Glucagonoma

Глюкагономът е тумор на алфа клетките на панкреаса, който секретира глюкагон, причинявайки хипергликемия и характерен кожен обрив. Диагнозата се поставя чрез повишени нива на глюкагон и инструментални изследвания. Туморът се идентифицира чрез компютърна томография и ендоскопски ултразвук. Лечението се състои в хирургична резекция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

Глюкагономите са рядко срещани, но подобно на други тумори от островни клетки, първичният тумор и метастатичните лезии растат бавно: преживяемостта обикновено е около 15 години. Осемдесет процента от глюкагономите са злокачествени. Средната възраст при поява на симптомите е 50 години; 80% са жени. Някои пациенти имат множествена ендокринна неоплазия тип I.

Клинично описание на глюкагон-секретиращ тумор е дадено случайно от дерматолози още през 1942 г. Въпреки това, едва през 1966 г. е публикуван първият строго доказан случай на глюкагоном. Окончателната представа за това заболяване се формира до 1974 г. По това време се появява терминът „глюкагономен синдром“. В момента в литературата има описания на повече от 150 подобни наблюдения. Заболяването рядко засяга хора под 30-годишна възраст; 85% от пациентите са на 50 или повече години към момента на поставяне на диагнозата.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми глюкагономи

Тъй като глюкагономите секретират глюкагон, симптомите са подобни на тези при захарен диабет. Загубата на тегло, нормохромната анемия, хипоаминоацидемията ихиполипидемията са често срещани, но основната отличителна клинична характеристика е хроничен обрив, засягащ крайниците, често съчетан с гладък, лъскав, яркочервен език и хейлит. Лющещите се, хиперпигментирани, еритематозни лезии с повърхностна некролиза се наричат некролитична мигрираща еритема.

Клиничната картина на глюкагонома е доминирана от кожни прояви, така че по-голямата част от пациентите се диагностицират от дерматолози. Дерматитът се нарича некролитична мигрираща еритема. Процесът е цикличен, продължава от 7 до 14 дни. Започва с петно или група петна, които последователно преминават през стадия папула, везикула, ерозия и кора или люспа, след което остава зона на хиперпигментация. Характерна черта на дерматита е полиморфизмът, т.е. наличието на лезии, които са едновременно в различни стадии на развитие, което придава на кожата петнист вид. Често към основния процес се присъединява вторична инфекция.

Най-често дерматитът се развива по долните крайници, в областта на слабините, перинеума, перианалната област и долната част на корема. По лицето процесът се проявява като ангуларен хейлит. Некротичният мигриращ еритем при повечето пациенти е резистентен на терапия, както локално, така и вътрешно, включително кортикостероиди. Това е втората му характеристика. Причината за дерматита е изразен катаболитен процес при условия на туморна хиперглюкагонемия, което води до нарушаване на метаболизма на протеините и аминокиселините в тъканните структури.

Увреждането на лигавицата при глюкагонома се характеризира със стоматит, гингивит, глосит. Езикът е характерен - голям, месест, червен, с изгладени папили. Баланит и вагинит се наблюдават по-рядко. Причината за промените в лигавиците е подобна на процеса по кожата.

Сред факторите, влияещи върху нарушенията на въглехидратния метаболизъм, ролята на глюкагона, признат хипергликемичен пептид, предизвиква най-големи противоречия. В повечето случаи е трудно да се покаже пряка връзка между нивото на глюкагон и величината на гликемията. Освен това, дори след радикално отстраняване на тумора, признаците на нарушения на въглехидратния метаболизъм продължават дълго време, въпреки нормализирането на глюкагона в първите часове и дни. В някои случаи захарният диабет остава и след операцията, въпреки пълната ремисия на други прояви на синдрома.

Диабетът при глюкагономния синдром е лек при 75% от пациентите, а диетата е достатъчна, за да го компенсира. Една четвърт от пациентите се нуждаят от инсулинова терапия, чиято дневна доза в половината от случаите не надвишава 40 U. Друга особеност на диабета е рядкостта на кетоацидозата и липсата на традиционни усложнения под формата на нефро-, ангио- и невропатия.

Изразените катаболни промени в глюкагонома, независимо от естеството на туморния процес (злокачествен или доброкачествен), също са причина за загуба на тегло, отличителната черта на която е загубата на тегло при липса на анорексия. Анемията при глюкагономния синдром се характеризира като нормохромна и нормоцитна. Основните показатели са нисък хемоглобин и хематокрит. Понякога се наблюдава понижение на серумното желязо.

