имунни механизми.

[ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

Бъбречното увреждане при синдрома на Goodpasture е морфологично представено с картина на фокален сегментен некротизиращ гломерулонефрит.

• Още в ранен стадий на заболяването в гломерулите се откриват сегментна некроза на съдови бримки, масивна левкоцитна инфилтрация и разкъсвания на гломерулната базална мембрана.
• След това се наблюдава интензивно образуване на полумесеци, състоящи се от епителни клетки на капсулата и макрофаги. Важна отличителна черта на нефрита, свързан с антитела към гломерулно-капилярната базална мембрана при синдрома на Goodpasture, е, че всички полумесеци са едновременно в един и същ етап на еволюция (епителни), за разлика от други варианти на бързо прогресиращ гломерулонефрит, при които епителните полумесеци в биопсиите се комбинират с фиброзни.
• С напредването на заболяването, всички гломерули могат да се включат в патологичния процес (дифузен гломерулонефрит) с пълна некроза на капилярните бримки, което бързо води до широко разпространена нефросклероза и терминална бъбречна недостатъчност.

Интерстициалните промени обикновено се комбинират с гломерулни и се представят от възпалителна инфилтрация на интерстициума, която може да се развие в резултат на увреждащия ефект на антитела към тубулната базална мембрана. Впоследствие се развива интерстициална фиброза. Имунофлуоресцентната микроскопия разкрива линеен тип IgG луминесценция върху гломерулната базална мембрана в комбинация с линейна луминесценция на комплементния компонент C3 при 60-70% от пациентите. Нефритът, свързан с антитела към гломерулната капилярна базална мембрана при синдрома на Goodpasture, се класифицира като бързо прогресиращ гломерулонефрит тип I според класификацията на R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми Синдром на Goodpasture

Синдромът на Гудпасчър може да започне с появата на неспецифични симптоми (обща слабост, неразположение, треска, артралгия, загуба на тегло), по-слабо изразени в сравнение с подобни симптоми при системен васкулит. Още в началото на заболяването са възможни признаци на анемия, дори при липса на хемоптиза. Основните симптоми на синдрома на Гудпасчър обаче са прогресивна бъбречна недостатъчност, дължаща се на бързо прогресиращ гломерулонефрит и белодробен кръвоизлив.

Увреждане на белите дробове

Хемоптизата е първият симптом на синдрома на Goodpasture при почти 70% от пациентите, като обикновено се появява няколко месеца преди признаци на бъбречно увреждане. В момента се наблюдава леко намаление на честотата на белодробен кръвоизлив, което се смята за следствие от намаляването на разпространението на тютюнопушенето. Наред с хемоптизата, пациентите са обезпокоени от задух и кашлица.

Тежестта на хемоптизата при синдрома на Goodpasture не корелира с интензивността на белодробния кръвоизлив, който може да се развие внезапно и да доведе до смърт на пациента в рамките на няколко часа. В случай на белодробен кръвоизлив се наблюдава бързо развитие на дихателна недостатъчност с нарастваща диспнея и цианоза. При аускултация на белите дробове се чуват крепитации в базалните отдели, понякога бронхиално дишане. Както персистиращата хемоптиза, така и белодробният кръвоизлив водят до развитие на постхеморагична желязодефицитна анемия. Бързото намаляване на съдържанието на хемоглобин в кръвта, дори при лека хемоптиза, позволява диагностициране на белодробен кръвоизлив. Рентгеновото изследване разкрива фокални или дифузни инфилтрати в базалните и централните отдели на двата бели дроба, обикновено разположени симетрично. Инфилтратите обикновено изчезват в рамките на 48 часа, но белодробното увреждане често се усложнява от развитието на белодробен оток или вторична инфекция, което се отразява в рентгенографската картина. След спиране на острия епизод, интерстициалната белодробна фиброза обикновено не се развива.

[ 11 ]

Увреждане на бъбреците

Бъбречното увреждане при синдрома на Гудпасчър може да бъде изолирано, но по-често се комбинира с белодробен кръвоизлив. В последния случай симптомите на гломерулонефрит се появяват няколко седмици след белодробния дебют на заболяването. Гломерулонефритът се проявява или с микрохематурия с умерена протеинурия, ненадвишаваща 2-3 g/ден, или с остър нефритен синдром. Нефротичният синдром и артериалната хипертония при синдрома на Гудпасчър рядко се развиват. В повечето случаи заболяването веднага придобива бързо прогресиращ ход с развитие на олигурична бъбречна недостатъчност в рамките на следващите няколко седмици след появата на първите симптоми на гломерулонефрит. Олигурията при синдрома на Гудпасчър е неблагоприятен прогностичен белег. Прогресията на бъбречната недостатъчност при такива пациенти се причинява и от белодробен кръвоизлив с хипоксия, анемия, хиперхидратация и присъединяване на вторична инфекция.

Диагностика Синдром на Goodpasture

Лабораторна диагностика на синдрома на Гудпасчър

Най-характерните лабораторни симптоми на синдрома на Goodpasture са желязодефицитна анемия и наличието на сидерофаги в храчките. Лабораторните изследвания също така разкриват левкоцитоза и повишаване на СУЕ.

Диагностичният признак на синдрома на Goodpasture е откриването на антитела срещу гломерулно-капилярната базална мембрана в кръвта с помощта на ензимен имуноанализ.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диференциална диагноза

Синдромът на Гудпасчър трябва да се подозира предимно клинично: комбинацията от белодробно и бъбречно засягане при млад човек без признаци на системно заболяване прави тази диагноза много вероятна. Трудности при установяване на диагнозата „синдром на Гудпасчър“ могат да възникнат, когато бъбречното засягане предшества белодробното. Въпреки това, дори при липса на симптоми на белодробен кръвоизлив, наличието на бързо прогресиращ гломерулонефрит без никакви признаци на системно заболяване най-вероятно показва синдром на Гудпасчър. Тази диагноза се потвърждава от антитела към гломерулно-капилярната базална мембрана в кръвта и линейна флуоресценция на IgG, често в комбинация с C3 компонента на комплемента върху гломерулната базална мембрана при бъбречна биопсия.

