Синдром на Goodpasture и заболяване на бъбреците

Синдром на Goodpasture, поради наличието на специфични антитела на гломерулната базалната мембрана на капилярите и / или алвеолите, е показан белодробна хеморагия и бързо прогресиращ гломерулонефрит.

[1], [2]

Епидемиология

Синдром на заболяванията на Goodpasture е описан за първи път през 1919 г. От EW Goodpasture в 18-годишно момче с масивна белодробна кръвоизлив и остра бъбречна недостатъчност, е починал по време на грипна епидемия.

Честотата на синдрома на Goodpasture в Европа не надвишава 1 случай на 2 000 000 население. Делът на синдрома на Goodpasture при всички видове гломерулонефрити е 1-5%, а в структурата на причините за екстракапилярен гломерулонефрит с полумесец е 10-20%. Въпреки че болестта е повсеместна, тя често се развива сред представители на кавказките раси. Синдромът на Goodpasture може да се появи при хора от всяка възраст. Първият връх на заболеваемостта се отбелязва на възраст 20-30 години, като мъжете страдат главно от бъбречни и белодробни лезии. Втората вълна на заболеваемост пада на възраст над 50-60 години, а мъжете и жените се разболяват със същата честота.

[3], [4], [5]

Причини синдром на Goodpasture

Причините за синдрома на Goodpasture не са известни.

• Развитието на синдрома на Goodpasture е свързано с вирусна инфекция, по-специално с вируса на грип А2.
• Екологичните фактори вероятно играят ролята на причинители на развитието на болестта: има данни за появата на синдром на Goodpasture след излагане на бензин, органични разтворители и употребата на някои лекарства (пенициламин). Независимо от ролята на факторите на околната среда в развитието на автоимунния процес, те са важни при възникването на увреждане на белите дробове: известно е, че белодробният хеморагим се развива предимно при пушачи.
• През последните 10 години са описани развитието на синдрома на Goodpasture след литотрипсия на ударна вълна и обструкция на уретера.
• Механизмите за производство на антитела срещу основната мембрана на гломерулните капиляри са неизвестни, но генетичното предразположение може да допринесе за това. Съществува връзка между развитието на синдрома на Goodpasture с антигени на HLA клас DR (HLA-DR15 и HLA-DR4).

Синдромът на Goodpasture е класически пример за автоимунно заболяване с противовъзпалителен механизъм на развитие. В патогенезата ключова роля играят антителата към основната мембрана на гломерулните капиляри.

• Целта на тези антитела е неколагенният домен на третата верига от колаген тип IV на основната мембрана на гломерулите ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Колаген тип IV се намира само в състава на базовите мембрани. Известно е, че се състои от 6 вида вериги: a1-a6. В повечето базови мембрани на различни органи преобладават веригите а1 и а2, докато в основната мембрана на гломерулите веригите са ₃, ₄  и ₅. Всяка колагенна верига тип IV се състои от централен колагенен домен, N-терминално място на колаген (7S домейн) и не-колаген С-терминален домен (NCI домен). Три а-вериги от тип IV колаген образуват мономерна структура, която се свързва с техните NC1-домени чрез дисулфидни връзки.
  • Когато синдром на Goodpasture AT гломеруларна базална мембранна на капилярите са насочени срещу NC1-домен и ₃ веригата на колаген тип IV (NCI 3 N-AT). Този антиген в допълнение към базовите мембрани на бъбреците и белите дробове се намира в други базови мембрани: ретинални капиляри, кохлеа, хориоиден плексус на мозъка.
• Свързването на антитела към основната мембрана на гломерулните капиляри с техните мишени в гломерулните и алвеоларните мембрани е придружено от активиране на комплемента и причинява ясно изразено тъканно увреждане.
• Напоследък в патогенезата на нефрита, свързан с антитела към основната мембрана на гломерулните капиляри, важна роля има и активирането на механизмите на клетъчната имунитета.

[6], [7]

Патогенеза

Поражението на бъбреците при синдрома на Goodpasture е морфологично представено от картина на фокален сегмент на некротизиращ гломерулонефрит.

• Още в ранен стадий на заболяването в гломерулите разкрие сегментна некроза на съдови бримки, масивна инфилтрация на левкоцити, разгражда гломеруларна базална мембранна.
• След това има интензивно образуване на полумесеци, капсули, състоящи се от епителни клетки и макрофаги. Важна особеност на нефрит, свързан с антитела на гломерулната базалната мембрана на капилярите, синдром на Goodpasture е, че всички полумесец едновременно в един етап на развитие (епителен), за разлика от други изпълнения, бързо прогресиращ гломерулонефрит, в която епителен полумесец в биопсии комбинирани с влакнест.
• Тъй като развитието на болестта в патологичния процес може да включва всички гломерули (дифузно гломерулонефрит) с обща некроза на капилярните примки, което бързо води до на общоприетото нефросклероза и краен стадий на бъбречна недостатъчност.