Що се отнася до фолиевата киселина и витамин B12 _, нивата им остават в нормалните граници. Втората характеристика на анемията е резистентността към витаминна терапия и железни препарати. Тромбоза и емболия при глюкагоном се срещат при 10% от пациентите и все още не е ясно дали са свойство на синдрома или резултат от туморния процес като такъв, което често се наблюдава в онкологичната практика като цяло. Повече от 20% от пациентите имат диария, рядко стеаторея. Първата обикновено е периодична и може да варира по тежест от лека до изтощителна.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диагностика глюкагономи

Повечето пациенти с глюкагоном имат нива на глюкагон по-високи от 1000 pg/mL (нормално е под 200). Умерено повишаване на хормона обаче може да се наблюдава при бъбречна недостатъчност, остър панкреатит, тежък стрес и гладуване. Необходима е корелация със симптомите. Пациентите трябва да се подложат на коремна компютърна томография и ендоскопски ултразвук; ако компютърната томография е неинформативна, може да се използва ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).

Сред лабораторните параметри, специално място заема изследването на имунореактивния глюкагон. Последният може да бъде повишен при захарен диабет, феохромоцитом, чернодробна цироза, глюкокортикоиден хиперкортицизъм, бъбречна недостатъчност, но нивата на глюкагон, надвишаващи нормалните му стойности десетки и стотици пъти, понастоящем са известни само при глюкагон-секретиращи неоплазми на панкреаса. Други лабораторни параметри, характерни за глюкагономния синдром, са хипохолестеролемия, хипоалбуминемия, хипоаминоацидемия. Последният има специална диагностична стойност, тъй като се открива при почти всички пациенти.

Глюкагономите обикновено са големи. Само 14% не надвишават 3 см в диаметър, докато при повече от 30% от пациентите първичната лезия е 10 см или повече. В по-голямата част от случаите (86%), алфа-клетъчните неоплазми са злокачествени, като 2/3 от тях вече имат метастази към момента на поставяне на диагнозата. Най-често (43%) туморът се открива в опашката на панкреаса, по-рядко (18%) - в главата му. Локалната диагностика на глюкагонома и неговите метастази не създава особени трудности. Най-ефективни в това отношение са висцералната артериография и компютърната томография.

Глюкагон-секретиращ тумор може да е част от синдрома на множествена ендокринна неоплазия тип I. Някои характеристики на глюкагономния синдром, като диабет или дерматит, се наблюдават при ентероглюкагон-секретиращи неоплазми на други органи.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Лечение глюкагономи

Резекцията на тумора води до регресия на симптомите. Неоперабилни тумори, наличие на метастази или рецидивиращи тумори се лекуват с комбинирана терапия със стрептозоцин и доксорубицин, които намаляват нивата на циркулиращия имунореактивен глюкагон, водят до регресия на симптомите и подобряват състоянието (50%), но е малко вероятно да повлияят на времето за преживяемост. Инжекциите с октреотид частично потискат секрецията на глюкагон и намаляват еритема, но глюкозният толеранс също може да намалее поради намалена секреция на инсулин.

Октреотидът доста бързо води до изчезване на анорексията и загубата на тегло, причинени от катаболния ефект на излишния глюкагон. Ако лекарството е ефективно, пациентите могат да преминат към продължително лечение с октреотид в доза 20-30 mg интрамускулно веднъж месечно. Пациентите, приемащи октреотид, трябва допълнително да приемат панкреатични ензими поради потискащия ефект на октреотида върху секрецията на панкреатичните ензими.

Локалното, перорално или парентерално приложение на цинк причинява регресия на еритема, но еритема може да отшуми с проста хидратация или интравенозно приложение на амино- или мастни киселини, което предполага, че еритема определено не е причинена от дефицит на цинк.

Лечението на пациенти с глюкагоном е хирургично и химиотерапевтично. Една четвърт от всички хирургични интервенции завършват с експлораторна лапаротомия поради метастатичния процес, но опит за отстраняване на първичната лезия трябва да се направи при всички обстоятелства, тъй като намаляването на туморната маса създава по-благоприятни условия за химиотерапия. Лекарствата по избор при глюкагоном са стрептозотоцин (стрептозоцин) и дакарбазин, които позволяват години наред да се поддържа ремисия на злокачествения процес.