Диференциалната диагноза на синдрома на Goodpasture се провежда предимно със системни васкулити, в клиничната картина на които белодробно-бъбречният синдром заема централно място. Тежестта на белодробните кръвоизливи при наличие на бързо прогресиращ гломерулонефрит особено сближава клиничната картина на синдрома на Goodpasture и микроскопския полиангиит. Трудностите на диференциалната диагноза в тези ситуации се утежняват от факта, че почти 10% от пациентите с ANCA-асоциирани васкулити, повечето от които имат бета-ANCA (антитела срещу миелопероксидаза), също имат циркулиращи антитела срещу гломерулно-капилярната базална мембрана в кръвния серум. При такива пациенти протичането на заболяването напомня повече на васкулит, отколкото на заболяване, свързано с наличието на антитела срещу гломерулно-капилярната базална мембрана, с по-добър отговор на лечението.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Лечение Синдром на Goodpasture

Лечението на синдрома на Goodpasture изисква употребата на глюкокортикоиди и цитостатични лекарства в комбинация със сеанси на плазмафереза.

• Ако концентрацията на креатинин в кръвта е по-малка от 600 μmol/l, преднизолон се предписва перорално в доза 1 mg/kg телесно тегло на ден и циклофосфамид в доза 2-3 mg/kg телесно тегло на ден. При постигане на стабилен клиничен ефект, дозата на преднизолон постепенно се намалява през следващите 12 седмици, а циклофосфамид се преустановява напълно след 10 седмици лечение. Терапията с имуносупресивни лекарства се комбинира с интензивна плазмафереза, която се провежда ежедневно. При риск от белодробен кръвоизлив, част от отстранената плазма се замества с прясно замразена плазма. Стабилен ефект се развива след 10-14 сеанса плазмафереза. Този режим на лечение на синдрома на Goodpasture позволява подобряване на бъбречната функция при почти 80% от пациентите, като намаляването на азотемията започва в рамките на няколко дни след началото на плазмаферезата.
• Когато съдържанието на креатинин в кръвта е повече от 600 μmol/l, агресивната терапия е неефективна и подобряването на бъбречната функция е възможно само при малък брой пациенти с скорошна анамнеза за заболяването, бърза прогресия (в рамките на 1-2 седмици) и наличие на потенциално обратими промени в бъбречната биопсия. В тези ситуации основната терапия се провежда в комбинация със сеанси на хемодиализа.

В случай на обостряне на синдрома на Goodpasture се използва същият терапевтичен режим, както в началото на заболяването.

Има малко данни за бъбречна трансплантация при пациенти със синдром на Goodpasture. Като се има предвид факта, че след трансплантация производството на антитела към гломерулната базална мембрана може да се увеличи, се препоръчва тя да се извърши при синдром на Goodpasture не по-рано от 6 месеца след изчезването на антителата от кръвообращението. Всички пациенти с трансплантиран бъбрек трябва да бъдат внимателно наблюдавани, включително, освен наблюдение на хематурия и концентрация на креатинин, определяне на титъра на антителата към гломерулната базална мембрана в динамика. Рецидив на нефрит, свързан с антитела към гломерулната базална мембрана в трансплантата, се наблюдава в 1-12% от случаите.

Прогноза

Ако синдромът на Гудпасчър не се диагностицира своевременно, което води до забавяне на лечението, прогнозата за пациенти със синдром на Гудпасчър е неблагоприятна. В тези случаи пациентите умират от фулминантен белодробен кръвоизлив или бързо развиваща се уремия.

Ранното лечение на синдрома на Goodpasture, насочено към отстраняване на антитела срещу гломерулно-капилярната базална мембрана от кръвта и потискане на тяхното производство (с помощта на плазмафереза в комбинация с глюкокортикоиди и цитостатици), може да доведе до облекчаване на острия епизод на заболяването. Въпреки това, концентрацията на креатинин в кръвта, надвишаваща 600 μmol/l към момента на поставяне на диагнозата, е неблагоприятен фактор по отношение на бъбречната прогноза, дори при липса на белодробен кръвоизлив. Такива пациенти, като правило, развиват необратима хронична бъбречна недостатъчност, въпреки активната имуносупресивна терапия.

При синдрома на Гудпасчър са възможни ранни рецидиви на бъбречно-белодробния синдром, развиващи се в случаи, когато основните клинични признаци на заболяването вече са потиснати с глюкокортикоиди и имуносупресивни лекарства, а титърът на антителата към гломерулно-капилярната базална мембрана в кръвта все още не е станал нормален. При такива пациенти прекратяването на сеансите на плазмафереза или, по-често, добавянето на интеркурентна инфекция може да провокира ново повишаване на титрите на антителата към гломерулно-капилярната базална мембрана и развитие на клинични симптоми. Описани са екзацербации на синдрома на Гудпасчър след адекватно лечение на първия епизод, но те се развиват изключително рядко и се появяват много години след началото на заболяването спонтанно или след инфекция. Тъй като в тези случаи диагнозата „синдром на Гудпасчър“ не създава затруднения, лечението започва по-рано и резултатът е по-добър, отколкото при първия епизод на заболяването.

Въпреки настоящото използване на агресивна имуносупресивна терапия, смъртността в острата фаза на синдрома на Goodpasture варира от 10 до 40%.

[ 22 ], [ 23 ]