Интерстициалните промени обикновено се комбинират с гломерула и се представят чрез възпалителна инфилтрация на интерстициум, който може да се развие в резултат на увреждащия ефект на антителата върху основната мембрана на тубулите. В бъдеще се развива интерстициална фиброза. Чрез имунофлуоресцентна микроскопия разкрива линеен тип IgG светлина ефект на гломеруларна базална мембранна в комбинация с линеен луминисценция SOC компонента на комплемента в 60-70% от пациентите. Нефрит, свързан с антитела на гломерулната базалната мембрана на капилярите, при синдром на Goodpasture, посочена като тип I бързо прогресиращ гломерулонефрит класификация R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Симптоми синдром на Goodpasture

Синдром на Goodpasture може да започне с появата на неспецифични симптоми (слабост, неразположение, треска, артралгия, загуба на тегло), по-слабо изразени в сравнение с подобни симптоми при системен васкулит. Вече в дебюта на болестта са възможни признаци на анемия,   дори при липса на хемоптиза. Основните симптоми на синдрома на Goodpasture обаче са прогресивна бъбречна недостатъчност, дължаща се на бързо прогресиращия гломерулонефрит и белодробния кръвоизлив.

Лезия на белите дробове

Хемоптизата  е първият симптом на синдрома на Goodpasture при почти 70% от пациентите, който обикновено се появява няколко месеца по-рано от признаците на бъбречно увреждане. Понастоящем има лек спад в честотата на белодробен кръвоизлив, за който се смята, че е следствие от намаляване на разпространението на тютюнопушенето. Едновременно с хемоптизата, пациентите са разтревожени от недостиг на въздух, кашлица.

Тежестта на хемоптиза при синдрома на Goodpasture не корелира с интензитета на белодробния хеморагичен процес, който може да се развие внезапно и да доведе до смъртта на пациента в рамките на няколко часа. В случай на белодробен кръвоизлив се забелязва бързо развитие на респираторна недостатъчност с увеличаване на диспнея и цианоза. Когато аускултивират белите дробове, те слушат натрупване в основните части, понякога бронхиално дишане. Както персистиращата хемоптиза, така и белодробната хеморагия водят до развитие на анемия след хеморагична дефицит на желязо. Бързото намаляване на хемоглобина в кръвта, дори при лека хемоптиза, дава възможност за диагностициране на белодробен кръвоизлив. Радиологичното изследване разкрива фокални или дифузни инфилтрати в основната и централната част на двата дробове, разположени по правило симетрично. Обикновено инфилтратите изчезват в рамките на 48 часа, но често увреждането на белите дробове се усложнява от развитието на белодробен оток или вторична инфекция, което се отразява в рентгенографската картина. След арестуването на остър епизод, интерстициалната белодробна фиброза обикновено не се развива.

[11]

Бъбречно увреждане

Възпалението на бъбреците при синдром на Goodpasture може да бъде изолирано, но по-често се свързва с белодробен кръвоизлив. В последния случай симптомите на гломерулонефрит се появяват няколко седмици след дебюта на белодробната болест. Гломерулонефритът  се проявява или чрез микрохематура с умерена протеинурия, не по-голяма от 2-3 g дневно, или чрез остър студен синдром. Нефротичният синдром и хипертонията са редки при синдрома на Goodpasture. В повечето случаи заболяването незабавно придобива бързо развиващ се курс с развитието на олигурна бъбречна недостатъчност през следващите седмици след появата на първите симптоми на гломерулонефрит. Олигурията при синдрома на Goodpasture е неблагоприятен прогностичен признак. Прогресирането на бъбречната недостатъчност при такива пациенти се дължи също на белодробен кръвоизлив с хипоксия, анемия, хиперхидратация и прикачване на вторична инфекция.

Диагностика синдром на Goodpasture

Лабораторна диагностика на синдрома на Goodpasture

Най-характерните лабораторни симптоми на синдрома на Goodpasture са желязо-дефицитната анемия и наличието на сидерофаги в храчките. В лабораторно проучване също се откриват левкоцитози и повишаване на ESR.

Диагностичен признак на синдрома на Goodpasture е откриването на антитела към основната мембрана на гломерулните капиляри в кръвта с помощта на ензимен имуноанализ.

[12], [13], [14]

Диференциална диагноза

Синдромът на Goodpasture трябва да се подозира на първо място клинично: комбинацията от белодробни и бъбречни увреждания при млад човек без признаци на системно заболяване прави тази диагноза много вероятна. Трудности с диагнозата "синдром на Goodpasture" могат да се появят при бъбречно увреждане, което превишава белите дробове. Въпреки това, дори при липса на симптоми на белодробен кръвоизлив, наличието на бързо прогресиращ гломерулонефрит без признаци на системно заболяване вероятно ще показва синдром на Goodpasture. Потвърждаването на тази диагноза са антитела гломерулна базалната мембрана на кръвни капиляри и линейната осветление IgG, често в комбинация с компонент SOC допълнение на гломерулната базална мембрана в бъбрек биопсия.

