Спленомегалията почти винаги е вторична спрямо други заболявания, които са много, както и възможните начини за тяхното класифициране. Миелопролиферативни и лимфопролиферативни заболявания, заболявания на съхранение (например, болест на Гоше) и съединителната тъкан са най-честите причини за спленомегалия в умерен климат, като инфекции (например, малария, кала-азар) преобладава в тропиците.