Диференциална диагноза на синдром на Goodpasture се извършва предимно с системен васкулит, клиничната картина, която заема централно място на белодробна-бъбречен синдром. Тежестта на белодробна хеморагия в присъствието на бързо прогресиращ гломерулонефрит, особено носи клиничната картина на синдром на Goodpasture и микроскопски полиангиит. Трудности при диференциалната диагноза на тези ситуации са утежнени от факта, че почти 10% от пациентите с ANCA свързани васкулит, най за определяне на бета-ANCA (анти-миелопероксидаза), също открити циркулиращи антитела на гломерулната базалната мембрана на капилярите в серума. При тези пациенти, заболяването е по-скоро васкулит от заболяването, свързано с наличието на антитела на гломерулната базалната мембрана на капилярите, с по-добър отговор към лечението.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Лечение синдром на Goodpasture

Лечението на синдрома на Goodpasture изисква използването на глюкокортикоиди и цитотоксични лекарства в комбинация с сесии на плазмафереза.

• Когато концентрацията на креатинин в кръвта на по-малко от 600 микромола / л преднизолон прилагат орално при доза от 1 мг / кг телесно тегло на ден, и циклофосфамид при доза от 2-3 мг / кг телесно тегло на ден. След постигане на стабилен клиничен ефект дозата на преднизолон постепенно се намалява през следващите 12 седмици и циклофосфамид се елиминира напълно след 10 седмици лечение. Терапията с имуносупресивни лекарства се комбинира с интензивна плазмафереза, която се извършва ежедневно. В случай на риск от развитие на белодробен кръвоизлив, част от отстранената плазма се заменя със свежата замразена плазма. Стабилен ефект се развива след 10-14 сесии плазмафереза. Този режим на лечение Goodpasture синдром ви позволява да подобрите бъбречната функция при почти 80% от пациентите и намаляването на азотемията започва няколко дни след началото на плазмаферезата.
• Когато съдържанието на креатинин в кръвта на повече от 600 микромола / л агресивна терапия е неефективна и подобряване на бъбречната функция е възможно само при малък брой пациенти с новата история на заболяването, бърза прогресия (1-2 седмици) и бъбречна биопсия в присъствието на потенциално обратими промени. В тези ситуации основната терапия се провежда в комбинация с хемодиализни сесии.

В случай на развитие на обостряния на синдрома на Goodpasture, се използва същият терапевтичен режим както при дебюта на болестта.

Данните за бъбречната трансплантация при пациенти със синдром на Goodpasture са малко. Като се има предвид факта, че след трансплантацията може да се увеличи производството на антитела към гломерулната базалната мембрана на капилярите, се препоръчва за лечение на синдрома на Goodpasture го носите не по-рано от 6 месеца след изчезването на антителата от циркулацията. Всички пациенти с бъбречна трансплантация трябва да бъдат внимателно наблюдение, включващ в допълнение контрол и концентрация на креатинин хематурия определяне на титъра на антителата на гломерулната базалната мембрана на капилярите в динамика. Повторната поява на нефрит, свързан с антитела към основната мембрана на гломерулните капиляри, се наблюдава в присадката в 1-12% от случаите.

Прогноза

При преждевременната диагноза на синдрома на Goodpasture, което води до забавяне на започването на лечението, прогнозата при пациенти със синдром на Goodpasture е неблагоприятна. В тези случаи пациентите умират от фулминантен белодробен кръвоизлив или бързо развиваща се уремия.

Ранното лечение на синдром на Goodpasture, насочена към премахване на антитела на гломерулната базалната мембрана на кръвни капиляри и потискане на техните продукти (като се използва плазмафереза в комбинация с глюкокортикоиди и цитостатични лекарства) може да доведе до облекчаване на остър епизод на заболяването. Въпреки това, концентрацията на креатинин в кръвта, която надвишава 600 ммол / л по време на диагностика, е неблагоприятно по отношение на бъбречна прогностичен фактор, дори в отсъствието на белодробна хеморагия. При такива пациенти, като правило се развива необратима хронична бъбречна недостатъчност, въпреки активната имуносупресивна терапия.

Синдром на Goodpasture, когато е възможно началото на повторната поява на бъбречна белодробен синдром се развива в случаите, когато основните клинични признаци на заболяването са били потискани с помощта на кортикостероиди и имуносупресори, и титъра на антитела към гломерулната базалната мембрана на капилярите в кръвта все още не се е върнал към нормалното. При тези пациенти, спиране на плазмаферезни сесии или, по-често, като се присъедини интеркурентно инфекция може да предизвика ново повишение на титрите на антителата към гломерулната базална мембрана на капилярите и развитието на клиничните симптоми. Синдром на обостряния на Goodpasture след адекватно лечение на първия епизод описва, но е изключително рядко и се срещат в много години от настъпване на болестта спонтанно или след като са преминали инфекция. Тъй като диагнозата на трудности "синдром на Goodpasture" предизвиква в тези случаи лечението се започва по-рано, а резултатът е по-добре, отколкото в първия епизод на заболяването.

Въпреки сегашното използване на агресивна имуносупресивна терапия, смъртността в острия период на синдрома на Goodpasture варира от 10 до 40%.

[22], [23]